Introducción
El Staphylococcus aureus (S aureus) se encuentra entre las causas más comunes de infecciones del torrente sanguíneo en niños internados, representando aproximadamente el 10% de las infecciones nosocomiales en el torrente sanguíneo en niños.1-3 La mortalidad atribuida a la bacteriemia por S. aureus en niños se ha descrito como del 0,7%.
Un 5,1%, 4-8 y hasta un tercio de los pacientes con bacteriemia por S. aureus desarrollan complicaciones.4, 9
Un estudio reciente informó factores de riesgo de mortalidad en niños con bacteriemia por S. aureus, incluida la edad <1 año, endocarditis, neumonía, sepsis y el tratamiento con vancomicina (especialmente con S. aureus sensible a la meticilina (SAMS).
La proporción de S. aureus resistente a la meticilina está evolucionando con el tiempo y varía mucho según la ubicación geográfica. 10, 11
Estudios recientes de un solo centro en los EE. UU. sobre bacteriemia por S. aureus en niños han informado tasas de S. aureus resistentes a la meticilina (SAMR) entre 19% y 44%.5,12,13 Los resultados clínicos de los pacientes con bacteriemia por SAMR parecen diferir en comparación con aquellos con bacteriemia por SAMS.
En adultos, la resistencia a la meticilina es un fuerte factor de riesgo para la mortalidad en pacientes con bacteriemia por S. aureus.14
Aunque la mayoría de los estudios pediátricos no han mostrado una diferencia significativa en la mortalidad entre los pacientes con SAMR y SAMS, 6,13,15 un metanálisis que agrupó los resultados de 7 estudios de cohortes informaron que el riesgo de mortalidad en pacientes con SAMR fue el doble que en pacientes con bacteriemia por SAMS.16
| La bacteriemia por SAMR en niños también se asoció con sepsis,17 más tiempo de estadía hospitalaria,6 y mayor duración de bacteriemia18 en comparación con la sepsis por SAMS. |
La bacteriemia por S. aureus puede diseminarse, dando lugar a complicaciones como embolias sépticas, trombosis y focos metastásicos de infección.19
En los adultos, las infecciones por SAMR tienen el doble de probabilidades que las infecciones por SAMS para causar complicaciones hematógenas; 20 sin embargo, esto no ha sido bien estudiado en niños.
El objetivo de este estudio es determinar los factores de riesgo de complicaciones en niños con bacteriemia por S. aureus, incluida la resistencia a meticilina.
Todos los pacientes menores de 19 años internados en el Children's Hospital of Philadelphia (CHOP), un hospital infantil con capacidad para 520 camas en Philadelphia, Pennsylvania con un hemocultivo positivo para S aureus, se evaluaron para su inclusión en el estudio, entre el 1 de enero de 2007 y el 17 de noviembre de 2014.
Se definió un episodio de bacteriemia por S. aureus como un único hemocultivo positivo para S. aureus en un paciente con signos compatibles con una infección. Se excluyeron los pacientes con infecciones polimicrobianas en el torrente sanguíneo o transferidos de otra institución con datos incompletos de laboratorio o administración de fármacos.
Para los aquellos con más de un episodio de bacteriemia por S. aureus, solo se incluyó el primer episodio.
Los pacientes que murieron dentro de las 48 horas del inicio de la bacteriemia se excluyeron porque las exposiciones, como la intervención de control de fuente, no habrían tenido la oportunidad de ocurrir en ellos y reducir el sesgo de tiempo inmortal para la duración del resultado secundario de la bacteriemia.
| Métodos microbiológicos |
Los aislamientos de sangre de S. aureus se incluyeron en la cohorte. La resistencia a la meticilina se definió como un aislamiento resistente a la oxacilina (concentración inhibitoria mínima [CIM] ≥4 mcg / ml) o cefoxitina (≥8 mcg / ml).
Las muestras clínicas se procesaron en el laboratorio de microbiología CHOP de acuerdo con los procedimientos operativos estándar. El sistema Vitek 2 (bioM_erieux, Marcy-l’_Etoile, Francia) se utilizó para la identificación de patógenos y pruebas de susceptibilidad a antibióticos. Cualquier CIM de vancomicina de ≥2 mcg / ml se verificó mediante E-test.
| Recolección de datos |
Las bases de datos de laboratorio se utilizaron para identificar todos los hemocultivos de S. aureus durante el período de estudio. Todos los datos clínicos se extrajeron de los registros de salud electrónicos a través de una revisión de los cuadros estructurados.
Los datos resumidos a través de la revisión de la tabla incluyeron
1. Información demográfica
2. Presencia de comorbilidades subyacentes clínicamente significativas presentes antes del inicio de la bacteriemia
3. Enfermedad crítica, definida como uso de vasopresores dentro de las 48 horas posteriores al inicio de la bacteriemia por S. aureus
4. Sitio de la infección, categorizado como relacionado con el catéter según lo definido por la National Healthcare Safety Network,21 piel y tejidos blandos, musculoesquelético (osteomielitis, artritis séptica o piomiositis), endovascular (incluida la endocarditis definida como ≥2 cultivos positivos con más de 12 horas de diferencia y los hallazgos del ecocardiograma compatibles con afectación endocárdica o tromboflebitis supurada, neumonía u otros
5. Inicio en la comunidad (bacteriemia del cultivo obtenido <48 horas después del ingreso) versus inicio en el hospital
6. Intervención quirúrgica para el control de la fuente, categorizada como ninguna realizada, realizada dentro de los 3 días posteriores al inicio de la bacteriemia, realizada más allá de los 3 días posteriores al inicio de la bacteriemia
7. Extracción del catéter, categorizada en no eliminada, eliminada dentro de los 3 días posteriores al inicio de la bacteriemia, eliminada más allá de los 3 días posteriores al inicio de la bacteriemia
8.Tratamiento con antibióticos según datos del registro de administración de medicamentos del hospital
9.Susceptibilidad de S. aureus a la meticilina, clindamicina y trimetoprima-sulfametoxazol. Todos los casos de endocarditis fueron evaluados por 2 médicos especialistas en enfermedades infecciosas.
La eliminación del catéter se consideró un control de origen para las infecciones relacionadas con el catéter. La intervención de control de fuente, incluida la extracción del catéter, se consideró retrasada si se produjo después de los 3 días del inicio de la bacteriemia.22-24
El tiempo hasta el primer antibiótico antiestafilocócico se definió como el número de días entre el primer hemocultivo positivo y la primera dosis de un antibiótico en el que el aislamiento de S. aureus fue susceptible. Un subconjunto de esta cohorte se incluyó en un estudio multicéntrico (centrado solo en SAMR) en trabajos publicados con anterioridad.9 Este estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional de CHOP.
| Resultados del estudio |
El resultado primario fue el desarrollo de una complicación de la bacteriemia por S. aureus.
Una complicación se definió como diseminación hematógena que incluye nuevo émbolo séptico o trombo nuevo identificado por ultrasonido, foco metastático de la infección como osteomielitis o piomiositis, o endocarditis identificada al menos un día después del inicio de la bacteriemia; progresión de la infección, como un aumento en el tamaño del trombo o absceso; atribuible a la mutación de S. aureus en 30 días (cuando el hemocultivo fue positivo para S. aureus en el momento de la muerte.
La infección por S. aureus se incluyó en la historia clínica como causa de muerte, o la muerte ocurrió dentro de los 14 días del primer día de la bacteriemia por S. aureus sin una explicación alternativa, según lo determinaron los investigadores del estudio); o necesidad de oxigenación membranosa extracorpórea o desarrollo de ictus.
Los resultados adicionales incluyeron la recurrencia de bacteriemia dentro de los 30 días (un nuevo hemocultivo positivo para S aureus dentro de los 30 días de descontinuar el tratamiento con antibióticos y separado por al menos 7 días del último hemocultivo positivo para S aureus, con documentación de al menos un hemocultivo negativo en el período de tiempo intermedio); duración de la bacteriemia, definida como el número de días desde el primer hasta el último hemocultivo positivo; y la readmisión dentro de los 30 días del alta hospitalaria atribuible a la bacteriemia por S. aureus.
Es una práctica habitual en esta institución obtener hemocultivos diarios para pacientes con bacteriemia por S. aureus.
| Análisis estadístico |
Los autores compararon las características basales y los resultados clínicos entre aquellos pacientes con bacteriemia por SAMS y SAMR mediante la prueba de c2 para la prueba dicotómica y la prueba de t o Wilcoxon-Mann-Whitney para variables continuas. La prevalencia de complicaciones se determinó y se expresó como una estimación puntual (porcentaje) e IC del 95% dentro del grupo de pacientes con SAMS y con SAMR.
Para las variables con datos faltantes (raza y etnia), la raza que no se informó (n = 2) se clasificó como no negra cuando la raza fue dicotomizada, y la etnia que no se informó (n = 94) se categorizó como no hispana. Para el análisis primario, se usó la regresión logística para determinar los OR con IC del 95% de las complicaciones asociadas con los factores de riesgo de interés entre todos los pacientes con S. aureus.
Se incluyeron en el modelo inicial las covariables que se determinaron a priori como clínicamente significativas: resistencia a la meticilina, intervención de control de fuente realizada, raza y enfermedad crítica. También se incluyeron en el modelo inicial las variables asociadas con el desarrollo de complicaciones en el análisis univariado con un valor de p de < .10.
La resistencia a la meticilina se mantuvo en todos los modelos. Las variables no asociadas significativamente con el desarrollo de complicaciones se eliminaron del modelo una por una mediante selección hacia atrás.
Las variables se mantuvieron en el modelo si su eliminación dio lugar a un cambio significativo en el modelo según lo determinado por la prueba de razón de verosimilitud en P <.05. La bondad de ajuste del modelo se probó utilizando la prueba de bondad de ajuste de Pearson25 con un nivel alfa de 0,10 necesario para concluir un buen ajuste.
Para el análisis secundario, se evaluaron los factores asociados con la bacteriemia prolongada > 3 días en el análisis univariado, y se construyó un modelo de regresión de Poisson para determinar el efecto de la resistencia a la meticilina en la duración del ajuste de la bacteriemia para cualquier variable asociada con la bacteriemia prolongada en el análisis univariado con valor de P de <.05. Los datos se analizaron utilizando Stata v 13.1 (StataCorp, College Station, Texas).
| Resultados |
> Estudio cohorte
Se identificaron un total de 494 episodios de bacteriemia por S. aureus; Se excluyeron 100 episodios: 79 ocurrieron en pacientes transferidos de otra institución, 22 eran mayores de 18 años y 4 murieron dentro de las 48 horas posteriores al inicio de la bacteriemia (algunos pacientes tenían criterios de exclusión superpuestos).
De los 394 episodios que cumplieron con los criterios de inclusión del estudio y se incluyeron en la cohorte, 279 (70,8%) tenían bacteriemia por SAMS y 115 (29,2%) tenían bacteriemia por SAMR.
> Características clínicas y microbiológicas
Entre los 134 pacientes con infecciones relacionadas con el catéter, 54 de 134 (40.3%) se sometieron a extracción del catéter en ≤3 días, 28 de 134 (20.9%) se realizó extracción del catéter en más de 3 días y 51 de 134 (38.1%) continuaron teniendo el catéter.
La proporción de aislamientos de S. aureus que fueron resistentes a la meticilina disminuyó con el tiempo, variando de 11 de 23 (48%) en 2007 a 12 de 57 (21%) en 2014.
Esta tendencia a la baja se observó principalmente entre las infecciones adquiridas en la comunidad, entre las cuales la proporción de aislamientos que fueron SAMR disminuyó de 62% en 2007 a 25% en 2014; mientras que la proporción de infecciones de inicio en el hospital debido a SAMR se mantuvo más estable con el tiempo.
Entre todos los aislamientos de S. aureus analizados, 312 de 394 (79.2%) fueron susceptibles a la clindamicina, incluyendo 219 de 279 (78.5%) de aislamientos de SAMS y 93 de 115 (80.9%) de aislamientos de SAMR, y 382 de 387 (98.7%) fueron susceptibles a trimetoprima-sulfametoxazol.
Todos los aislamientos en esta cohorte fueron susceptibles a la vancomicina; 7 (1,8%) tenían una CIM de vancomicina de 2 mcg / ml, y el 98,2% restante tenía una CIM de <2 mcg / ml.
> Resultados clínicos
Los resultados clínicos se resumen en la Tabla II. La recurrencia de la infección ocurrió en 8 de 134 (6%) pacientes con infecciones relacionadas con catéter, incluidos 4 de 51 (7,8%) pacientes cuyo catéter no se retiró, y 4 de 82 (4,9%) pacientes cuyo catéter se retiró (P = .48).
De los 8 pacientes que murieron a causa de la bacteriemia por S. aureus, 5 tuvieron neumonía, 2 tuvieron infecciones del torrente sanguíneo relacionadas con el catéter y 1 tuvo endocarditis.
| Factores de riesgo para complicaciones |
En el análisis univariado, el seguro público, la ausencia de condiciones comórbidas al inicio del estudio, las infecciones musculoesqueléticas, la neumonía, la duración de la bacteriemia antes del inicio de la complicación > 3 días y la resistencia a la meticilina se asociaron con el desarrollo de complicaciones (con un valor de P <.10 para todos).
Estas variables se incluyeron en el modelo inicial de regresión logística multivariable junto con las variables seleccionadas a priori para ser clínicamente significativas.
En el modelo de regresión logística final que evaluó el riesgo de desarrollar complicaciones, se encontró que, en comparación con SAMS, los pacientes con SAMR eran 3.31 veces (95% CI1.60-6.85) más propensos a desarrollar complicaciones, ajustándose para la intervención de control de la fuente (no es necesario, se realizó dentro de los 3 días, realizado más allá de los 3 días), infección relacionada con el catéter y duración de la bacteriemia antes del inicio de la complicación.
La duración de la bacteriemia > 3 días se asoció con un OR de 2,07 (IC del 95%: 0,94-4,56). Las infecciones relacionadas con el catéter tuvieron menos probabilidades de causar complicaciones (OR 0,40; IC del 95%: 0,15 a 1,03), aunque esto no alcanzó significación estadística.
El control de la fuente se mantuvo en el modelo a pesar de no estar significativamente asociado con las complicaciones debido a que su eliminación del modelo dio lugar a cambios significativos en las estimaciones del modelo basadas en la prueba de razón de verosimilitud.
La estadística de bondad de ajuste de Pearson para el modelo final fue de 10.58 (p = 0.83), lo que sugiere que el modelo es un buen ajuste para los datos.
| Factores de riesgo para bacteriemia prolongada |
En el análisis univariado de los factores de riesgo potenciales para la duración prolongada de la bacteriemia (> 3 días), resistencia a la meticilina, infección endovascular, infección musculoesquelética, infección que no está relacionada con el catéter, ausencia de afecciones comórbidas subyacentes, seguro público, raza negra, enfermedad crítica y el control retrasado de la fuente > 3 días se asoció con un aumento de las probabilidades de tener bacteriemia prolongada.
En un modelo de regresión de Poisson de resistencia a la meticilina en la duración del ajuste de bacteriemia para estas covariables, encontramos que, en comparación con el MSSA, los pacientes con SAMR fueron bacteriémicos durante 0,78 días más (IC del 95%: 0,43 a 1,12).
La infección musculoesquelética, infección endovascular, la raza negra y el control retrasado de la fuente > 3 días se asociaron de forma independiente con el aumento de la duración de la bacteriemia.
| Discusión |
Este estudio exploró los resultados clínicos en niños con bacteriemia por S. aureus en un gran hospital de cuidados terciarios para niños, en particular el desarrollo de complicaciones que incluyen embolias sépticas, trombos y focos metastáticos de infección.
Al ajustarse a los posibles factores de confusión, las infecciones resistentes a meticilina eran más de 3 veces más propensas a causar complicaciones que las infecciones sensibles a meticilina.
En comparación con los pacientes con SAMS, los pacientes con SAMR experimentaron bacteriemia durante casi 1 día más. Las infecciones musculoesqueléticas y endovasculares, la raza negra y el retraso en la intervención de control de la fuente también se asociaron significativamente con una mayor duración de la bacteriemia.
El hallazgo de los autores que la resistencia a la meticilina fue un factor de riesgo independiente para el desarrollo de complicaciones es consistente con los hallazgos en estudios en adultos.19
En un estudio que evaluó los factores de riesgo para la siembra de bacterias hematógenas en una cohorte de pacientes adultos con bacteriemia por S. aureus, más la duración de los síntomas, la dependencia de la hemodiálisis, la presencia de un catéter intravascular a largo plazo y la infección por SAMR se asociaron significativamente con complicaciones hematógenas.19
En un estudio publicado previamente en el que examinaron el riesgo de complicaciones en 376 niños con bacteriemia por S. aureus durante un período de 25 años, Le y colaboradores no encontraron que la resistencia a la meticilina esté asociada con complicaciones.
Sin embargo, definieron la complicación como tener endocarditis, osteomielitis, neumonía, meningitis, artritis séptica, infección de la piel o partes blandas, absceso esplénico, bacteriuria, síndrome de dificultad respiratoria o tromboflebitis séptica, ya sea que se produzca o no con el inicio de una bacteriemia después del primer cultivo positivo.
En un análisis de regresión logística multivariable para identificar los factores predictivos de complicaciones relacionadas con la bacteriemia por S. aureus, no se encontró que la infección resistente a la meticilina sea un factor de riesgo para las complicaciones definidas.4
El presente trabajo difiere especialmente en la definición de los autores sobre una complicación (es decir, el desarrollo de una complicación hematógena que incluye embolia séptica, trombosis o un foco metastásico de infección que se observó al menos un día después del inicio de la bacteriemia).
El huésped, el patógeno y los factores relacionados con el tratamiento probablemente contribuyen al resultado de una infección en el torrente sanguíneo de S. aureus. En este estudio, se encontró que la resistencia a la meticilina era un factor de riesgo independiente para el desarrollo de complicaciones, que se ajusta a factores clínicos específicos. Esto puede estar relacionado con la expresión de factores de virulencia patógeno-específicos de las cepas de SAMR, o con el tratamiento con antibióticos, o ambos.
Por ejemplo, el tratamiento con vancomicina, que actualmente es el fármaco de primera línea para la bacteriemia por SAMR, 26 se ha asociado con tasas más altas de fracaso clínico y bacteriemia prolongada en SAMS en comparación con el tratamiento con betalactámicos.27
La identificación de tipos de cepa, virulencia, los factores y la respuesta inmune del huésped a la infección por S. aureus estaban fuera del alcance del estudio actual, pero serían de suma utilidad análisis futuros que evalúen cepas específicas de aislamientos de S. aureus y la expresión de los factores de virulencia para diferenciar las contribuciones de cada uno de estos factores potenciales.
El análisis secundario identificó las infecciones musculoesqueléticas y endovasculares, la raza negra, la resistencia a la meticilina y la intervención retrasada de control de fuente como factores asociados significativamente con una mayor duración de la bacteriemia.
La intervención tardía para el control de la fuente, que incluyó la extracción del catéter para la infección relacionada con el catéter, es el único factor de riesgo en esta lista que es modificable. Este hallazgo subraya la importancia de la extracción rápida de los catéteres en las infecciones del torrente sanguíneo de S. aureus relacionadas con el catéter, como se recomienda en las guías de consenso actuales, 24 para disminuir el riesgo de complicaciones.
Anteriormente, se demostró que la duración más prolongada de la bacteriemia por S. aureus está asociada con el desarrollo de complicaciones hematógenas. 9,19 Presumiblemente, esto se debe a la mayor oportunidad de que ocurra la siembra de bacterias.
En el presente estudio, la resistencia a la meticilina se asoció con el desarrollo de complicaciones en el análisis multivariado que ajusta la duración de la bacteriemia. La resistencia a la meticilina también fue el único factor asociado en los análisis multivariables con una mayor duración de la bacteriemia y el desarrollo de complicaciones hematógenas.
Los pacientes con SAMR tuvieron bacteriemia durante 0.78 (IC del 95%: 0.43 a 1.12) días más que los pacientes con SAMS; si bien esta diferencia puede parecer leve, un estudio previo de bacteriemia por SAMR en niños mostró que cada día de bacteriemia se asociaba con un 50% (IC 95% 26% -79%) mayores probabilidades de complicaciones relacionadas con la bacteriemia.9
Factores adicionales (control retrasado de la fuente, infecciones musculoesqueléticas y endovasculares y la raza negra) se asociaron con una mayor duración de la bacteriemia, sin embargo, estos factores no se asociaron con el desarrollo de complicaciones en el análisis multivariado. Estos resultados sugieren que la duración prolongada de la bacteriemia no es la única explicación de la asociación entre SAMR y el desarrollo de complicaciones.
El presente estudio está sujeto a varias limitaciones, primero, como un estudio de cohorte retrospectivo, los datos se basan en la documentación de registros médicos y están sujetos a los datos faltantes. La clasificación errónea de las exposiciones y los resultados son una fuente potencial de sesgo.
Para minimizar esto, se realizó una revisión de los cuadros estructurados utilizando un formulario estándar de recolección de datos, con definiciones predefinidas para cada variable y la adjudicación por parte de 2 médicos pediatras infectólogos. Además, el reconocimiento de una complicación, como un trombo después de la aparición de bacteriemia, no necesariamente indica que este hallazgo no estuvo presente antes.
Como estudio de un solo centro en un gran centro de atención terciaria, la generalización puede ser limitada, ya que la población de pacientes puede no ser representativa de todos los niños con bacteriemia por S. aureus.
Finalmente, el tamaño de la muestra puede haber limitado el poder para detectar asociaciones donde existen diferencias verdaderas, particularmente en subcategorías de análisis más pequeñas.
En este estudio, las complicaciones que incluyen embolias sépticas y focos metastásicos de infección ocurrieron en casi el 10% de los niños hospitalizados con bacteriemia por S. aureus. Las infecciones del torrente sanguíneo causadas por SAMR fueron más de 3 veces más propensas a causar complicaciones que las causadas por SAMS.
Los niños con SAMR, con infecciones endovasculares o musculoesqueléticas, los niños de raza negra y los que se sometieron a una intervención de control retrasado de la fuente experimentaron una duración más prolongada de la bacteriemia.
Aunque la respuesta inmune del huésped, el tratamiento con antibióticos y los factores específicos de patógenos probablemente contribuyan a los resultados de los niños con bacteriemia por S. aureus, se necesitan estudios adicionales para diferenciar la contribución de cada uno de estos factores.
| Comentario |
- S aureus es un germen frecuentemente asociado a infecciones en niños internados, representando cerca del 10% de las infecciones nosocomiales en pacientes pediátricos.
- Presenta una tasa de mortalidad del 0,7% atribuida a bacteriemia y hasta un tercio de los pacientes desarrollan complicaciones.
- Los factores de riesgo de mortalidad incluyen la edad <1 año, endocarditis, neumonía, sepsis y tratamiento con vancomicina (especialmente con S. aureus SAMS).
- La proporción de SAMR va en aumento y varía según la ubicación geográfica.
- La bacteriemia por S. aureus puede diseminarse, dando lugar a complicaciones como embolias sépticas, trombosis y focos metastásicos de infección.
- En conclusión, en esta cohorte de niños con bacteriemia por S. aureus, las infecciones por SAMR se asocian con una mayor duración de la bacteriemia y mayor probabilidad de complicaciones.
Resumen y comentario objetivo: Dra. María José Chiolo