| Introducción |
Aunque las tasas de mortalidad al año de bacteriemia por Staphylococcus aureus (S. Aureus) en niños son bajas en la mayor parte del mundo, 1,2 un riesgo de mortalidad que varía entre el 2% y el 5% 3-5 puede considerarse demasiado alto.
La bacteriemia confiere una alta morbilidad y se asocia con una internación prolongada, por lo que la identificación de los factores de riesgo asociados con la bacteriemia por S. Aureus es crucial para establecer un diagnóstico temprano, mejorar el pronóstico y posiblemente prevenir la enfermedad.
La mayoría de los niños con la enfermedad tienen una alta carga de comorbilidad; 4,6,7 sin embargo, los estudios han demostrado que los niños sin factores de riesgo también constituyen una parte notable de los pacientes con bacteriemia por S. Aureus. 8-10
Los datos sobre los factores de riesgo relacionados con la bacteriemia por S. Aureus son escasos en niños de 5 a 18 años, cuando el sistema inmunitario ha madurado y, por lo tanto, es capaz de combatir una infección invasiva por este germen en contraste con los niños más pequeños.11
Además, los estudios existentes son principalmente de carácter descriptivo, 4,12 realizados antes de este milenio 2,13,14 o con una capacidad de generalización limitada, ya sea por tamaños muestrales pequeños1,13-15 o porque se realizan en países en desarrollo, en poblaciones indígenas o en centros de atención terciaria.9,12,14,16
La prematurez constituye un factor de riesgo importante para bacteriemia por S. Aureus, 9,12,13,17 pero se desconoce si la ésta se asocia con un aumento en la adquisición de bacteriemia en niños mayores. Además, no está bien estudiado el estado socioeconómico de los padres en su asociación con el riesgo de infección en los niños.
El estudio se basa en una población pediátrica no seleccionada e incluida de forma consecutiva en un entorno con un sistema de salud universal garantizado. Además, es esencial identificar a los niños presumiblemente sanos que están adquiriendo bacteriemia por S. Aureus, 10,18 porque la genética del huésped podría explicar una mayor susceptibilidad al S. Aureus en estos individuos.
Usando una cohorte de niños a nivel nacional (5-18 años de edad), el objetivo fue investigar las asociaciones entre las exposiciones predefinidas y las tasas de bacteriemia por S. Aureus verificada microbiológicamente, incluidos nuevos factores de riesgo potenciales (por ejemplo, estado socioeconómico de los padres); caracterizar a los niños con la infección; y entre estos identificar niños presumiblemente sanos.
| Métodos |
La cohorte de niños se identificó en el Sistema de Registro Civil Danés, que comprende a todos los residentes daneses desde 1954 registrados por el número único de 10 dígitos asignado a cada individuo al nacer o en inmigración. El registro rastrea los cambios diarios en el estado vital de todos los residentes, incluida la información sobre inmigración y emigración, y no se eliminan datos históricos.
| Definición de variables |
Se obtuvo información sobre las comorbilidades del Registro Nacional de Pacientes de Dinamarca, que contiene información sobre la fecha, el diagnóstico de alta y los procedimientos quirúrgicos desde 1977, incluidos pacientes ambulatorios de 1995 en adelante.20 Los diagnósticos se registran de acuerdo con la Clasificación Internacional de Enfermedades versión 10 desde 1994.20
Las exposiciones de interés predefinidas fueron enfermedad cardíaca congénita, anomalías cromosómicas, enfermedad oncológica, asma, gripe, fibrosis quística, enfermedades reumáticas, enfermedad inflamatoria intestinal, dermatitis atópica, diabetes, quemaduras (que requieren tratamiento en el servicio de urgencias), marcapasos, prótesis de válvula cardíaca o algún dispositivo ortopédico implantado, sometido a trasplante, cirugía general y tratamiento con diálisis o plasmaféresis. Una enfermedad psiquiátrica con un riesgo potencial mayor de comportamiento de automutilación se definió como trastorno de la personalidad, anorexia, bulimia, ansiedad, trastorno mental afectivo, esquizofrenia o psicosis (no inducida por fármacos).
La diabetes se definió con un código de diagnóstico para la diabetes, o si se prescribió una receta de medicamentos reductores de glucosa (producto químico anatómico terapéutico, A10) al menos una vez en el período de estudio. La información sobre las recetas se obtuvo del Registro Danés de Prescripciones, que contiene información de todas las recetas prescritas en las farmacias danesas desde 1995 y se ha encontrado que es precisa.21
Para los niños que contrajeron la infección, se describieron las características: sexo, edad al momento de la bacteriemia por S. Aureus, hermanos coinfectados al momento de la bacteriemia, 22 y la carga de comorbilidad previa al evento.
Además, se describió la presencia de infección de tejidos blandos (impétigo, absceso superficial, celulitis), si la bacteriemia se complicó con una infección secundaria de hueso o articulación, y el registro del complejo clonal más frecuente (CC - Clonal complex) de la causa del S. Aureus.
Los niños presumiblemente sanos con la infección se definieron como niños sin comorbilidades, que no tuvieron contacto con el sistema de salud, y a quienes no les prescribieron recetas 3 meses antes del evento y no se sometieron a intervenciones invasivas en los 30 días previos a la bacteriemia. La información sobre bacteriemia por S. aureus se obtuvo de la base de datos de bacteriemia por S. Aureus danés.
La base de datos se encuentra en Statens Serum Institut y contiene información sobre pacientes con bacteriemia por S Aureus, incluidos los aislamientos bacterianos enviados desde los departamentos regionales de microbiología clínica como parte de una vigilancia nacional voluntaria en curso (de bacteriemia por S Aureus) iniciada en 1957.
El registro contiene más del 90% de todos los hemocultivos de pacientes con bacteriemia por S. aureus, incluye perfiles de resistencia (Staphylococcus aureus resistente a la meticilina [SAMR] confirmado por la detección de mecA), y desde 2007 incluye información sobre el perfil genético de S. Aureus (tipo spa y registro del CC).
La bacteriemia por S. aureus adquirida en el hospital se definió por hemocultivos positivos ≤2 días después de la internación y si adquirida en el hospital si los hemocultivos eran positivos después del segundo día de ingreso.23,24
| Análisis estadístico |
Entre el 1 de enero de 2000 y el 31 de diciembre de 2015, se incluyeron consecutivamente a todos los niños nacidos desde 1995 y en adelante a los 5 años de edad o fecha de inmigración (fecha del índice). Se siguió a los niños hasta un primer episodio de bacteriemia por S. aureus, el cumpleaños número 18, la emigración, el final del período de estudio (31 de diciembre de 2015) o la muerte, lo que ocurriera primero.
Se distinguen entre exposiciones permanentes de por vida (p. Ej., Diabetes), que también registraron antes de la fecha del índice y exposiciones temporales (es decir, diálisis / plasmaféresis para las que se definió un período de exposición de 90 días), y cirugía para las que se definió el período de exposición diaria, incluyendo las ocurrencias 90 días y 30 días antes de la fecha del índice, respectivamente.
Las tasas de incidencia de bacteriemia por S. Aureus se calcularon como el número de eventos por 100.000 personas/año. Las asociaciones entre las variables de exposición dependientes en el tiempo predefinidas y la tasa de incidencia de bacteriemia por S. Aureus se evaluaron utilizando modelos separados de regresión de Poisson25 ajustados por sexo, año calendario (bandas cortadas en intervalos de 5 años desde el 1 de enero de 2000) y edad (bandas cortadas en Intervalos de 1 año desde el cumpleaños de un niño).
Se informaron las tasas de incidencia (IRR, por sus siglas en inglés - Incidence rate ratios) para individuos expuestos y no expuestos. Los grupos de exposición con menos de 5 eventos se informaron pero no se analizaron más. Para la enfermedad oncológica, la dermatitis atópica, el asma y la cirugía, se realizaron análisis de subgrupos separados en niños <11 y ≥11 años de edad.
Los principales modelos suponen que la IRR entre una exposición y un resultado dado es constante a lo largo del tiempo. Los cálculos estadísticos se realizaron utilizando SAS para Windows, v 9.4 (SAS Institute Inc, Cary, North Carolina).
| Análisis complementarios |
Se evaluaron las asociaciones entre exposiciones según el tiempo transcurrido desde la fecha de exposición (30 días, 90 días y 5 años) mediante la introducción de una interacción con el período de tiempo de interés. Un valor de P de 2 caras ≤ 05 fue considerado estadísticamente significativo.
Para el análisis complementario, se evaluaron las asociaciones entre la edad gestacional y el estado socioeconómico de los padres, y el riesgo de bacteriemia por S. Aureus.
La información sobre la edad gestacional se obtuvo del Registro médico de nacimientos y se clasificó como prematura (semana gestacional 33 a 37), muy prematura (semana gestacional 28 a 32) y extremadamente prematura (semana gestacional 23 a 27) según las guías danesas.26
Para el estado socioeconómico de los padres, se identificaron a los mismos en el Registro de Nacimientos Médicos, que contiene información sobre las relaciones familiares (padres y hermanos) desde 1954.
La educación más alta obtenida se obtuvo del Registro de Educación de la Población, que incluye información sobre la educación para el 96.4% de la población danesa entre los 15 y los 69 años de edad.27
El grado más alto de educación de los padres se usó y clasificó en 5 niveles como se describe en otros lugares.28
Debido a la limitación en la disponibilidad de datos sobre nacimientos prematuros (valores faltantes del 2.3%) y el estado socioeconómico de los padres (valores faltantes del 5,4%), estas asociaciones se examinaron en 2 subconjuntos separados de la población con exposiciones en el momento de la inclusión en el estudio.
| Ética |
El proyecto fue aprobado por la Agencia Danesa de Protección de Datos (número de referencia 2007-58-015 / GEH-2014-018 número I-Suite: 02736), y la Autoridad Danesa de Salud y Medicamentos aprobó la base de datos S aureus (número de referencia 2007-54 - 0295).
No se requiere aprobación ética para los estudios de registro en Dinamarca. Statistics Denmark posee todos los datos, y también tiene los derechos administrativos de los datos y cifra el número de identificación de manera similar en todos los conjuntos de datos.
| Resultados |
Se realizó seguimiento a 1.109.169 niños entre 5 y 18 años de edad para una mediana de 7,8 años (IQR: 3,6-11,9), durante el cual 307 niños (tasa de incidencia [IR]: 3,7 por cada 100.000 personas-año) adquirió un primer episodio de bacteriemia por S. Aureus, y la adquisición más frecuente no fue en el hospital (67,4%).
De los niños infectados, se detectó SAMR en 8 (2.6%). Independientemente de la edad, la incidencia de la bacteriemia fue mayor en niños (4,6 por 100.000 personas) que en niñas (2,7 por 100.000 personas / año), con las mayores disparidades en la adolescencia temprana.
La bacteriemia fue fatal en un año para el 2,6% (n = 8).
La información sobre el registro del complejo clonal bacteriano a partir de 2007 y en adelante mostró que CC45, CC30, CC5 y CC1 eran las cepas causales más comunes de S. Aureus.
En niños con diabetes, fibrosis quística, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad psiquiátrica, quemaduras, y en niños con marcapasos, válvula cardíaca protésica o dispositivo ortopédico, se observó bacteriemia por S. Aureus en menos de 5 niños, por lo que no se observaron índices de frecuencia calculado para estos grupos de exposición.
Finalmente, ninguno de los niños infectados tenía un código de diagnóstico de influenza al ingreso. Las tasas de incidencia absoluta en general fueron bajas.
Debido a que la tasa de bacteriemia por S. Aureus difirió significativamente según la edad en niños con enfermedad oncológica, dermatitis atópica, asma o cirugía, se realizaron sub análisis para niños menores de 11 años y ≥ 11 años. Las IRRs no difirieron entre niños y niñas para ninguna exposición (todos los valores de P para la interacción con el sexo > 10).
Ajustados por edad, sexo y tiempo de calendario, observamos una serie de exposiciones predefinidas asociadas con la adquisición de bacteriemia por S. Aureus con las IRR más altas observadas en niños que se someten a diálisis o plasmaféresis, en niños que reciben un trasplante de órgano o médula ósea y en niños que padecen cáncer.
También se encontraron mayores tasas de bacteriemia para la cardiopatía congénita, las enfermedades reumáticas y las anomalías cromosómicas con una tasa de hasta 7 veces mayor.
En niños con enfermedad oncológica o asma y en niños sometidos a cirugía, los IRR fueron en general más altos entre los niños más pequeños (<11 años de edad) y dentro de los primeros 5 años de diagnóstico de cáncer y asma y dentro de los primeros 30 días posteriores a la cirugía.
A la inversa, en los niños con dermatitis atópica, los IRR más altos se observaron en niños mayores (≥11 años de edad) dentro de los primeros 5 años desde el diagnóstico.
Para los niños con cardiopatías congénitas, enfermedades reumáticas y trasplantes, se observó una disminución significativa en los IRRs de la bacteriemia por S. Aureus cuando transcurrieron más de 5 años desde la exposición.
En contraste, la tasa de infección aumentó 1.5 veces después de 5 años desde el diagnóstico en niños con anomalías cromosómicas. En los niños tratados con diálisis o plasmaféresis, todos los eventos ocurrieron dentro de los primeros 90 días después de la fecha del procedimiento.
En los niños con bacteriemia por S. Aureus, la infección de tejidos blandos estaba presente en el momento de la bacteriemia en el 2,9% (n = 9) en general y en el 6,1% (n = 7) de niños presumiblemente sanos.
En el momento de la internación, no había un hermano coinfectado con un primer episodio de bacteriemia por S. Aureus. Un total de 26,4% de los niños con bacteriemia tenía una infección ósea o articular y en el 37,7% (n = 43) de niños presumiblemente sanos.
En el primer año después de la bacteriemia primaria, 7 (2,3%) niños fueron reingresados ??con bacteriemia por S. Aureus, de los cuales 3 niños tenían enfermedad oncológica.
Por último, entre los niños infectados, 114 (37,1%) se encontraban supuestamente sanos antes del ingreso. De estos, los varones representaron el 62,3%, mientras que la edad mediana al adquirir la infección no difirió según el sexo (edad de los niños = 10,8 años [IQR7.3 - 14.9], edad de las niñas = 10.1 años [IQR 8.7-11.5], P = .7427).
La mayoría de los padres de estos niños tenían un nivel más alto de educación. (47% tenía educación universitaria; valores faltantes n = 3).
| Análisis suplementarios |
Al analizar 883.743 niños, no se observó una asociación significativa entre el nacimiento prematuro y la adquisición de bacteriemia por S. Aureus en comparación con los niños nacidos a término. Además, el estado socioeconómico de los padres no se asoció con un aumento en la tasa de bacteriemia en 1.022.416 de niños.
| Discusión |
En una población pediátrica de más de 5 años de edad, contemporánea y no seleccionada, se observó que una serie de comorbilidades se asocian con la bacteriemia por S. Aureus, pero más de un tercio de los niños infectados eran presumiblemente sanos antes del ingreso.
En estos niños, las infecciones de piel y tejidos blandos y las complicaciones con las infecciones de huesos y articulaciones fueron significativamente más frecuentes en comparación con los niños con comorbilidades conocidas.
La incidencia de bacteriemia por S. aureus difiere entre los países.1.,4,14,15 En esta cohorte, la incidencia de la infección fue menor en comparación con los estudios anteriores.29
Esto es probable porque no se incluyeron niños menores de 5 años, que tienen mayores tasas de incidencia de infecciones, incluida la bacteriemia por S. Aureus, probablemente debido a una respuesta inmune inmadura.11
Además, algunas de las exposiciones asociadas con la adquisición de la bacteriemia pueden estar representadas con mayor frecuencia en niños más pequeños (Ej., cirugía en niños con cardiopatía congénita grave o leucemia).
De acuerdo con la literatura actual, observamos que la bacteriemia por S. Aureus no adquirida en el hospital es más frecuente que la infección adquirida en el hospital en niños mayores de 5 años.4,30-32
Las cepas de S. Aureus causales más frecuentes no difirieron de las cepas más comunes en la población danesa.33 La prevalencia de SAMR fue baja en todo el período correspondiente a la prevalencia observada en la población general de pacientes con bacteriemia por S. aureus durante el período de estudio.34,35
La enfermedad oncológica, tal como someterse a diálisis o plasmaféresis, se confirmó como una de las condiciones más fuertemente asociada con bacteriemia por S. Aureus. El cáncer se asoció particularmente con bacteriemia en niños menores de 11 años y dentro de los primeros 5 años desde el diagnóstico.
En Dinamarca, el 80% de los niños diagnosticados con cáncer infantil entre 0 y 15 años de edad están vivos 5 años después del diagnóstico y se someten a tratamientos repetitivos de quimioterapia, lo que suprime el sistema inmunológico. Para diálisis o plasmaféresis, la IRR más alta se observó dentro de los primeros 90 días.
En estos niños, la tasa de incidencia de bacteriemia por S. Aureus fue más del doble que la observada en la población adulta, 29,36 probablemente explicada por la combinación de acceso intravenoso repetitivo, catéteres venosos centrales y un sistema inmunitario relativamente deteriorado. 23, 37
Los autores no están familiarizados con otros estudios basados en la población en niños que investigan las asociaciones entre anomalías cromosómicas, asma, enfermedad reumática y adquisición de bacteriemia por S. aureus, que se identificaron como asociadas con el aumento de las tasas relativas de la enfermedad. Estas observaciones deben ser confirmadas en otras poblaciones infantiles.
Las anomalías cromosómicas se asociaron con un aumento de la tasa de bacteriemia por S. Aureus; una población de pacientes con una frecuencia a menudo aumentada de infecciones cutáneas por S. Aureus, un sistema inmunitario comprometido, múltiples comorbilidades (incluida la cardiopatía congénita), que a menudo requieren cirugía (Ej., escoliosis, cirugía cardíaca) y un mayor riesgo internación en unidad de cuidados intensivos.6,38
El asma y la dermatitis atópica en los niños se asocian con un mayor riesgo de colonización por S. Aureus en las fosas nasales y en la piel,39,40 por lo tanto, estos niños tienen un mayor riesgo de bacteriemia por S. Aureus. En este estudio, el asma y la dermatitis atópica aparecieron particularmente en forma importante en los primeros 5 años posteriores al diagnóstico.
Aproximadamente el 50% de los niños con asma alcanzan la remisión a la edad de 18 años,43 lo que podría explicar por qué la enfermedad no aumentó la tasa de bacteriemia por S. Aureus en niños mayores de 11 años.
Cabe destacar que solo se identificaron niños con asma y dermatitis atópica en contacto con una clínica ambulatoria o que requirieron ingreso hospitalario, lo que puede haber subestimado el número de niños expuestos o retrasar la fecha de exposición hasta el otoño, cuando a menudo se requiere tratamiento especializado debido a las exacerbaciones. 44,45
La prematurez y el estado socioeconómico de los padres estaban entre los posibles factores de riesgo no investigados previamente en poblaciones similares de pacientes. El aumento en el riesgo de bacteriemia por S. aureus entre los lactantes prematuros es desconocida11,16.
En contraste, la prematurez no se asoció con bacteriemia por S. Aureus en la población pediátrica del estudio, lo que sugiere que el sistema inmunitario y los órganos en niños nacidos prematuramente maduran adecuadamente durante la infancia, por lo tanto, el nacimiento prematuro no confiere un factor de riesgo más adelante en la vida.
En los adultos, se sabe que el bajo estado socioeconómico aumenta el riesgo de bacteriemia por S. Aureus.28,47,48
Por el contrario, el estado socioeconómico de los padres no se asoció con la adquisición de la infección en esta cohorte infantil, lo que puede explicarse en parte por un sistema de atención médica universal en el que todos los ciudadanos, independientemente del estado social, obtienen servicios de atención médica similares y gratuitos.
Por lo tanto, este hallazgo no se puede extrapolar sin precaución. Además, las exposiciones que ocurren con frecuencia en adultos con un estado socioeconómico bajo pueden simplemente no estar representadas en los niños de 5 a 18 años (por ejemplo, abuso de drogas por vía intravenosa, enfermedades cardiovasculares manifiestas y diabetes con complicaciones).
Curiosamente, uno de cada tres niños hospitalizados con bacteriemia por S. aureus fue presumiblemente sano, lo que es comparable con los hallazgos previos en estudios más pequeños.10,14,18,49,50
Este hallazgo enfatiza que el médico también debe conocer la bacteriemia por S. Aureus en niños sin comorbilidades conocidas.
Además, la presencia de infección ósea y articular en niños presumiblemente sanos tenía casi el doble de riesgo que en los niños con comorbilidades conocidas, lo que sugiere un posible retraso en el diagnóstico y destaca la necesidad de centrarse en las complicaciones también en estos niños.
Por último, se ha observado susceptibilidad genética a S. aureus en estudios en animales51-54 y en humanos.55-61 Por lo tanto, no es posible descartar que en esta sub población de niños el perfil genético pueda haber influido en el riesgo de la enfermedad.
Varias de las fortalezas importantes del presente estudio incluyen su gran tamaño muestral, desarrollar el tema de la bacteriemia por S. Aureus en niños de 5 a 18 años, en la experiencia de los autores la exploración del riesgo asociado con el estado socioeconómico de los padres, el asma y la enfermedad reumática en niños de esta edad, y que se trata de un estudio a nivel nacional.
Además, los eventos de bacteriemia por S. aureus se verificaron microbiológicamente y, por lo tanto, no se sometieron a diagnósticos erróneos y no se obtuvieron a través de entrevistas con los padres o cuestionarios estructurados, que están predispuestos a recordar sesgos.
Por último, una fortaleza significativa fue el amplio registro danés en todo el país, que permitió una mínima pérdida de seguimiento y minimizó el riesgo de selección demográfica y sesgo de referencia.
La limitación más importante del estudio es el uso de registros para identificar comorbilidades, por lo tanto, solo las condiciones que requieren contacto con el sistema de atención médica (clínicas ambulatorias u hospitales) podrían identificarse.
Los valores predictivos positivos de los diagnósticos se han investigado exhaustivamente y se ha demostrado que son precisos, 20 pero a excepción de la diabetes, los hallazgos de afecciones no quirúrgicas deben interpretarse como asociaciones con enfermedades de carácter no despreciable, lo que requiere especialistas médico, un umbral que es generalmente menor en niños.
Además, dado el alto número de exposiciones exploradas, no podemos excluir el riesgo de errores de tipo I, por lo tanto, resultados positivos falsos por casualidad.
Debido al diseño del estudio, los hallazgos son principalmente generadores de hipótesis, pero dada la escasez de resultados y comorbilidades en una cohorte de niños, los estudios prospectivos requerirían una gran población o un largo seguimiento, lo que puede no ser factible. Por lo tanto, es tranquilizador que nuestros hallazgos de factores de riesgo evaluados previamente confirmen los hallazgos de estudios más pequeños.
Es importante destacar que, dada la rareza del evento, incluso unos pocos eventos adicionales resultaron en tasas altas, por lo tanto, el propósito principal de este estudio fue explorar qué factores de riesgo se asociaron con una mayor tasa de bacteriemia por S. aureus.
Debido a que la bacteriemia es una afección poco frecuente en niños entre 5 y 18 años de edad, los autores estaban limitados por el número de covariables de ajuste en los modelos y solo incluyeron las más importantes (sexo, edad y año calendario).
Por último, no pudimos obtener información sobre si los niños estaban en algún deporte, contacto o sin contacto, lo que podría haber sido de interés, ya que el trauma podría ser un factor de riesgo, especialmente en niños presuntamente sanos; Sin embargo, los traumas que requerían visitas al departamento de emergencias se incluyeron en la definición.
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Comentario:
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Resumen y comentario objetivo: Dra. María José Chiolo