► INTRODUCCIÓN:
La enfermedad febril aguda es una de las causas más comunes de presentación de los niños en el departamento de emergencias.1 En este contexto, la probabilidad de infecciones bacterianas graves (IBGs) es de ~ 7%, predominantemente inferior que la de infecciones respiratorias o urinarias.2
El rápido reconocimiento de las IBGs es fundamental para su manejo efectivo. Los niños con enfermedad meningocóccica son a menudo subdiagnosticados en su presentación inicial,3 y su reconocimiento tardío aumenta la mortalidad.4,5 Aunque las tasas de infección invasiva han disminuido con la introducción de las vacunas conjugadas,6-8 las IBGs siguen siendo un contribuyente importante de morbilidad y mortalidad infantil.9
En el Reino Unido, aunque las tasas de infecciones invasivas han disminuido, el número de niños admitidos en hospitales ha aumentado.10 El mayor aumento es en niños pequeños con admisiones por infecciones agudas no complicadas.11 El entrenamiento clínico para la exclusión de las IBGs puede reducir las internaciones innecesarias en niños.12
Varios estudios han reportado la exactitud diagnóstica de las variables clínicas13 y de laboratorio14 en niños febriles. Más recientemente, se han evaluado modelos de predicción de riesgo que combinan variables clínicas,2,15 y en uno, la adición de la proteína C reactiva (PCR) mejoró la precisión diagnóstica.16 Los autores informaron previamente del rendimiento combinado de la procalcitonina (PCT), la resistina y la lipocalina asociada a la gelatinasa de neutrófilos (LAGN) en niños de Malawi.17
Los estudios de precisión diagnóstica en niños febriles hasta el momento no han tenido impacto en la práctica clínica. Los criterios de inclusión restrictiva (tales como edad, temperatura, o síndrome clínico18) tienen validez externa limitada, y pocos han progresado a la validación en poblaciones externas. Por lo tanto, los autores propusieron derivar y validar internamente un modelo de predicción de riesgo multivariable y validar externamente un modelo publicado anteriormente16 para el diagnóstico de IBGs en niños febriles de todas las edades.
► MÉTODOS
Este fue un estudio prospectivo, de precisión diagnóstica de variables biomarcadoras y clínicas en el diagnóstico de IBGs en niños que se presentaron en el departamento de emergencias del Hospital de Niños Alder Hey. Este es el departamento de emergencias pediátrico más concurrido del Reino Unido, y gestiona 60.000 asistencias al año.
El reclutamiento se llevó a cabo entre noviembre del 2010 y abril del 2012. El estudio se presentó en línea con las Normas para la Presentación de Informes de Precisión Diagnóstica y con el Informe Transparente de un modelo de predicción multivariable para pronóstico individual o directrices de diagnóstico.19,20
♦ Participantes
Los niños <16 años de edad con fiebre (> 38° C) o antecedentes de fiebre fueron elegibles si requerían análisis de sangre como parte de su manejo clínico. Los niños con inmunodeficiencia primaria fueron excluidos. Utilizando estimaciones previas de sensibilidad (65%) y especificidad (90%) y una tasa de IBGs del 15%, se propuso un tamaño de muestra de 2300 participantes.
Para infecciones de piel y tejidos blandos, el estándar de referencia para una IBG fue que el equipo médico considerara que el niño requería tratamiento antibiótico intravenoso. Dado que el resultado diagnóstico se basó exclusivamente en una decisión clínica (y porque esta fue cierta en todos los casos), estos niños (n = 82) fueron excluidos.
♦ Participación de los pacientes
El Grupo Asesor de Jóvenes de la Generación R (www.generationr.org.uk), iniciado por el Instituto Nacional para la Investigación en Salud, ayudó a diseñar folletos de información para el paciente para los jóvenes y sus familias. En el curso del estudio, el grupo exploró las mejoras en el reconocimiento de las infecciones graves y discutió las pruebas diagnósticas utilizando varias muestras (como saliva o sangre). Esta participación ha ayudado en el diseño de estudios posteriores.
♦ Datos
Las variables biomarcadoras y clínicas relevantes fueron identificadas de la literatura, incluyendo 2 grandes revisiones sistemáticas.13,14 Los datos clínicos fueron ingresados en un formulario al momento de la evaluación clínica. Cuando fue posible, esto fue hecho por el clínico que estaba atendiendo. Cuando el formulario se dejó incompleto, la información clínica faltante se recuperó de las historias clínicas cuando se hizo referencia explícita. Los cuestionarios en papel fueron recogidos diariamente por el equipo del estudio.
Todos los formularios fueron cotejados con las historias clínicas, que se escanearon y almacenaron electrónicamente. Los datos faltantes o ambiguos se registraron como ausentes. La recolección y carga de datos en la base de datos estuvo cegada a los resultados finales.
♦ Muestras
Todas las pruebas realizadas en los sujetos de estudio fueron registradas y luego procesadas en laboratorios de Patología Clínica acreditados. Las muestras de sangre (0,5-1 ml) inoculadas en botellas de cultivo se monitorizaron utilizando el sistema BacT/ALERT 3D (BioMerieux, Marcy l'Etoile, Francia). Los cultivos positivos se procesaron en línea con las normas británicas para investigaciones microbiológicas desarrolladas por Salud Pública de Inglaterra.21
Las pruebas de reacción en cadena de la polimerasa (RCP) específicas para Streptococcus pneumoniae y Neisseria meningitidis se realizaron en la Unidad de Referencia Meningocóccica de Manchester, Reino Unido.22,23
La orina y el líquido cefalorraquídeo (LCR) se sometieron a microscopía y cultivo en placas de agar y se procesaron en línea con las normas del Reino Unido. Se realizó RCP Multiplex en muestras respiratorias (virus sincicial respiratorio, influenza A y B, parainfluenza 1-3, adenovirus, rinovirus y metapneumovirus humano) y de LCR (virus del herpes simple 1 y 2, varicela-zoster y enterovirus) en el laboratorio regional de Manchester. A partir de abril de 2011, las RCPs respiratorias se realizaron utilizando el panel viral respiratorio FilmArray (BioMerieux, Marcy l'Etoile, Francia), identificando adicionalmente parainfluenza 4, rinovirus, enterovirus y coronavirus 1-4.
Se recogió sangre (0,5-1 ml) con heparina de litio y el plasma se almacenó en microtubos Sarstedt (Sarstedt AG & Co; Nümbrecht, Alemania) a -80°C dentro de la hora. Antes del análisis se descongelaron las muestras, y el vórtice se mezcló y centrifugó para eliminar burbujas y materia particulada. El análisis de PCT se llevó a cabo en el B.R.A.H.M.S. Kryptor (Termo Fisher Scientific Inc; Raleigh, Carolina del Norte) según las instrucciones del fabricante. Se analizaron muestras de control de calidad con cada prueba. La LAGN y la resistina se analizaron utilizando un ensayo inmunoenzimático comercial validado.
♦ Pruebas de referencia
Al igual que en otros estudios publicados, los diagnósticos de resultado se determinaron mediante un estándar de referencia compuesto que incorporó características clínicas, microbiológicas y radiológicas.14,15,24,25
Usando estos criterios predefinidos, un investigador pediátrico y un pediatra consultor de enfermedades infecciosas atribuyeron independientemente el diagnóstico de resultado. En el caso de desacuerdo, un segundo consultor de enfermedades infecciosas determinó el resultado final. En los niños que no cumplieron los criterios predefinidos para IBGs se consideró que no tenían ninguna IBG. Los sujetos fueron seguidos durante 28 días para reducir la clasificación errónea.
♦ Métodos estadísticos
El análisis se llevó a cabo en R, versión 3.0.1 (Fundación R para Cómputos Estadísticos, Viena, Austria).26 Los datos faltantes fueron manejados mediante una imputación múltiple en 10 veces utilizando una especificación totalmente condicional implementada por el paquete de programas MICE.27 En este método, los valores faltantes son sustituidos por valores que se derivan de una distribución condicional que es específica para cada variable predictora y que se define por su propio modelo de imputación. Los datos se asumieron como faltantes en la randomización. Se registró la proporción de datos faltantes relacionados con cada variable.
♦ Derivación, validación y actualización del modelo
Los datos se aleatorizaron en un conjunto de derivación y validación de muestras divididas. El análisis univariado de las variables clínicas y biomarcadoras se llevó a cabo utilizando regresión logística para los resultados de las IBGs. Se examinaron variables explicativas buscando evidencia de colinealidad. Se examinaron gráficos de dispersión y gráficos de modelos aditivos generalizados28 montados mediante función gam () en el paquete mgcv en busca de pruebas de no linealidad en la escala log-odds.29
Se realizaron transformaciones por partes y polinómicas cuando fue necesario. Se exploraron términos de interacción plausibles, incluyendo interacciones entre edad, frecuencia cardíaca y frecuencia respiratoria. Se derivó un modelo multivariable utilizando un método escalonado.
Las mejoras en el ajuste del modelo se evaluaron mediante una prueba de razón de verosimilitud (α = 0,05), y se retuvieron las variables asociadas a mejoras significativas. Teniendo identificado un modelo parsimonioso para las IBGs, estas variables fueron luego incluidas en un modelo de regresión multinomial para los resultados categóricos de neumonía, otra IBG y ninguna IBG.
La validación externa del modelo presentado por Nijman y col.16 se llevó a cabo utilizando coeficientes publicados. El modelo se actualizó reajustando las variables y estimando los coeficientes individuales, siendo entonces ampliado por la inclusión de la PCT y la resistina. Esta estrategia preservó la estructura del modelo original y evitó derivar en un modelo enteramente nuevo.
Los biomarcadores fueron elegidos mediante observación de sus valores en el modelo de derivación. No se investigaron otras variables clínicas porque parecían menos predictivas en el modelo de derivación de los autores, y porque las variables clínicas plausibles estaban adecuadamente representadas por el modelo publicado.
♦ Evaluación del modelo
Las características de rendimiento de los modelos montados con diferentes umbrales de riesgo se calcularon utilizando el paquete epiR.30 La discriminación se midió utilizando estadística de concordancia (estadística c) y se ilustró mediante curvas de características de funcionamiento del receptor utilizando el paquete pROC.31 La estadística c estima la probabilidad de que un sujeto seleccionado al azar con el resultado de interés tenga una probabilidad de predicción más alta que una sujeto sin él.
La comparación de la estadística c se realizó utilizando el método DeLong.32 Para el modelo de regresión multinomial, la estadística c estimó la discriminación entre pares de pacientes (un paciente con neumonía y un paciente sin IBG, o un paciente con otra IBG y un paciente sin IBG). Los intervalos de confianza del 95% (IC) se estimaron con un proceso de bootstrapping utilizando 2000 réplicas bootstrap. La calibración de los modelos (cómo las predicciones de riesgo se ajustan a los casos observados) se ilustró mediante gráficos de calibración multinomial.33
En ausencia de métodos establecidos para reportar la clasificación en modelos multinomiales de predicción del riesgo, los autores compararon la clasificación en crudo (es decir, el diagnóstico más probable predicho por los modelos multinomiales) en el modelo actualizado con el modelo ampliado. Para investigar la utilidad clínica potencial, se estimó la capacidad de los modelos para descartar (predicciones para ambas categorías de IBG < 5%) o reglar (predicción de cada categoría > 20%) las IBGs. Estos umbrales representaron la mitad y el doble, respectivamente, de la tasa de eventos observados en la población de estudio.
Ética
La aprobación para el estudio fue otorgada por el Comité de Ética en Investigación de Gran Manchester Oeste (10/H1014/53) y por el Departamento de Investigación y Desarrollo del Hospital de Niños Alder Hey.
► RESULTADOS
La probabilidad de neumonía y de otras IBGs se incrementó linealmente con la frecuencia cardíaca, la frecuencia respiratoria y la temperatura
Entre el 1 de noviembre de 2010 y el 3 de abril de 2012, 7949 niños se presentaron con fiebre en el departamento de emergencias del Hospital de Niños Alder Hey. De éstos, 1872 fueron elegibles para su inclusión, y 1101 fueron reclutados para el estudio.
La mediana de edad fue de 2,4 años (rango intercuartílico: 0,9-5,7 años), y el 55% eran varones. Aproximadamente un tercio de los niños tenía comorbilidad significativa. Doscientos sesenta y cuatro niños (24%) fueron diagnosticados con IBG.
La probabilidad de neumonía y de otras IBGs se incrementó linealmente con la frecuencia cardíaca, la frecuencia respiratoria y la temperatura. En consistencia con otros estudios, el aumento del trabajo respiratorio (odds ratio [OR] 10,4, IC 95%: 6,69 a 16,2), la hipoxia (9,29, IC 95%, 5,35 a 16,1), y otras variables respiratorias se asociaron significativamente con neumonía.
Estas características redujeron la probabilidad de otras IBGs. La rigidez en el cuello, la fontanela abombada, la irritabilidad, y la disuria se asociaron con otras IBGs. El tiempo de relleno capilar prolongado se asoció con otras IBGs (1,43, IC 95%: 1,05 a 1,97), pero no con neumonía, mientras que la presencia de un exantema redujo la probabilidad tanto de neumonía como de otras IBGs. La PCR, la PCT, la LAGN y la resistina se asociaron todas con IBG.
♦ Derivación y validación interna del modelo
El modelo derivado incluyó las variables frecuencia respiratoria y entrada de aire normal junto con PCR, PCT, y resistina. El ajuste de la PCR como término lineal mejoró el ajuste del modelo. El modelo discriminó bien en la validación interna (estadística c 0,84, IC 95% 0,78 a 0,90 para neumonía; y 0,77, IC 95%: 0,71 a 0,83 para otras IBGs). Las curvas de calibración sugirieron que el modelo sobreestimó el riesgo de neumonía.
♦ Validación externa y actualización del modelo Nijman
El modelo publicado de Nijman y col.16,34 se validó en el conjunto completo de datos (n = 1101). Mediante el uso de coeficientes publicados, el modelo discriminó bien entre neumonía y ninguna IBG, aunque no tan bien entre otras IBGs y ninguna IBG (estadística c 0,85 y 0,76, respectivamente). La calibración del modelo fue pobre, aunque las curvas de calibración indicaron que los riesgos previstos y los resultados observados estaban altamente correlacionados.
Observando la correlación entre las probabilidades predichas y los resultados observados en el modelo pobremente calibrado, los autores actualizaron el modelo mediante la re-estimación de los coeficientes individuales. No se hizo ningún intento para ajustar la forma funcional de las variables predictoras.
El modelo remodelado discriminó bien (estadística c 0,88 y 0,82 para neumonía y otras IBGs, respectivamente) y estuvo bien calibrado. El modelo se amplió entonces con la inclusión de la PCT y la resistina. Esto mejoró la discriminación de neumonía (aumento de la estadística c de 0,88 a 0,90, P = 0,03) y de otros modelos de IBG (de 0,82 a 0,84, P = 0,03), y la calibración siguió siendo buena.
A un umbral de bajo riesgo del 5%, el modelo extendido de neumonía tuvo una sensibilidad del 92% (IC 95%: 85% a 96%) y una razón de probabilidad negativa (RPN) de 0,12 (0,06 a 0,23). Para otras IBGs, la sensibilidad del modelo fue del 92% (86% a 95%), y la RPN fue de 0,21 (0,12 a 0,35).
A un umbral de alto riesgo (> 20%), la especificidad fue del 89% (IC 95%: 87% a 91%) para la neumonía, con una razón de probabilidad positiva (RPP) de 6,69 (5,30 a 8,44) y de 86% (83% a 88%) con una RPP de 4,96 (4,07 a 6,03) para otras IBGs.
La clasificación (determinada por la categoría de resultado más probable) fue similar entre los datos actualizados y los modelos extendidos (893 de 1101 vs. 917 de 1101, 2,2% de mejora, IC 95% -1,1% a 5,4%). Utilizando el modelo extendido, la IBG fue correctamente descartada en 31 niños adicionales (3,7%, IC 95% -1,0% a 8,4%), y hubo 5 diagnósticos menos de IBG posiblemente perdidos (14 de 264 vs. 19 de 264, reducción del 1,8%, IC 95% -2,6% a 6,4%).
► DISCUSIÓN
♦ Hallazgos principales
En este amplio estudio prospectivo de niños febriles de todas las edades que se presentaron al departamento de emergencias, los modelos de predicción de riesgo multinomiales discriminaron bien entre neumonía, otras IBGs y ninguna IBG. Un nuevo modelo derivado rindió bien en la validación interna e identificó a la PCT, la resistina y la PCR como biomarcadores de valor potencial.
Un modelo publicado se desempeñó bien en la validación externa, y la adición de PCT y resistina mejoró la discriminación. A un umbral de bajo riesgo (<5%), una RPN de 0,12 (neumonía) o de 0,21 (otras IBGs) pueden ayudar a descartar una IBG, mientras que a un umbral de alto riesgo (> 20%), una RPP de 6,69 y 4,96, respectivamente, pueden acelerar el tratamiento.
Fortalezas
Los autores presentaron datos sobre múltiples biomarcadores de IBG en > 1000 niños. Evaluaron a los niños independientemente de su edad, antecedentes médicos previos y síndrome clínico, y obtuvieron una discriminación comparable con otros estudios más restrictivos en sus criterios de inclusión. En común con otros datos recientes,2,16 los autores han demostrado el valor de combinar
variables clínicas y biomarcadoras.
Esta es la primera validación externa amplia del modelo multivariable publicado por Nijman y col.16 El modelo discriminó bien, pero estuvo mal calibrado. Específicamente, hubo un problema con la calibración en general: el modelo predijo muy pocos casos en la población de los autores. Sin embargo, la correlación entre las predicciones del modelo y los casos observados sugirieron que la estructura general del modelo fue adecuada para el conjunto de datos, y el enfoque de re-estimación de los coeficientes del modelo resultó en un modelo bien calibrado.
Limitaciones
Este es un estudio de un solo centro, y aunque se realizó validación interna del modelo derivado, la validez externa hubiera requerido demostración en un ambiente alternativo. Los autores agruparon otras IBGs en una única categoría de resultados. Sería preferible modelar resultados como los de septicemia y meningitis por separado, pero la infrecuencia de estos resultados hace de esto un desafío. Una respuesta pragmática es abogar por pruebas diagnósticas adicionales (incluyendo orina urgente o microscopía de LCR) para los niños considerados de alto riesgo para otras IBGs.
Los estudios diagnósticos con normas de referencia imperfectas exigen un enfoque pragmático para determinar los resultados. Un enfoque establecido para esto es utilizar normas de referencia compuestas, predefinidas, como hicieron los autores. La aplicación universal de pruebas de virus respiratorios puede haber producido evidencia adicional sobre la que basar la clasificación, pero dichas pruebas fueron llevadas a cabo a discreción del equipo clínico y no se aplicaron sistemáticamente.
El uso de los autores de un diagnóstico radiológico de neumonía a pesar de sus limitaciones es común en este contexto.15,34 Incluyeron una categoría de IBG probable para evaluar la falta de sensibilidad de las pruebas diagnósticas convencionales en niños. Esta categoría representó sólo a un pequeño número de casos (8) y se definió de antemano. Mediante el establecimiento de criterios claros para cada diagnóstico de resultado, los autores buscaron minimizar el sesgo de verificación.
Los autores estudiaron a niños que ya eran considerados en riesgo de IBG y en quienes el equipo clínico había iniciado una investigación adicional. Esta evaluación de riesgo no medido limita la validez externa de los hallazgos. La proporción de IBGs (24%) es significativamente mayor que la observada en todos los niños febriles en el departamento de emergencias, y los autores coincidieron con otros investigadores que han subrayado la importancia de la investigación diagnóstica en poblaciones de bajo riesgo (como todos los niños atendidos en el departamento de emergencias o en atención primaria).18
De la muestra de los autores, ~ 80% fueron ingresados en el hospital y recibieron antibióticos, incluyendo 60% de los que no tenían IBGs. La toma de decisiones en base a un umbral de bajo riesgo del 5% puede reducir los ingresos hospitalarios y el uso de antibióticos, pero no (por definición) eliminar el riesgo. Los médicos necesitarían combinar la evaluación de riesgos con una red de seguridad apropiada.
♦ Comparación con estudios publicados
La conclusión de los autores de que ciertas variables clínicas tales como hipoxia, hallazgos respiratorios anormales, irritabilidad, y deshidratación aumentan la probabilidad de una IBG es consistente con estudios similares.2,13,16 Los autores fracasaron en demostrar el valor de evaluaciones más subjetivas tales como apariencia de enfermedad y preocupación de los padres, ya que hubo un problema significativo de falta de datos para esto.
♦ Próximos pasos
Los resultados de los autores apoyan a un cuerpo creciente de investigación que sugiere que los modelos de predicción de riesgo mejoran la identificación de IBGs en los niños que se presentan en el departamento de emergencias. Tales modelos aún no se han traducido en una mejor toma de decisiones clínicas.
Dos estudios de impacto recientes cuestionaron el supuesto de que la predicción exacta del riesgo necesariamente mejoraría la toma de decisiones. En el primero, el uso de una puntuación para los hallazgos de laboratorio (una regla de decisión que combinó PCR, PCT y análisis de orina) fracasó en reducir las prescripciones de antibióticos en niños en el departamento de emergencias.35
Un segundo estudio evaluó el uso del modelo de predicción de riesgo de Nijman para guiar decisiones, y no se observó ningún impacto en la prescripción de antibióticos o en el ingreso hospitalario.36
Los futuros estudios de impacto necesitan evaluar los comportamientos asociados con la toma de decisiones. Esto ha tenido importancia considerable en la evaluación de las intervenciones para racionalizar la prescripción de antibióticos.37
Para traducir las estimaciones del riesgo en decisiones clínicas seguras y mejorar el manejo de los niños en el departamento de emergencias, será necesario involucrar a clínicos y familias. Los umbrales de riesgo propuestos por los autores no están aún establecidos en el contexto de las IBGs infantiles en el departamento de emergencias, y se requiere más trabajo para determinar si éstos (y las decisiones clínicas que guían) son apropiados.
► CONCLUSIONES
Un modelo diagnóstico que combinó variables clínicas y biomarcadoras discriminó bien entre neumonía, otras IBGs y ninguna IBG en niños febriles de todas las edades que se presentaron en el departamento de emergencias. La validación externa de un modelo de riesgo derivado previamente produjo una exactitud diagnóstica alentadora y se mejoró mediante la adición de PCT y resistina.
Trabajos futuros deberían establecer el valor de las reglas de decisión basadas en modelos de predicción del riesgo en estudios de impacto sólidos. Esos estudios deberían abordar los comportamientos complejos asociados con la toma de decisiones para obtener beneficios clínicos.
⇒ Comentario:
La enfermedad febril aguda en niños es una de las principales causas de consulta al departamento de emergencias, pudiendo deberse a infecciones bacterianas graves. El rápido reconocimiento de las IBGs es fundamental para su manejo efectivo; en este contexto, varios estudios han reportado la exactitud diagnóstica de variables clínicas y de laboratorio para su determinación en niños febriles.
La aplicación de modelos de predicción de riesgo combinando estas variables podría ayudar a establecer un patrón de toma de decisiones que mejore la precisión diagnóstica y brinde beneficios clínicos, disminuyendo a su vez las tasas de internación y de prescripción de antibióticos.
Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol