Introducción

Los niños con vejiga neurogénica que requieren un cateterismo limpio intermitente (CIC - clean intermittent catheterization) con frecuencia tienen bacteriuria. El análisis de orina de rutina a menudo se usa en el centro de atención para diagnosticar una infección del tracto urinario (ITU).

En una población pediátrica general, los uropatógenos específicos (p. Ej., Especies de Enterococcus, de Klebsiella y Pseudomonas aeruginosa) tenían menos probabilidades de estar asociados con piuria que Escherichia coli.¹ Sin embargo, los niños con vejigas neurogénicas que requieren CIC frecuentemente tienen inflamación uretral, que puede confundir la asociación entre piuria y uropatógenos.² Por lo tanto, tratamos de determinar si la presencia de piuria se asoció con uropatógenos específicos en niños con vejiga neurogénica.

Se obtuvieron los resultados de análisis de orina y urocultivos de los registros médicos electrónicos entre el 1 de enero de 2008 y el 31 de diciembre de 2014, para pacientes ≤18 años de edad con vejigas neurogénicas en una sola institución.

Se identificó la vejiga neurogénica mediante el uso de los siguientes códigos de la Clasificación Internacional de Enfermedades, Novena Revisión (CIE-9): vejiga neurogénica (CIE-9 596.54), espina bífida (CIE-9 741), paraplejia (CIE-9 344.1), o cuadriplejia (ICD-9 344).

Luego se realizó una revisión manual de los registros médicos electrónicos para garantizar que los pacientes realizaran CIC activamente durante el período de estudio.

Se excluyeron los urocultivos sin crecimiento (n = 3259), crecimiento fúngico (n = 68) o crecimiento de organismos mixtos no identificados (n = 239), así como cultivos sin análisis de orina concurrentes (n = 2779). Los cultivos de orina se realizaron mediante la técnica de laboratorio estándar. El estudio fue aprobado por la junta de revisión institucional.

> Definiciones

En este artículo, el análisis de orina se refiere a la combinación de una tira reactiva y microscopía de la orina. En la institución en la que se realizó el estudio, la microscopía de orina se realiza solo si la tira reactiva muestra la presencia de sangre, proteínas, nitritos o esterasa leucocitaria, o si la muestra proviene de un paciente <2 años de edad cuya muestra de orina se envía desde el departamento de emergencias.

Los autores definieron esterasa leucocitaria positiva cuando la cantidad de la misma era pequeña, moderada o grande en el análisis de orina.

Definieron piuria como ≥5 leucocitos urinarios por campo de alta potencia.³ También definieron un resultado de cultivo de orina positivo como ≥10 000 CFU / ml en una muestra obtenida por catéter.

Eligieron 10 000 UFC / ml en lugar de 50 000 UFC / ml como umbral, porque en esta institución, el crecimiento bacteriano de <100 000 UFC / ml se informó entre 10 000 y 100 000 UFC / ml en lugar de una colonia específica durante varios años durante el período de estudio.

> Análisis estadístico

Se compararon los datos categóricos utilizando pruebas χ2 o pruebas exactas de Fisher como datos apropiados y continuos utilizando una prueba t. Se utilizó la regresión logística para determinar la asociación entre los uropatógenos y la esterasa y la piuria leucocitarias positivas.

Las covariables incluidas en el modelo fueron etiología de la vejiga neurogénica, uropatógenos, sexo, hidronefrosis, reflujo vesicoureteral (RVU) y la presencia de un mitrofanoff. Se ejecutaron los modelos utilizando una cohorte que incluyó todas los cultivos con crecimiento ≥10 000 UFC / ml, así como aquellos ≥100 000 UFC / ml. Todos los análisis se realizaron en RStudio (versión 0.99.902).

Los autores incluyeron 2420 cultivos en este análisis. Encontraron que 1651 pacientes tenían un crecimiento bacteriano ≥ 100 000 UFC / mL, 965 pacientes tuvieron un crecimiento bacteriano entre 10 000 y 100 000 CFU / ml, y 42 tuvieron un crecimiento bacteriano ≥10 000 CFU / ml.

La cohorte tenía una edad media de 11,2 (± 4,5) años, incluía un 61% de niñas, y eran en su mayoría blancas (72%). Las etiologías más frecuentes de vejiga neurogénica incluyeron mielomeningocele (35%), malformación anorrectal (11%) y malformación cloacal (8%).

El uropatógeno aislado con más frecuencia fue E. coli (37%), seguido de especies de Enterococcus (14%) y Klebsiella (11%).

El 38% restante incluyó especies de Acinetobacter, Aerococcus, Citrobacter, Staphylococcus, Corynebacterium, Enterobacter, Globicatella, Morganella, Pantoea, Proteus, Providencia, Pseudomonas, Rothia, Serratia y Streptococcus.

No hubo diferencias en la ingesta, raza o etiología de la vejiga neurogénica entre aquellos con y sin piuria, aunque hubo una mayor proporción de niñas entre los pacientes sin piuria. También hubo una alta proporción de pacientes con un mitrofanoff y RVU en el grupo con piuria en comparación con el grupo sin piuria, pero no hubo diferencia en la proporción de pacientes con hidronefrosis.

Para el modelo que incluía cultivos con crecimiento ≥10 000 CFU / ml, el sexo masculino, la presencia de un mitrofanoff y la presencia de RVU se asociaron con piuria. El crecimiento de especies de Enterococcus, así como otras causas de vejiga neurogénica se asociaron con una disminución de las probabilidades de piuria; ningún uropatógeno se asoció con una mayor probabilidad de piuria.

En el modelo que incluía solo cultivos con ≥100 000 UFC / ml, el sexo masculino, crecimiento de Proteus mirabilis, médula anclada, malformación cloacal, presencia de un mitrofanoff y RVU se asociaron con mayores probabilidades de piuria.

Para el modelo que incluyó cultivos con crecimiento ≥10 000 CFU / mL, el sexo masculino, la malformación cloacal, la presencia de un mitrofanoff y el RVU se asociaron con la presencia de esterasa leucocitaria, mientras que la presencia de una lesión de la médula espinal se asoció con una disminución de las probabilidades de esterasa leucocitaria.

El crecimiento de P. mirabilis se asoció con un aumento de las probabilidades, mientras que el crecimiento de especies de Enterococcus se asoció con una disminución de las probabilidades de esterasa leucocitaria. Se observaron patrones similares para el modelo que incluyó ≥100 000 UFC / ml, con la excepción de que la lesión de la médula espinal no se asoció con mayores probabilidades de esterasa leucocitaria.

Un total de 2779 cultivos se excluyeron del análisis porque no se les realizó un análisis de orina en el momento del cultivo. Un total de 244 cultivos no se incluyeron en el modelo para el  resultado de piuria porque no tenían microscopía de orina realizada junto con tira reactiva.

Los niños con especies de Enterococcus y Enterobacter en su cultivo que tenían 100 000 UFC / mL como punto de corte para definir un resultado de cultivo positivo tenían más  probabilidades de no realizarse un examen de microscopía de orina que los niños con E coli.

En los niños que requieren CIC por vejiga neurogénica, el crecimiento de las especies de Enterococcus en el cultivo de orina se asoció con menores probabilidades tanto de piuria microscópica como de esterasa leucocitaria.

Por el contrario, el crecimiento de P mirabilis se asoció con una mayor probabilidad de piuria y esterasa leucocitaria. También se encontró que ciertas etiologías de vejiga neurogénica, como las malformaciones cloacales, se asociaron con mayores probabilidades de piuria (en presencia de bacteriuria) en comparación con la vejiga neurogénica debida a mielomeningocele.

Además, la presencia tanto de un mitrofanoff como de un RVU se asoció con un aumento de las probabilidades tanto de piuria como de esterasa leucocitaria, mientras que la presencia de hidronefrosis no tuvo un impacto significativo en el riesgo de ninguno de estos resultados.

Los niños con vejiga neurogénica que requieren CIC, frecuentemente tienen bacteriuria.⁴ Los resultados de los análisis de orina de rutina se utilizan con frecuencia para determinar si los antibióticos empíricos son adecuados antes de que se disponga de resultados de cultivo de orina.

Aunque el inicio oportuno de los antibióticos puede prevenir la progresión de la infección y disminuir el riesgo de cicatrices renales, ⁵ agentes antimicrobianos innecesarios contribuyen a la aparición de resistencia bacteriana.

La falta de esterasa o piuria leucocitaria puede no ser útil para decidir qué muestras de orina cultivar

En ausencia de biomarcadores de infección más precisos para ayudar a la selección de antibióticos, es necesario comprender las limitaciones del análisis de orina de rutina para predecir los uropatógenos específicos.

Debido a que las pruebas de detección, como la tira reactiva de orina, se pueden usar para determinar si se realiza un cultivo, es importante darse cuenta de que la falta de esterasa o piuria leucocitaria puede no ser útil para decidir qué muestras de orina cultivar.

La presencia de piuria en una población general de pediatría, en combinación con signos y síntomas clínicos, es altamente sugestiva de ITU.⁶ Sin embargo, la piuria ocurre con frecuencia en niños con vejiga neurogénica.⁷ Los autores de las guías de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América para el diagnóstico de la ITU asociada a catéter no considera que la piuria sea diagnóstica de ITU en pacientes que requieren CIC.⁸

La presencia de piuria en esta población es multifactorial; la inflamación crónica puede ser el resultado de un cateterismo  frecuente⁹ también a partir de cambios en el epitelio genitourinario subyacente. Sin embargo, en esta cohorte, solo la presencia de malformación cloacal se asoció con piuria, lo que sugiere que esta condición tiene una respuesta más robusta a la bacteriuria.

La extrofia de la vejiga también tiene una razón de probabilidad e intervalo de confianza (IC) elevados cerca de la significación estadística. Sin embargo, hubo relativamente pocos cultivos de pacientes con extrofia vesical en esta cohorte, lo que sugiere una probable asociación entre la extrofia vesical y la piuria que es posible que no hubiera suficiente potencia estadística para detectar en esta cohorte.

Los estudios de biopsia de pacientes con extrofia vesical revelan la presencia de inflamación crónica en el urotelio ya presente en el momento del cierre primario.⁹

La fisiopatología subyacente a la asociación de piuria con malformaciones cloacales aun no ha sido dilucidada. Dado que el urotelio juega un papel crítico en el control neuronal de la vejiga, ¹⁰ una etiología neuroinmunológica puede explicar la asociación entre piuria y malformaciones cloacales (y probable extrofia vesical) porque los defectos en la diferenciación epitelial han sido implicados en la patogénesis de las malformaciones cloacales.¹¹

Independientemente de la etiología de la vejiga neurogénica, la inflamación crónica en niños dependientes de CIC probablemente confunden la utilidad de la piuria para predecir un resultado de cultivo de orina positivo o un uropatógeno específico.

A pesar de esto, la bacteriuria enterocócica sigue asociada con una disminución del riesgo de piuria en comparación con E. coli, al tiempo que se controla la etiología de la vejiga neurogénica. Además de la asociación entre etiologías específicas de la vejiga neurogénica y la piuria, existe una asociación entre el sexo del niño y la piuria. Hay varias explicaciones posibles para este hallazgo.

Olson y colaboradores¹² han demostrado que los ratones machos son más propensos a desarrollar inflamación crónica y bacteriuria persistente después de ITU en comparación con ratones hembra, una asociación que puede estar mediada por la exposición a andrógenos. Además, hay varias etiologías específicas de la vejiga neurogénica que solo están presentes en los niños (p. Ej., Válvulas uretrales posteriores) o tienen un predominio masculino (p. Ej., Síndrome de Eagle-Barrett).

Sin embargo, el número de pacientes en esta cohorte con estas condiciones fue relativamente pequeño y es poco probable que haya causado este efecto. Además, ningún autor de informes previos ha identificado asociaciones de estos síndromes con piuria.

Los marcadores actuales de ITU evidenciados en el análisis de orina y la microscopía de orina son insuficientes para predecir la bacteriuria en esta población

Aunque la asociación entre el sexo masculino y la piuria puede deberse a la exposición a andrógenos, es posible que otros mediadores no identificados contribuyan a este hallazgo. La presencia de un mitrofanoff y RVU, pero no hidronefrosis, también se asocia con mayores probabilidades de piuria y esterasa leucocitaria.

La asociación entre el mitrofanoff y la piuria probablemente se explica por la inflamación crónica asociada con el cateterismo a través de un conducto sin urotelio.

La asociación entre el RVU y la piuria está potencialmente mediada por una respuesta inflamatoria del riñón a infecciones previas; las exploraciones con ácido dimercaptosuccínico revelan cambios inflamatorios en el riñón hasta 6 semanas después de la ITU en niños con RVU.¹³ Aunque existe un componente inflamatorio asociado con la presencia de un mitrofanoff y un RVU, ese no fue el caso de la hidronefrosis (generalmente no proceso inflamatorio) que explica la falta de asociación con la piuria que encontraron.

Los autores optaron por no agregar la ampliación vesical en los modelos en este trabajo porque la mayoría de los niños con un conducto cateterizable (p. Ej., Mitrofanoff) también se someten a una ampliación vesical¹⁴ y, por lo tanto, al incluir tanto el mitrofanoff como la ampliación vesical, introducen la colinealidad en el modelo.

Los resultados revelan que el crecimiento de especies de Enterococcus en el cultivo de orina se asocia con una disminución del riesgo tanto de piuria como de esterasa leucocitaria. Sin embargo, estos datos probablemente representan una subestimación de la asociación con piuria.

Un número desproporcionado de cultivos con crecimiento de especies de Enterococcus no se les realizó una microscopía de orina debido a la falta de esterasas y / o nitritos leucocitarios, y por lo tanto, no se incluyeron en el modelo de regresión para el resultado de la piuria.

De hecho, en esta cohorte, 255 de los 375 pacientes (68%) que no tenían esterasa leucocitaria en el análisis de orina a los que sí se les realizó una microscopía de orina también carecían de piuria, lo que sugiere que la mayoría de los cultivos excluidos por la falta de microscopía de orina probablemente tampoco cumplieron los criterios de piuria.

A pesar de esta posible subestimación, la asociación entre especies de Enterococcus y la ausencia de piuria está presente en nuestra cohorte, un hallazgo consistente con informes previos en la población pediátrica general¹.

Los autores de un informe previo que investigaron la asociación con piuria y uropatógenos en el catéter pacientes dependientes encontraron que la asociación entre piuria e ITU es más fuerte para los bacilos gramnegativos en comparación con los cocos grampositivos (es decir, Enterococcus).¹⁵ Esta relación no se ha examinado por completo en los niños con vejiga neurogénica.

La razón detrás de la asociación negativa entre especies de Enterococcus y piuria no está clara. Los neutrófilos tienen un papel crítico en el control de infecciones por Enterococcus faecalis.¹⁶ Los modelos de cateterismo en ratones han revelado un aumento significativo de neutrófilos en la orina después de la inoculación con E faecalis¹⁶, lo que sugiere que la disminución del reclutamiento de neutrófilos no es el mecanismo.

La falta de concordancia entre la fisiopatología conocida de las infecciones por enterococos y los hallazgos de los autores sugieren aspectos adicionales relevantes para la ITU debido a Enterococcus en esta población que no han sido identificados.

Las limitaciones de este estudio incluyen la incapacidad para diferenciar entre IU y bacteriuria asintomática debido a la falta de suficiente información clínica para hacer esta distinción. No existen criterios validados para definir UTI en esta población.¹⁷

Además, la razón por la que se obtuvo el cultivo (p. ej., por sospecha clínica de IU versus la vigilancia de rutina) tampoco estaba disponible, lo que podría haber servido como una medida indirecta de la presencia o ausencia de síntomas clínicos.

Sin embargo, en un trabajo anterior demostraron que la piuria sola no es un buen predictor de ITU en niños con vejiga neurogénica, ⁷ lo que sugiere que la presencia de piuria puede estar más relacionada con la presencia de un patógeno específico que con un estado infeccioso. Una segunda limitación incluye la incapacidad para usar un límite de ≥50 000 CFU / mL para definir un resultado positivo de cultivo de orina.

Sin embargo, los resultados son en gran medida los mismos cuando se utiliza un límite de ≥ 100 000 CFU / ml, como cuando se utiliza un límite de ≥10 000 CFU / ml. Por último, el trabajo fue de naturaleza retrospectivo y limitado a 1 centro.

Los autores mostraron que la presencia de especies de Enterococcus en el cultivo de orina de niños con vejiga neurogénica que requieren CIC se asocia con una menor probabilidad de piuria en comparación con E coli, controlando por sexo, raza, etiología de la vejiga neurogénica, presencia de un mitrofanoff, hidronefrosis, y RVU.

Con estos resultados, se sugiere que los marcadores actuales de ITU evidenciados en el análisis de orina y la microscopía de orina son insuficientes para predecir la bacteriuria en esta población. Se necesitan biomarcadores más específicos de ITU en esta población única de pacientes. En el niño sintomático en riesgo de ITU, el cultivo de orina debe realizarse independientemente de los resultados del análisis de orina.

Resumen y comentario objetivo: Dra. María José Chiolo