Introducción

Hasta el 8% de las niñas y el 2% de los niños sufren al menos un episodio de infección del tracto urinario (ITU) antes de los 8 años, siendo la infección bacteriana más prevalente en la infancia.

La ITU abarca infecciones tanto de la mucosa vesical (cistitis) como del tejido renal, llamada pielonefritis o ITU febril. Las niñas y los niños no circuncidados presentan mayor riesgo de ITU, y aquellos con anomalías congénitas renales y del tracto urinario (ACRTU) y disfunciones intestinales-vesicales (DIV) están en riesgo de recurrencias. Además, las ACRTU son un factor de riesgo importante para complicaciones como sepsis, pseudohipoaldosteronismo y cicatrización renal.

Los antibióticos son la piedra angular del tratamiento, preferentemente por vía oral. Escherichia coli es la bacteria más común cultivada en niños con ITU y por lo tanto debe cubrirse con cualquier régimen antibiótico empírico para ITU.

Otras bacterias como Klebsiella y cepas de Pseudomonas, suelen ser más frecuentes en niños con flujo anormal de orina y ACRTU. Los antibióticos beta-lactámicos, las cefalosporinas y trimetoprima-sulfametoxazol son los antibióticos empíricos comunes para niños con ITU, y se utilizan otras clases de antibióticos para cubrir los uropatógenos atípicos.

La ciprofloxacina, una fluoroquinolona, se utiliza en infecciones urinarias complicadas en niños; sin embargo, sus tasas de resistencia están aumentando rápidamente, probablemente al menos en parte debido al uso inapropiado.

La acción de las fluoroquinolonas es dependiente de la concentración, y una suficiente cantidad de fármaco en orina es esencial para ejercer el efecto antibiótico y reducir la resistencia a los antimicrobianos. No existen valores de referencia para las concentraciones de antibióticos en orina.

Por lo tanto, la relación del área bajo la curva concentración-tiempo (ABC) y la concentración inhibitoria mínima (CIM) suele ser el parámetro farmacocinético/farmacodinámico (FC/FD) que describe el efecto antimicrobiano de las fluoroquinolonas.

Su FC en niños no ha sido ampliamente estudiada, probablemente debido a preocupaciones de seguridad previas, aunque no hay evidencia de daño irreversible del cartílago en niños tratados con ciprofloxacina. En niños, la FC está influenciada por ciertas enfermedades, el crecimiento y ciertas características madurativas.

El objetivo principal de este estudio fue documentar la farmacocinética en suero y orina de ciprofloxacina en una población de niños con ITU complicada. Además, se determinaron en plasma las concentraciones no unidas y los marcadores renales cistatina C y creatinina. Se aplicó un modelo farmacocinético poblacional (FCpob) para investigar la influencia de diferentes covariables en la exposición a la ciprofloxacina en esta población especial.

Resultados

Participantes. Se obtuvieron un total de 108 muestras de suero y 119 de orina de 22 niños. Un niño participó de un curso tanto oral (VO) como intravenoso (IV) de ciprofloxacina, por lo que se recopilaron datos de 23 cursos de antibiótico.

La mayoría de los participantes tenía comorbilidades significativas del tracto urinario, como cualquier tipo de ACRTU (reflujo vesicoureteral, doble uréter, riñones displásicos) o DIV (vejiga hiperactiva, vejiga poco activa, retención de micción).

Se cultivó E. coli en 10/23 de los participantes, y otras bacterias en 9/23. El cultivo de orina permaneció estéril en los 4 participantes restantes, que habían recibido cursos previos de antibióticos. Hubo más niñas que niños en el grupo IV.

Desarrollo del modelo. Se eligió un modelo con una estructura alométrica basada en la masa libre de grasa (MLG) y la influencia de la función renal (FR) en la excreción renal como modelo óptimo. Se utilizó la MLG por su rendimiento y porque se incluyeron dos pacientes obesos en la población de estudio.

La MLG se calculó utilizando la edad (en años), el peso corporal (en kilogramos) y la altura (en centímetros). La FR se obtuvo calculando primero la tasa de filtración glomerular (TFG) estimada por área de superficie corporal (ASC) normalizada (por 1,73 m²) utilizando la fórmula de Chehade, después de lo cual se dividió por 120 ml/min (función renal normal) para obtener un parámetro adimensional. No se detectaron otras covariables significativas.

Evaluación del modelo. Las concentraciones observadas en plasma y orina se graficaron contra la población y las predicciones individuales correspondientes. Una meseta más suave mostró ligeras desviaciones de la línea de unidad para las predicciones de población y no para las predicciones individuales.

Las estimaciones de bootstrap sobre los efectos fijos y aleatorios se desviaron entre 13,4% y 6,10% de las estimaciones del modelo, con una desviación promedio de 1,43%, indicando un buen acuerdo. No se detectaron desviaciones significativas a partir de la distribución normal estándar, aunque el valor fue cercano para el plasma (valor de P ajustado global, 0,053 para plasma y 0,179 para orina).

A juzgar por los diagnósticos del modelo descriptos anteriormente y los perfiles individuales de concentración-tiempo, se consideró que el modelo se ajustaba razonablemente a los datos.

Simulaciones de dosificación FC. El modelo se utilizó posteriormente para simular el régimen de dosificación más común. Las ABCs simuladas se dividieron por puntos de corte de CIM según las tablas del Comité Europeo de Pruebas de Susceptibilidad a los Antimicrobianos. Un valor de ABC/CIM de 125 o superior se postuló como FD objetivo (CIM_{P. aeruginosa}, 0,5 mg/litro; CIM_{Enterobacteriaceae} 0,06 mg/litro; CIM_{S. aureus} 1 mg/litro).

Todos los grupos simulados alcanzaron esta FD objetivo para Enterobacteriaceae. Para P. aeruginosa, en promedio, el 57% alcanzó el objetivo para la menor dosis IV, variando del 36% para niños pequeños con función renal elevada al 88% para niños mayores con insuficiencia renal.

Para la dosis de 15 mg/kg IV, esto aumentó en general a 93%, variando del 86% al 100%. En promedio, el 53% de los pacientes alcanzó la FD objetivo para la dosis oral de 15 mg/kg, variando del 20% al 80%, que aumentó al 66% para la dosis oral de 20 mg/kg, variando del 46% al 86%. Para S. aureus, se alcanzó la FD objetivo en solo el 3% de las simulaciones, variando del 0% al 33%.

Discusión

En este estudio prospectivo multicéntrico, se analizó la farmacocinética de ciprofloxacina en una población de niños que fueron tratados por ITU complicada. El clearance (Cl) de la población (mediana de Cl, 15,9 litros/h para 70 kg con FR normal) fue menor que en estudios previos.

Esta discrepancia pudo ser causada por diferencias en la estimación del clearance renal, ya que la contribución renal media se estimó en 50%, cuando se espera que sean dos tercios del clearance total. En estudios previos, el clearance renal se estimó mediante métodos basados ??en creatinina; en esta población, se estimó la TFG con la fórmula de Chehade, que combina cistatina C y creatinina.

En niños, estimar la TFG con cualquiera de estas sustancias tiene inconvenientes, ya que la medición de la TFG utilizando una sustancia exógena como EDTA (Cr-EDTA) se considera el estándar de oro. Sin embargo, esto no es factible en entornos clínicos ni es ético para fines de investigación.

A pesar de ser un marcador superior para la eliminación de drogas en comparación con la creatinina, la cistatina C no se usa ampliamente en la práctica clínica. La fórmula de Chehade se derivó de una cohorte de 238 niños que tenían al menos enfermedad renal crónica (ERC) en etapa 1. Esta fórmula se consideró óptima ya que combina cistatina C y creatinina, y la mayoría de los niños de esta población tenía anomalías renales crónicas.

En comparación con estudios previos, el volumen de distribución (V) fue bajo en esta población; esta diferencia podría explicarse por la inclusión de pacientes con fibrosis quística en estos estudios previos, en quienes el volumen de distribución suele aumentar.

Como tanto el Cl como el V fueron más bajos, la vida media de la ciprofloxacina en la población de estudio fue aproximadamente comparable a análisis previos: 0,13 a 9,03 hs vs. 1,84 a 2,35 hs y 1,26 a 9,29 hs. Además, la biodisponibilidad estimada y la tasa de absorción constante fueron también similares a análisis anteriores.

En las simulaciones de dosificación FC, todos los grupos simulados alcanzaron la FD objetivo paraEnterobacteriaceae. Sin embargo, en promedio, el 53% de todos los niños alcanzaron la FD objetivo para Pseudomonas aeruginosa, cuando se dosificó a 15 mg/kg vía oral. Esto es preocupante, ya que se prescribió ciprofloxacina como única alternativa oral para tratar P. aeruginosa en 7/22 de estos pacientes.

Las concentraciones subterapéuticas de fluoroquinolonas seleccionan cepas resistentes de Pseudomonas. Por lo tanto, podrían requerirse mayores dosis orales. Sin embargo, incluso con una dosis oral alta de 20 mg/kg, solo el 46% de los niños con FR elevada alcanzaron la FD objetivo.

En promedio, el 3% de todos los niños alcanzó la PD objetivo para S. aureus, según lo esperado, ya que la ciprofloxacina generalmente tiene una cobertura Gram-positiva débil.

Usando las concentraciones no unidas, se intentó diferenciar entre secreción tubular y filtración glomerular para el clearance renal. Sin embargo, no fue posible estimar la contribución de los procesos activos al clearance renal, probablemente debido a escasez de datos. También podría ser posible que las comorbilidades renales presentes en la población alteraran la secreción tubular de manera diferente a la filtración, ya que estos procesos ocurren en otras partes del riñón.

Existen algunas limitaciones en este trabajo. Primero, una proporción relativamente alta de participantes tenía anomalías importantes del tracto urinario. Esto se refleja en la fracción de patógenos no E. coli cultivados, que fue 60,9% mayor que en la mayoría de otras poblaciones de niños con ITU.

Por lo tanto, estos resultados podrían no extrapolarse a otras poblaciones de niños con ITU. Sin embargo, para controlar la resistencia a los antimicrobianos, la ciprofloxacina no debería ser un agente de primera elección para la ITU no complicada. Para los niños de esta población, la ciprofloxacina generalmente se prescribió como la única alternativa oral disponible según lo dictado por los antibiogramas.

Para algunos niños, se prefirió la ciprofloxacina debido a la supuesta mejor penetrancia en caso de inflamación renal por pielonefritis aguda. Estos niños no respondieron a los antibióticos de primera elección considerados, y entre ellos había cuatro niños en los que no se cultivó ningún patógeno porque habían recibido antibióticos previos.

En segundo lugar, la orina para los análisis se recolectó con métodos no invasivos. Se hizo un gran esfuerzo para recolectar toda la orina durante los períodos de estudio, pero dada la alta proporción de niños con ACRTU, DIV y vejiga neurogénica en esta población, es probable que las recolecciones de orina no representen la producción total de orina durante los períodos de estudio.

Esto solo se podría haber superado recogiendo orina con catéteres permanentes. Sin embargo, esto no es ético para el propósito de la investigación sin ninguna otra razón clínica. Además, como la mayoría los participantes habían recibido dosis previas de ciprofloxacina, podría haberse acumulado en orina. Por lo tanto, se eligió modelar la excreción acumulativa de orina mediando al menos el error de la recolección de la misma.

Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol