Sin embargo, el RVU no es ni necesario ni suficiente para que se produzca daño renal; se han observado cicatrices en niños sin RVU, y algunos niños con RVU de alto grado nunca desarrollaron cicatrices. El Estudio de Intervención Randomizada para Niños con Reflujo Vesicoureteral (The Randomized Intervention for Children with Vesicoureteral Reflux Trial, RIVUR) fue diseñado para hacer frente a las limitaciones de estudios previos, sobre todo a la falta de un grupo placebo o de observación, y presentar pruebas de mayor calidad sobre la eficacia de la profilaxis antibiótica para prevenir la infección urinaria recurrente en niños con RVU.

Ensayos recientes evaluaron la eficacia de la profilaxis antimicrobiana entre niños con ITU y  RVU y mostró nula o ligera disminución en la incidencia de ITU recurrente y daño renal. A pesar de las limitaciones metodológicas de estos ensayos abordados en los últimos editoriales, y a la falta de estudios de evaluación del impacto de la disfunción vesical e intestinal (DVI) en la ITU recurrente, las guías de manejo recientes han utilizado estos datos para cuestionar el papel de la profilaxis antimicrobiana o incluso la necesidad de obtener los estudios de imágenes para detectar RVU en niños después de un primer episodio de infección urinaria.

Este informe proporciona datos básicos transversales del estudio RIVUR en curso en 19 centros clínicos de los Estados Unidos. Se proveen características demográficas y clínicas de los participantes del RIVUR así como parámetros de diseño del estudio que permiten ubicar a esta muestra en contexto con otros estudios de cohorte de EE.UU. e internacionales de niños con ITU y RVU.

Métodos

Diseño del estudio
El estudio RIVUR es un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo sobre profilaxis con trimetoprima-sulfametoxazol en niños con RVU.

Brevemente, se enrolaron lactantes y niños de 2 a 71 meses con RVU grado I a IV después de un primer o segundo episodio de ITU febril o sintomática.

Los criterios de exclusión primarios incluyeron: diagnóstico de ITU índice > 112 días antes del enrolamiento, anomalías urológicas comórbidas (Sociedad de Ecografía Fetal: hidronefrosis grado 4 con atrofia del parénquima renal, ureterocele, válvulas de uretra, riñón único, riñón extremadamente pequeño [> 2 DE por debajo de la media], riñón multiquístico displásico, vejiga neurogénica, riñón pélvico, o riñon fusionado), contraindicaciones para el uso de trimetoprima-sulfametoxazol, y otras condiciones médicas seleccionadas.  Los niños son seguidos durante 2 años para determinar la aparición de ITU febril o sintomática recurrente, cicatrices renales, profilaxis fallida, resistencia a los antimicrobianos, adherencia a la medicación, y medidas de calidad de vida. Una Junta de Monitoreo y Seguridad de Datos y las juntas de revisión institucional de cada sitio aprobaron el protocolo y los padres o tutores dieron su consentimiento informado por escrito para cada participante antes de cualquier procedimiento del estudio.

Recopilación de Datos
La selección e inscripción de los niños en el estudio se llevó a cabo desde junio del 2007 hasta mayo del 2011. Los datos de tamizaje están incompletos debido a que el estudio no comenzó la captura de datos para la investigación hasta noviembre de 2007. La recolección de datos basales incluyó la historia clínica, el examen físico y un cuestionario de calidad de vida administrada a los padres. Un cuestionario administrado a los padres de niños que tenían control de esfínteres, basado en una versión modificada del sistema de puntuación descrito por Farhat y col. capturó las características de la orina y del movimiento intestinal. También se recogieron los datos de 5 de las 6 condiciones que definen la constipación crónica según el Consenso del Grupo de Terminología de  Constipación infantil de París, incluyendo la frecuencia de los movimientos intestinales como > 3 por semana, > 1 evento de incontinencia fecal por semana, heces de gran tamaño que obstruyen el baño, postura y conducta de retención, y dolor durante la defecación. La constipación crónica se definió por la presencia de ≥ 2 condiciones cumplidas durante los 2 meses previos.

La raza y el origen étnico del niño fueron auto-informados por los padres; los mestizos se analizaron como no blancos. La ITU índice fue el primer o segundo episodio de ITU del niño que se utilizó para calificar al niño para la inscripción al estudio. Para ser elegible, la ITU índice debía reunir estrictos criterios, incluyendo evidencia documentada de (1) piuria en el análisis de orina, (2) infección probada por cultivo, y (3) fiebre (≥ 38° C) o síntomas dentro de las 24 horas de la recolección de orina. Se requirió un urocultivo que mostrara un solo organismo que no fuera ni lactobacillus ni cándida,  a > 5 x 10⁴ UFC/ml para muestras de orina por sonda o aspiración suprapúbica o > 10⁵ UFC/ml para muestras evacuadas limpias. Los síntomas calificantes para la ITU índice incluyeron dolor o hipersensibilidad  suprapúbica, abdominal, o en el flanco; urgencia, frecuencia o vacilación miccional; disuria; y orina maloliente o en lactantes ≤ 4 meses de edad,  falta de crecimiento, deshidratación o hipotermia. La presión arterial, la altura (o longitud), y el peso se midieron utilizando los equipos disponibles y procedimientos locales. La edad se informó al momento de la aleatorización.

Los procedimientos radiográficos incluyeron ecografía renal, cistouretrografía miccional (CUGM) y gammagrafía con ácido dimercaptosuccínico ^99mTc (DMSA). La ecografía renal y la CUGM se realizaron dentro de los 112 días después de la ITU índice y antes del enrolamiento; la mayoría de los DMSA fueron obtenidos dentro de las 2 semanas del enrolamiento, pero no más allá de los 112 días después de la ITU índice. Aunque la elegibilidad se basó en reportes locales para ecografía y CUGM, las imágenes también fueron evaluadas por 2 radiólogos pediátricos utilizando un protocolo de lectura estandarizada. Se presentan los datos de los radiólogos centrales.

El RVU fue clasificado de acuerdo con el sistema del Grupo Internacional de Estudio de Reflujo. El peor RVU se definió como el grado más alto de reflujo ya sea del lado izquierdo o derecho. Del mismo modo, 2 médicos pediatras especialistas en medicina nuclear interpretaron en el DMSA la presencia de defectos corticales.  Las exploraciones con disminución de la captación del trazador de DMSA se diferenciaron por (1) la retención de los contornos renales (en consonancia con pielonefritis aguda) o (2) pérdida de los contornos o adelgazamiento cortical (consistente con cicatrización renal) como se ha demostrado por Majd y Rushton. La extensión de los defectos corticales se evaluó semicuantitativamente por la división de la corteza renal en 12 segmentos contando el número de segmentos de parénquima renal afectado. La severidad se determinó por el número de segmentos afectados: leve (1-2), moderada (3-4), o grave (≥ 5) o como atrofia global caracterizada por un riñón difusamente cicatrizado y encojido.

Análisis estadístico
Se utilizaron los estándares de crecimiento de los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades para niños ≥ 2 años de edad y los de la Organización Mundial de la Salud para los niños < 2 años de edad para convertir las medidas de altura y peso en puntajes z y percentilos. Se calcularon los percentilos de presión arterial por sexo, edad y talla de los niños ≥ 1 año de edad usando modelos de regresión especificados en el cuarto informe del Programa Nacional de Educación en Hipertensión  del Grupo de Trabajo en Niños y Adolescentes. Para los niños < 1 año de edad, se dicotomizaron las variables de presión arterial en el percentilo 90 en base a los puntos de corte del Segundo Grupo de Trabajo. El RVU y los defectos corticales renales fueron reportados si estaban presentes en ambos riñones, con la severidad reportada como la peor de ambos riñones. La presencia de DVI fue definida por una puntuación ≥ 6 para las mujeres y ≥ 9 para los varones, utilizando el score de Farhat y colegas. La DVI y la constipación crónica se evaluaron sólo para los niños que tenían control de esfínteres urinario y fecal.

Con excepción de la edad, para la cual se llevó a cabo una prueba de Kruskal-Wallis debido a la distribución asimétrica, la comparación de características continuas por grado de RVU se realizó por análisis de varianza; se utilizó prueba de x² para la comparación de las variables categóricas a menos que estuviera presente un recuento esperado de células < 5, en cuyo caso se utilizó la prueba exacta de Fisher. Para todos los análisis estadísticos se utilizó el software SAS versión 9.2 (SAS Institute, Cary, NC).

Resultados

Los resultados del tamizaje están incompletos debido al retraso en el inicio de la captura de los datos, pero incluyen 492 (81%) de los 607 participantes inscriptos.  De los 10.753 niños con datos de detección disponibles, sólo el 12% cumplió con todos los criterios de elegibilidad. Casi el 60% de los niños examinados no cumplieron con los criterios del estudio para una primera o segunda ITU, más de la mitad de los niños seleccionados o bien no tenían resultados de la CUGM (24%) o no tenían RVU (30%) o tenían RVU grado V (1%); el 14% no tenía otros criterios de elegibilidad.

De los 1311 niños examinados elegibles, el 62% se negó a participar y el 38% se enroló en el estudio. Aquellos elegibles pero no enrolados no difirieron de los inscriptos con respecto a la distribución de sexo, raza o etnia (datos no presentados).

De los 19 sitios clínicos se incluyeron 558 niñas y 49 niños (18 o 37%, circuncidados). La mayoría tenía RVU grado II (42%) o grado III (38%); el 11% tenía RVU grado I (incluyendo 7 niños sin RVU en base a la evaluación central) y un 8% grado IV (incluyendo 1 niño con grado V en base a la evaluación central). Las CUGMs no estaban disponibles para la evaluación central en 5 niños. Aproximadamente la mitad de los niños tenía RVU unilateral y la mitad RVU bilateral.

Los niños tenían entre 2 y 71 meses, con una mediana de edad de 12 meses. Predominó la raza blanca (82% de las niñas y 65% de los varones); 40 niños tenían descendencia mixta (7%), 27 (5%) eran africanos, y 48 (8%) informaron otras razas. En 10 niños no se registró la raza.  Setenta y siete niños (13%) eran de origen hispano.

De los 607 niños enrolados, 554 (91%) fueron reclutados después de la primera infección urinaria; 53 (9%) tuvieron una segunda infección urinaria antes de la inscripción. La infección urinaria índice fue febril y sintomática en 323 (53%) de los niños, solo febril en 197 (32%), solo sintomática en 86 (14%), y con fiebre y síntomas fuera de la ventana de 24 horas de la recolección de orina en 1 niño. Escherichia coli fue el organismo infeccioso predominante en 538 (89%) ITUs índice siendo Klebsiella pneumoniae (n = 16, 3%) y Proteus mirabilis (n = 14, 2%) las siguientes más frecuentes. Los niños con ITU índice a partir de infecciones por gérmenes no- E. coli fueron más propensos a tener un mayor grado de RVU (14 de 66 [21%] versus 35 de 535 [7%] tenían RVU grado IV, P = 0,0003), ITUs índice no febriles (16 de 68 [24%] versus 71 de 538 [13%], P = 0.02), y una mayor proporción de pérdida del contorno renal (5 de 61 [8%] versus 16 de 520 [3%], P = 0,06) que los niños con infecciones por E. coli.

Veintiún (4%) de los 582 niños con resultados del DMSA tenían disminución de la captación del trazador con pérdida del contorno renal (cicatrización) al inicio del estudio con la severidad clasificada como leve (n = 1), moderada (n = 5), severa (n = 6), o atrofia global (n = 9). Se observó pérdida del contorno renal en 17 de 535 (3%) niñas y en 4 de 47 niños (9%) evaluados. La disminución de la captación del trazador en relación con la retención del contorno renal (pielonefritis aguda) se identificó en 71 (12%) niños, incluyendo 3 niños que también tenían pérdida de contorno. En 100 niños, el estudio con DMSA se realizó dentro de los 30 días de la ITU índice, el tiempo de realización del estudio no tuvo asociación significativa con la ITU índice febril, pero hubo una alta proporción no significativa de pérdida del contorno renal presente en los estudios realizados ≥ 31 días después de la ITU (20 de 21 de los niños con pérdida del contorno renal tenían el estudio realizado ≥ 1 mes después de la ITU índice, P = 0,23). El 27% de los niños con disminución de la captación no asociada con pérdida del contorno renal fueron sometidos a exploración con DMSA en los 30 días siguientes al diagnóstico de la ITU índice. En comparación con los niños con DMSA normal, más de aquellos con algún defecto cortical tenían ≥ 12 meses al momento del enrolamiento (62% vs 49%, P = 0,03), tenían una ITU índice febril (93% vs 84%, P = 0,02 ), habían tenido una ITU antes de la ITU índice (16% vs 7%, P = 0,007) y tenían RVU grado IV (17% vs 7%, P = 0,02; Prueba de tendencia Cochran-Armitage con P = 0,03).

La DVI fue evidente en 71 (56%) de 126 niños con control de esfínteres, reflejando generalmente una mezcla de ambos síntomas vesicales e intestinales; la evaluación no se completó para 8 niños con control de esfínteres. El total de los 71 niños con DVI eran de sexo femenino (solo dos de sexo masculino con control de esfínteres completaron la evaluación de DVI) y la DVI no se asoció con la raza, etnia, grado de RVU, o la presencia de cualquier defecto cortical renal en este pequeño subgrupo. Dieciséis niños con control de esfínteres cumplieron los criterios para constipación crónica, de los cuales 14 también cumplieron con los criterios de DVI.

Los varones fueron significativamente más jóvenes que las niñas al inicio del estudio; el 84% de los niños frente al 46% de las niñas tenían < 12 meses de edad (P < 0,0001). Trece de los 41 niños < a 1 año de edad fueron circuncidados (32%) en comparación con 5 (63%) de 8 niños mayores. De 17 niños hispanos, 14 tenían < 1 año de edad y eran no circuncidados; de los 3 niños hispanos mayores, 1 fue circuncidado. Seis niños tenían RVU grado IV, de los cuales 2 estaban circuncidados. Entre los varones, el 71% de las ITUs índice fueron por E coli, y el 71% de estos niños estaban circuncidados en comparación con el 43% de aquellos con infecciones no E Coli.

Aunque el diseño y las características de los pacientes varían entre los estudios, predominaron los niños con RVU de grados intermedios (es decir, grados II y III).

Discusión

La distribución de los participantes en el estudio RIVUR por género y por grupos raciales y étnicos es consistente con estudios anteriores en los Estados Unidos. En cohortes americanas de niños con RVU identificadas después de una ITU, los varones representan una minoría, como lo hacen en los estudios basados en CUGM. Esto también se reflejó en la cohorte RIVUR. Cuando se informó la raza en estudios de RVU en los Estados Unidos, la raza blanca fue predominante. Aproximadamente el 80% de los niños en el estudio RIVUR eran blancos y el 5% eran afroamericanos. El 13% de los participantes se auto-reportaron  como de origen hispano. Las bajas tasas de circuncisión neonatal entre los hispanos pueden dar cuenta de los varones no circuncidados hispanos que representan aproximadamente un tercio de todos los varones del estudio RIVUR. Más del 90% de los niños con RVU en 2 series americanas anteriores tenía reflujo grado III o menor. Del mismo modo, en la cohorte RIVUR, 92% de los niños tenían RVU grado III o menos; la mayoría eran de grado II (42%) o de grado III (38%). El RVU grado IV representó sólo el 8% de los niños. Mientras que los niños con RVU grado V se excluyeron del estudio RIVUR, este grado de RVU se ve en una pequeña fracción de los niños que tienen RVU identificado después de una ITU. Más de 1 de cada 5 niños en el estudio RIVUR tenía control de esfínteres, y > 50% de estos niños mostró DVI documentada mediante el instrumento de Farhat modificado por ecografía vernacular. Más niños en el estudio experimentarán DVI en el período de observación de 2 años. Este es un subgrupo particularmente interesante de niños, dado el conocido aumento de la probabilidad de desarrollo de ITU en niños con DVI que reciben profilaxis antimicrobiana.

Una cicatriz renal establecida definida por la disminución de la captación del trazador en conjunción con pérdida del contorno renal o adelgazamiento cortical al inicio del estudio fue poco frecuente en la cohorte RIVUR (4%), una proporción sustancialmente más baja que la reportada previamente. Posibles explicaciones incluyen que los participantes habían experimentado sólo 1 o 2 episodios de ITU, la aceptación de los niños en el estudio después de una ITU no febril (aunque sintomática), una relativamente baja proporción de niños con RVU grado IV, estudios realizados relativamente cerca del momento de la ITU índice por defectos consistentes con cicatrices que pueden no haber tenido tiempo suficiente para hacerse visibles, y la adjudicación por 2 especialistas pediátricos en medicina nuclear.  La cicatrización se caracteriza por una disminución de la captación del trazador con pérdida de margen cortical y puede ser debido ya sea a un episodio de pielonefritis aguda unas cuantas semanas antes de realizar el estudio o a displasia congénita. La disminución de la captación del trazador con retención de los contornos renales consistente con pielonefritis aguda fue lo más frecuente (12%), la mayoría después de ITUs índice febriles. Curiosamente, más de la mitad de los niños con disminución de la captación y retención del contorno tenían grados RVU I y II. Varios de los pacientes con pielonefritis aguda quedarán con cicatrices permanentes. Las cicatrices renales representan un resultado secundario del estudio RIVUR, y está por verse a cuántos se les identificarán cicatrices adicionales al finalizar el período de observación de 2 años, pero la presencia de cualquier defecto cortical basal es consistente con los estudios más recientes de niños después de la primera ITU.

De acuerdo con los resultados previamente reportados de ecografía renal realizada en niños después de la ITU, la mayoría fueron interpretados como normales; la hidronefrosis fue raramente identificada (5%), y en la mayoría casos (23/32, o 72%) se asoció con RVU dilatado (grados III y IV). Por el contrario, y tal como fue indicado por otros autores, la ecografía no fue particularmente útil en la identificación de RVU dilatado. Entre los niños con RVU grado III o IV, la hidronefrosis fue diagnosticada sólo en el 5% y el 22% de los niños, respectivamente, una baja sensibilidad en consonancia con reportes anteriores. Esto es particularmente relevante dado las guías de ITU recientemente publicadas que generalmente no recomiendan la realización de una CUGM después de una ITU febril inicial, a menos que los hallazgos ecográficos sean anormales o estén presentes otros factores de riesgo.

Aunque parece ser razonablemente alta la concordancia entre los radiólogos pediátricos en la clasificación del RVU, se esperan algunas discrepancias. La elegibilidad del RIVUR se basó en el grado de RVU asignado en el sitio de inscripción (lectura local), mientras que los resultados que se informan en este documento son de los grados estandarizados y la determinación adjudicada por 2 radiólogos del RIVUR (lectura central). Las diferencias en la interpretación de los estudios son evidentes ya que los datos de los autores se componen de 7 niños sin RVU y 1 niño con RVU grado V en base a la evaluación central, pero que fueron considerados como con RVU grado I a IV en base al informe local.

En publicaciones recientes de niños con RVU de Europa y Australia, los niños con RVU representaron del 31 al 50% de los participantes, casi todos de los cuales estaban no circuncidados.  Por el contrario, el 92% de los sujetos en el estudio RIVUR eran niñas. De todos los sujetos inscriptos, cerca del 50% tenía edad menor de 1 año, especialmente los  varones (84%), de los cuales un tercio estaban circuncidados. Una práctica más habitual de la circuncisión puede explicar la relativa escasez de niños que se presentan con ITU febril y RVU en la población de los EE.UU.

E coli fue el organismo más frecuentemente aislado de la ITU índice. Según algunos autores, las infecciones urinarias no-E coli se han asociado con RVU clínicamente más significativos. Los datos del presente estudio sugieren que puede haber una correlación entre la ITU índice no-E. coli y el mayor grado de reflujo y una mayor proporción de niños con pérdida del contorno renal, a pesar de la menor tasa de infección urinaria febril índice.

Los estudios retrospectivos o prospectivos de niños con RVU primario difieren todos en los datos demográficos de la población estudiada. Son el reflejo de una gran variedad de diseños de  estudio con diferencias en los criterios de inclusión y exclusión (por ejemplo, el número de infecciones urinarias previas y grado de RVU) y con diferencias en el número de pacientes, la edad, los sistemas de atención de salud, la configuración de selección de personal, las características socioculturales (incluyendo los impulsados por ubicación geográfica) y la raza y las distribuciones étnicas que pueden influir en los resultados obtenidos, lo que reduce la capacidad de generalizar a toda la población. Estos lugares y las diferencias demográficas podrían explicar los resultados diferentes entre los estudios. Aunque los datos del cribado son limitados y el sesgo de selección no se puede descartar por completo, el ensayo RIVUR ha enrolado un gran número de niños de diversos entornos clínicos que reflejan el entorno médico y cultural de los Estados Unidos desde 2007 hasta 2011.

Conclusiones

La evaluación y el tratamiento de los niños con ITU y RVU siguen siendo controvertidos e inestables. El estudio RIVUR es el mayor ensayo prospectivo, aleatorizado, en niños con RVU primario que compara la profilaxis con el placebo hasta la fecha. Proporciona una gran población de pacientes de los Estados Unidos, cuya composición demográfica puede diferir de la descripta en otros lugares. Además, debido a la utilización de interpretaciones adjudicadas a radiólogos, la definición estricta de la infección del tracto urinario, la evaluación consistente de DVI, y la vigilancia clínica estrecha, se prevé que los resultados permitirán una mejor evaluación basada en la evidencia y algoritmos de tratamiento.

Comentario

RIVUR es el mayor ensayo prospectivo, aleatorizado en niños con RVU primario hasta la fecha, que compara la profilaxis con el placebo. El manejo ideal de los niños con reflujo vesicoureteral (RVU) continúa siendo motivo de debate.  Es escasa la evidencia actual que avala el manejo de niños con esta patología que han tenido 1 o 2 episodios de ITU. Este estudio es el mayor realizado hasta la actualidad que incluye asociaciones importantes como disfunción vesical e intestinal e intenta valorar la profilaxis antimicrobiana en niños con RVU.

♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. María José Chiolo