Introducción

Los lactantes de ≤ 60 días de vida tienen un mayor riesgo de infecciones bacterianas debido a la exposición a patógenos bacterianos en el período perinatal y a la falta de inmunidad inducida por la vacunación.^1,2 Aunque las infecciones virales causan la mayoría de los episodios de fiebre en lactantes ≤ 60 días de edad,³ 2%-5% de estos niños presentan bacteriemia y/o meningitis bacteriana^4-7 (es decir, infección bacteriana invasiva).^7,8

Estos lactantes son sometidos rutinariamente a una extensa evaluación diagnóstica y con frecuencia son hospitalizados para el tratamiento con antimicrobianos intravenosos empíricos.⁹ Comprender la epidemiología de la  infección bacteriana invasiva en lactantes pequeños podría ayudar a la selección de los antimicrobianos empíricos mientras se esperan los resultados de los cultivos bacterianos.

Debido a la detección ampliada y a la profilaxis antimicrobiana perinatal para Streptoccocus grupo B (SGB),² así como a la expansión de la vacunación para lactantes en los Estados Unidos,^10-13 la epidemiología de la infección bacteriana invasiva en niños pequeños ha cambiado desde la década de 1990.

Estudios multicéntricos recientes de bacteriemia y/o meningitis bacteriana en niños pequeños ≤ 90 días de vida informaron predominantemente Escherichia coli como el patógeno más común.^14-19 Aunque la ampicilina es efectiva para el tratamiento del SGB,²⁰ 47%-58% de E. coli y otros patógenos Gram negativos son resistentes a la ampicilina.^15,19

Además, Enterococcus spp y Listeria monocytogenes, patógenos típicamente susceptibles a ampicilina pero intrínsecamente resistentes a cefalosporinas de tercera generación,²¹ fueron poco comunes en estos estudios previos,^14-19,22 suscitando preocupaciones sobre la necesidad del uso rutinario de ampicilina como terapia empírica en lactantes pequeños con sospecha de infección bacteriana invasiva.¹⁵

Sin embargo, muchos de los estudios recientes se centraron en lactantes con bacteriemia^14-18,23 o meningitis bactariana^19,22 en lugar de incluir a aquellos con bacteriemia y/o meningitis bacteriana. Además, la mayoría de las investigaciones incluyeron lactantes mayores (> 60 días de edad) en quienes las tasas de estas infecciones son más bajas.^{14-16,19,22,23}

Dado el mayor riesgo de bacteriemia y meningitis bacteriana y a la incertidumbre de la selección antimicrobiana empírica óptima para lactantes ≤ 60 días con sospecha de infección bacteriana invasiva, los autores realizaron una gran investigación multicéntrica de niños con infección bacteriana invasiva pertenecientes a este grupo de edad.

El objetivo fue describir los patógenos bacterianos identificados y sus susceptibilidades antimicrobianas en lactantes ≤ 60 días de vida con bacteriemia y/o meningitis bacteriana evaluados en el servicio de urgencias (SU).

Se identificaron los lactantes ≤ 60 días de vida con bacteriemia y/o meningitis bacteriana evaluados en el servicio de urgencias en uno de 11 hospitales de niños geográficamente diversos entre el 1 de julio de 2011 y el 30 de junio de 2016. El estudio fue aprobado por el comité de revisión institucional de cada sitio con permiso para compartir datos.

> Población de estudio

Se realizaron búsquedas en la base de datos del laboratorio de microbiología o en el sistema de registro médico electrónico de cada hospital para identificar posibles cultivos de sangre o líquido cefalorraquídeo (LCR) de lactantes < 60 días de edad obtenidos en el SU. Los autores definieron las bacterias patógenas a priori a través de un consenso de expertos.^18,24-26

Para los lactantes elegibles con crecimiento de un patógeno en el cultivo, los autores revisaron los registros médicos e incluyeron a los niños con documentación de haber recibido un curso de tratamiento antimicrobiano adecuado para una infección bacteriana invasiva,^14,22,23 definida como bacteriemia y/o meningitis bacteriana.

Se excluyeron los lactantes cuyo cultivo positivo fue documentado por el médico tratante como tratado como contaminante y aquellos con cultivos bacterianos positivos para especies contaminantes.^14,22,23 Los patógenos que crecieron solo a partir de cultivos de caldo de enriquecimiento de LCR ??se consideraron contaminantes si no hubo crecimiento en el hemocultivo y si no hubo pleocitosis en el LCR.²⁶

> Recopilación de datos

Para cada lactante elegible, se extrajeron las siguientes variables: datos demográficos (edad, sexo), antecedentes médicos (prematurez o presencia de una condición crónica compleja), temperatura (en el hogar, en un consultorio ambulatorio, en el triaje, y la más alta registrada en el SU), apariencia clínica, presencia de una infección clínicamente aparente en el examen físico, datos de laboratorio (hemograma completo, análisis de orina y recuento de células en el LCR), resultados de los cultivos bacterianos (orina, sangre, LCR) y susceptibilidades antimicrobianas. Los datos se ingresaron directamente en una herramienta de captura de datos electrónica para investigación ubicada en la Universidad de Yale.²⁷

> Definiciones de estudio

La fiebre se definió como una temperatura documentada ≥ 38.0°C (100.4°F) en el hogar, en un consultorio ambulatorio o en el SU obtenida a través de cualquier método (p. ej., rectal, axilar). La apariencia enferma se definió por cualquiera de las siguientes palabras documentadas en el examen físico del SU: "enfermo", "apariencia tóxica", "hipotónico", "poco reactivo", "terroso", "cianótico", "apnea", "llanto débil", "mala perfusión", "decaído", "apático", "letárgico" o "irritable".²⁸

Si ninguno de estos términos fueron documentados, el niño fue clasificado como sin apariencia enferma. En casos con documentación contradictoria sobre la apariencia entre el médico tratante y un residente, se utilizó la documentación del médico tratante. Las condiciones crónicas complejas se definieron como condiciones médicas severas que se espera duren ≥ 12 meses y que involucran ≥ 1 sistema de órganos y/o requieren atención pediátrica especializada.^29,30

La pleocitosis del LCR se definió como recuento de leucocitos en LCR ≥ 20 células/mm³ para lactantes ≤ 28 días y ≥ 10 células/mm³ para lactantes de 29-60 días de vida.³¹

> Infecciones bacterianas

La bacteriemia y la meningitis bacteriana se definieron a priori como crecimiento de un patógeno en sangre o LCR, respectivamente.^8,18,32 La bacteriemia con pleocitosis del LCR pero con cultivo de LCR negativo se clasificó como meningitis bacteriana si los antimicrobianos se administraron  antes de la recolección del LCR.^19,33

La infección del tracto urinario (ITU) se definió como (1) un cultivo de orina obtenido por cateterismo con ≥ 50.000 unidades formadoras de colonias (UFC)/ml de un único patógeno o 10.000-50.000 UFC/ml de un solo patógeno con un análisis de orina anormal (es decir, nitritos o estera leucocitaria positivos en la tira reactiva de orina o > 5 glóbulos blancos/hpf en microscopía de orina)^32,34-36 o (2) ≥ 100.000 UFC/ml de un único patógeno en cultivo obtenido de una muestra de orina en bolsa o de un método de recolección desconocido, si el patógeno se identificó simultáneamente en la sangre.^37,38

Se definió como infección clínicamente aparente a la presencia de cualquiera de los siguientes cuadros documentados en el SU o confirmados en los registros hospitalarios: celulitis, absceso, onfalitis, osteomielitis/artritis séptica, miositis, linfadenitis, parotiditis, infección del sitio quirúrgico o enterocolitis necrotizante.

> Susceptibilidades antimicrobianas

Las susceptibilidades antimicrobianas in vitro se clasificaron como susceptibles o resistentes en función de los informes microbiológicos.³⁹ Además, dado que a veces no se realizan las pruebas de sensibilidad in vitro debido a la presunta susceptibilidad o resistencia de determinadas combinaciones patógeno-antimicrobiano, se consultaron y utilizaron los estándares M100-S27 del Instituto de Normas Clínicas y de Laboratorio para determinar la resistencia intrínseca y la susceptibilidad predecible e inferida.²¹ Todos los aislamientos de lactantes con meningitis bacteriana se consideraron resistentes a la gentamicina debido a su escasa penetración en el LCR.⁴⁰

> Análisis estadístico

Los análisis descriptivos se estratificaron por tipo de infección bacteriana invasiva (bacteriemia sin meningitis o meningitis bacteriana [con o sin bacteriemia]) y, para patógenos y susceptibilidades antimicrobianas, por grupo de edad (≤ 28 días y 29-60 días de edad). Se utilizaron pruebas de ?² para comparar la distribución de la resistencia a los antimicrobianos con los factores binarios demográficos, clínicos, y de laboratorio.

Luego se utilizó regresión logística de efectos mixtos para el análisis ajustado, con las variables seleccionadas a un valor P de ≤ 0,1 del análisis no ajustado. La significancia estadística se determinó como un valor P de 2 lados de < 0,05.

Durante el período de estudio de 5 años, hubo 20.896 hemocultivos y 10.635 cultivos de LCR obtenidos de lactantes ≤ 60 días de vida evaluados en el SU. Se identificaron 497 lactantes con crecimiento de un potencial patógeno bacteriano en el hemocultivo y/o cultivo de LCR.

Cincuenta y cinco de estos niños fueron excluidos: 45 tuvieron bacterias que fueron tratadas como contaminantes (34 de LCR y 11 de hemocultivos), 7 lactantes no tuvieron una consulta al SU, y 3 niños tuvieron detección bacteriana sólo en el caldo de cultivo de LCR pero sin pleocitosis concurrente del LCR.

De los 442 niños con una infección bacteriana invasiva, 353 (79,9%) tuvieron bacteriemia sin meningitis, 64 (14,5%) tuvieron meningitis bacteriana con bacteriemia, y 25 (5,7%) tuvieron meningitis bacteriana sin bacteriemia.

En general, 417 de 20.896 (2,0%) hemocultivos y 76 de 10.635 (0,7%) cultivos de LCR demostraron crecimiento de un patógeno. Trece lactantes tuvieron bacteriemia y pleocitosis en LCR pero con cultivo de LCR negativo después de recibir antimicrobianos antes de la recolección del LCR.

> Características clínicas y de laboratorio de los lactantes con infección bacteriana invasiva

El número máximo de casos de infección bacteriana invasiva ocurrió en la segunda semana de vida. Aunque la infección bacteriana invasiva disminuyó en el segundo mes de vida en comparación con el primero, la cantidad de lactantes con bacteriemia fue similar a la de la quinta a la octava semana de vida.

Más del 80% de los lactantes estaban febriles al momento de la presentación y el 29% tuvo una ITU concomitante. Entre los niños con meningitis bacteriana, el 20% tenía un análisis de orina anormal y el 9% tenía ITU. Tres niños con meningitis requirieron derivación ventrículo-peritoneal.

> Bacteriemia sin meningitis

E. coli fue el patógeno más común en general (33,7%) aunque el SGB representó la mayor proporción de bacteriemia en el segundo mes de vida. De los 119 lactantes con bacteriemia por E. coli sin meningitis, 98 (82,4%) tenían una ITU. Se aisló S. aureus en 40 (11.3%) lactantes; 11 (27,5%) de estos niños tenían una infección clínicamente aparente, incluyendo 5 niños con celulitis, 3 con infección del sitio quirúrgico, 2 con miositis y 1 con parotiditis. Veintisiete (7,6%) lactantes tuvieron Enterococcus spp y 12 (3,4%) Klebsiella spp, incluyendo 4 (33,3%) con ITU.

Entre los 238 lactantes febriles sin una condición crónica compleja o una infección clínicamente aparente, E. coli fue el patógeno más común aislado (40,8%). Dieciséis (6,7%) de los niños tenían S. aureus y 15 (6,3%) tenían Enterococcus spp, 6 (40%) con ITU concomitante.

Más del 96% de los niños con bacteriemia sin meningitis tuvieron patógenos susceptibles a una combinación de ampicilina más gentamicina o una cefalosporina de tercera generación (cefotaxima o ceftriaxona).

Sin embargo, el 11,5% (IC 95% 8,5%-15,2%) tuvo patógenos resistentes a las cefalosporinas de tercera generación solas, incluido el 10,2% (IC 95% 6,6% -15,6%) de aquellos con 29-60 días de vida. Los patrones de resistencia fueron similares entre lactantes febriles y afebriles; el 8,5% de los niños febriles sin una enfermedad crónica o una infección clínicamente aparente tuvo un patógeno resistente a una cefalosporina de tercera generación.

> Meningitis bacteriana

Entre los lactantes con meningitis bacteriana, el SGB fue el patógeno más común aislado en ambos grupos de edad. Cuatro niños febriles de entre 11-24 días de 3 diferentes sitios de estudio tuvieron meningitis por Listeria monocytogenes. Un lactante (con apariencia enferma) tuvo bacteriemia concomitante, y ninguno tenía una condición crónica compleja.

Entre los 13 niños con bacteriemia y pleocitosis del LCR pero cultivo de LCR negativo después de la recepción de antimicrobianos antes de la recolección de LCR, el SGB fue el patógeno más común aislado (46,2%), seguido por E. coli (23,1%).

Todos menos 1 lactante con meningitis bacteriana tuvieron patógenos susceptibles a una combinación de ampicilina más una cefalosporina de tercera generación. Este lactante era un niño febril de 53 días de vida con una derivación ventrículo-peritoneal y meningitis por Pseudomonas aeruginosa.

> Resistencia a cefalosporinas de tercera generación

En todos los sitios, la proporción mediana de lactantes con un patógeno resistente a cefalosporinas fue del 13,3% (rango 0%-17%). La resistencia a las cefalosporinas de tercera generación fue predominantemente debido a Enterococcus spp, y en menor medida a Enterobacter spp y S. aureus. Cuatro de 43 (9.3%) aislamientos de S. aureus fueron resistentes a meticilina.

De los 9 lactantes con bacteriemia sin meningitis que tenían patógenos susceptibles a una combinación de ampicilina más gentamicina pero resistentes a ampicilina más una cefalosporina de tercera generación, 5 (55,6%) tenían Enterobacter spp. Se produjo resistencia a las cefalosporinas de tercera generación más comúnmente entre niños con enfermedades crónicas complejas; esta asociación persistió en el análisis ajustado (OR 3,8, IC 95% 1,9-7,5).

Los resultados de este estudio apoyan el uso de una combinación de ampicilina más gentamicina para el tratamiento empírico de la bacteriemia

En este estudio multicéntrico de lactantes ≤ 60 días de vida con infección bacteriana invasiva evaluada en el servicio de urgencias, la prevalencia general de infección fue similar a la de estudios anteriores.^15,18 El SGB representó una mayor proporción de todos los casos de infección bacteriana invasiva incluso en el segundo mes de vida.^14-19,41-43

También se halló una mayor prevalencia de Enterococcus spp, y una proporción similar de casos debido a E. coli.^{14-19,22,41-43} En general, casi el 11% de los aislamientos fueron resistentes a cefalosporinas de tercera generación.

Debido al aumento de la resistencia antimicrobiana^15,19,44 y a los potenciales efectos perjudiciales de los antimicrobianos en el microbioma intestinal infantil,⁴⁵ los médicos necesitan cada vez más evaluar la práctica de administración de antimicrobianos, incluso para los niños más pequeños. En los niños con bajo riesgo de infección bacteriana invasiva no se justificaría la terapia antimicrobiana empírica.^46,47

Para el tratamiento empírico de lactantes ≤ 60 días de edad con sospecha de infección bacteriana invasiva, los médicos deben seleccionar el tratamiento antimicrobiano con el espectro más estrecho y con el perfil de efectos secundarios más tolerable. Este estudio informa sobre esta importante cuestión mediante la identificación de los patógenos más frecuentes y sus susceptibilidades antimicrobianas.

Se ha utilizado tradicionalmente ampicilina más gentamicina para el tratamiento empírico de la infección bacteriana invasiva en lactantes pequeños.⁴⁸ Sin embargo, las preocupaciones sobre la toxicidad de la gentamicina,⁴⁹ la terapia subóptima con gentamicina sola en el contexto de un patógeno resistente a ampicilina (hasta 35% de los aislamientos en esta población),^15,19,39,44 y la baja prevalencia de Listeria monocytogenes^14,50,51 han contribuido al uso común de cefalosporinas de tercera generación como terapia antimicrobiana empírica en lactantes pequeños, particularmente en el segundo mes de vida.⁹

Sin embargo, los autores hallaron que el 11% de los aislamientos, incluidos los de los niños en el segundo mes de vida, fueron resistentes a las cefalosoporinas de tercera generación.

El hallazgo de que Enterococcus spp representó una mayor proporción de bacteriemia que en reportes previos^14,15,18 explica parcialmente este nivel de resistencia a las cefalosporinas de tercera generación. Además, 10 niños tuvieron bacteriemia debido a Enterobacter spp y 3 tenían Citrobacter spp; ambos patógenos pueden inducir la producción de betalactamasas.⁵²

Aunque la resistencia a las cefalosporinas de tercera generación fue más común en niños con enfermedades crónicas complejas, dos tercios de los neonatos con un patógeno resistente a las cefalosporinas no tenía una condición crónica compleja.

Por lo tanto, los hallazgos de los autores apoyan el uso empírico de ampicilina más gentamicina para la mayoría de los lactantes con sospecha de bacteriemia mientras se esperan los resultados de los cultivos, particularmente dado el menor riesgo de toxicidad con una dosis diaria,⁴⁹ y la asociación del uso de cefalosporinas de tercera generación ante el desarrollo de resistencia bacteriana.⁵³ Cuando se identifica un patógeno, lo que frecuentemente ocurre dentro de las 24 horas,²³ el régimen antimicrobiano se puede ajustar para proporcionar una terapia definitiva.

Sin embargo, las susceptibilidades in vitro no necesariamente se correlacionan con la efectividad in vivo,³⁹ y se desconoce si la selección antimicrobiana empírica discordante en el SU se asocia con resultados clínicos adversos.^54,55 Por lo tanto, a pesar de la alta tasa de susceptibilidad in vitro de los patógenos a una combinación de ampicilina más gentamicina en lactantes con bacteriemia sin meningitis, hay varias circunstancias en las que sería más apropiado un régimen antimicrobiano empírico alternativo.

Primero, los autores identificaron al S. aureus como el patógeno en el 11% de los lactantes con bacteriemia. Aunque la mayoría de S. aureus tuvo susceptibilidad in vitro a una combinación de ampicilina más gentamicina, este régimen no proporcionaría cobertura apropiada in vivo, particularmente para S. aureus resistente a meticilina.⁵⁴

La sospecha clínica de S. aureus debería impulsar la ampliación de la cobertura empírica para incluir vancomicina u otro antimicrobiano antiestafilocócico. La sospecha de S. aureus puede ser provocada por la presencia de cocos Gram-positivos en racimos en hemocultivos y/o cultivo de LCR o por una infección clínicamente aparente, aunque a diferencia de los niños mayores,⁵⁶ solo el 27,5% de los niños con S. aureus tuvo una infección clínicamente aparente.

Para casos en los que la sospecha clínica de meningitis bacteriana es alta (es decir, apariencia enferma, bacterias identificadas con tinción de Gram en LCR o pleocitosis en LCR con predominio de neutrófilos),^57,58 se requiere un régimen antimicrobiano alternativo con una mejor penetración al LCR y un espectro más amplio de cobertura.

Como el 99% de los lactantes con meningitis bacteriana tiene un patógeno susceptible a la combinación de ampicilina más una cefalosporina de tercera generación, los hallazgos de los autores apoyan el uso de este régimen antimicrobiano para la mayoría de los lactantes con meningitis bacteriana, aunque las susceptibilidades antimicrobianas locales pueden guiar mejor la terapia empírica, particularmente cuando se sospecha que la meningitis es causada por un patógeno Gram negativo.^19,39

Los médicos también pueden iniciar un tratamiento antimicrobiano empírico en lactantes con sospecha de infección bacteriana invasiva antes de disponer del recuento celular del LCR. En este escenario, el tratamiento inicial en el SU con ampicilina más una cefalosporina de tercera generación proporcionaría una cobertura empírica adecuada para la mayoría de los niños.

Este estudio tiene varias limitaciones. Primero, se clasificaron a priori patógenos definidos como contaminantes o patógenos en base al tratamiento por el equipo médico, una definición utilizada en

investigaciones anteriores.^14,22,23 Es posible que algunos gérmenes aislados clasificados como patógenos se hubieran erradicado sin tratamiento. Sin embargo, el tiempo de detección en hemocultivos y/o cultivo de LCR fue significativamente más corto para los patógenos frente a los contaminantes, y la proporción de patógenos detectados dentro de las 24 horas, incluidos Enterococcus spp y Klebsiella spp, fue similar a un estudio multicéntrico previo (datos no mostrados).²³ Además, aunque Enterococcus spp a veces puede considerarse un contaminante, la proporción de lactantes febriles con bacteriemia enterocóccica con ITU asociada fue similar a investigaciones previas.^14,39,41

Los autores confiaron en los registros médicos para las características históricas y los hallazgos de prematuridad en el examen físico, enfermedades crónicas complejas, y apariencia enferma. Aunque se utilizó una definición establecida de apariencia enferma para mitigar la naturaleza potencialmente subjetiva de la documentación de la historia clínica, esta definición puede no reflejar con precisión la apariencia clínica de lactantes pequeños con infección bacteriana invasiva.²⁸

Los datos de susceptibilidad de los autores se basaron parcialmente en patrones de resistencia intrínseca y en la susceptibilidad inferida para ciertas combinaciones de patógenos y antimicrobianos.²¹ Cuarto, limitar la inclusión al SU es probable que se sub-represente la infección bacteriana invasiva en el rango de edad de 0 a 7 días, ya que algunos lactantes con  infección bacteriana invasiva podrían haber sido identificados antes del alta hospitalaria, particularmente si eran prematuros.⁵⁹

Dado que 47 tuvieron patógenos resistentes a las cefalosporinas de tercera generación, este estudio puede haber sido poco potente para encontrar una asociación entre ciertos factores clínicos o de laboratorio y la resistencia a cefalosporinas de tercera generación.

El estudio actual fue diseñado para informar la selección de la terapia antimicrobiana empírica para niños de ≤ 60 días con sospecha de infección bacteriana invasiva, no la terapia antimicrobiana definitiva derivada de la susceptibilidad después de disponer de los resultados del cultivo bacteriano.

A pesar de que los resultados y las recomendaciones de los autores se centraron en la bacteriemia y la meningitis bacteriana, el régimen antimicrobiano óptimo puede diferir para infecciones más comunes como la ITU. Finalmente, este estudio se limitó a los SU en hospitales infantiles, haciendo que los hallazgos sean menos generalizables a otros entornos.

En conclusión, el tratamiento antimicrobiano empírico óptimo para la infección bacteriana invasiva en lactantes pequeños que se presentan en el servicio de urgencias sigue siendo un desafío para el clínico. Los resultados de los autores apoyan el uso de una combinación de ampicilina más gentamicina para el tratamiento empírico de la bacteriemia en la mayoría de los lactantes pequeños, aunque puede utilizarse ampicilina más una cefalosporina de tercera generación, particularmente si se sospecha meningitis bacteriana.

Como el 11% de los aislamientos eran resistentes a cefalosporinas de tercera generación, los datos de los autores resaltan las posibles consecuencias del uso de cefalosporinas de tercera generación solas como terapia empírica en lactantes con sospecha de infección bacteriana invasiva. Investigación adicional es necesaria para determinar si el  tratamiento antimicrobiano discordante inicial tiene un impacto en los resultados clínicos en lactantes ≤ 60 días con infección bacteriana invasiva.

Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol