Introducción
Los primeros ensayos controlados aleatorizados que comparaban cirugía antirreflujo con la profilaxis antibiótica no mostraron diferencias significativas en las tasas de infección urinaria recurrente (recidivas) y en las escaras renales; sin embargo, la falta de un grupo placebo o grupo de observación impidió determinar si la cirugía o la profilaxis eran eficaces. Ensayos aleatorios más recientes, la mayoría de los cuales no estaban cegados, tuvieron resultados conflictivos en cuanto a la eficacia de la profilaxis antibiótica para reducir las recurrencias. Los autores diseñaron el ensayo “Intervención Aleatorizada para Niños con Reflujo Vesicoureteral (IANRV)” para determinar si la profilaxis antibiótica a largo plazo era eficaz en la prevención de las recidivas febriles o sintomáticas y en reducir la probabilidad de escaras renales, y la medida en la que contribuye a la resistencia bacteriana.
Métodos
Diseño del estudio y supervisión
El estudio fue un ensayo aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo de profilaxis con trimetoprima-sulfametoxazol en niños con reflujo vesicoureteral diagnosticado después de una primera o segunda infección urinaria sintomática o febril (infección índice). El comité directivo del proyecto diseñó el ensayo, que fue patrocinado por el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y del Riñón (INDEDR) y se llevó a cabo en virtud de una Solicitud de Nuevo Fármaco en Investigación (número 75739) a la Administración de Alimentos y Drogas. La razón del estudio y el diseño se han publicado previamente, y el protocolo está disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org.
El grupo de escritura redactó el manuscrito y responde por la integridad y exactitud de los datos y el análisis y la fidelidad del estudio con el protocolo.
Los autores incluyeron niños de 19 sitios clínicos de Estados Unidos que tuvieran entre 2 y 71 meses y que tuvieran reflujo vesicoureteral grado I a IV. Se excluyeron los niños cuya infección índice hubiera ocurrido más de 112 días antes de la aleatorización y los niños con anomalías urológicas coexistentes, contraindicaciones para el uso de trimetoprima-sulfametoxazol, o ciertas condiciones médicas (véase el anexo complementario, disponible en NEJM.org).
Los autores realizaron el seguimiento de los niños durante 2 años para determinar el resultado primario de las recurrencias febriles o sintomáticas y los resultados secundarios de cicatrices renales, falla de la profilaxis, y resistencia antibiótica. También se evaluó la vejiga y la disfunción intestinal de acuerdo con una medida normalizada (véase el anexo complementario). El protocolo fue aprobado por un comité de datos y monitoreo de seguridad del INDEDR y una junta de revisión institucional en cada sitio. Los padres o tutores legales de los niños otorgaron el consentimiento informado por escrito antes de la inscripción.
Aleatorización
La aleatorización se realizó en bloques permutados, estratificados según el sitio. El manejo de los datos y los análisis estadísticos se realizaron en un centro de coordinación de datos en la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill. Los autores asignaron al azar a los niños a recibir suspensión de trimetoprima-sulfametoxazol en forma diaria (3 mg de trimetoprima más 15 mg de sulfametoxazol por kilo de peso) o placebo (preparado por las farmacéuticas UPM) que era casi idéntico en color, olor, sabor y consistencia. Cuatro personas del centro de coordinación de datos manejaban la vinculación del grupo de estudio asignado con los medicamentos del estudio; el software para el manejo de datos confirmó la elegibilidad de cada niño y generó asignaciones a las botellas codificadas de la medicación del estudio.
Procedimientos del estudio
Las muestras de orina de los niños que no controlaban esfínteres se obtuvieron por medio de cateterismo o aspiración suprapúbica; no se permitió utilizar bolsas colectoras. Se obtuvieron muestras limpias, al acecho, de los niños con control de esfínteres. Las infecciones índice y los resultados cumplieron estrictos criterios de diagnóstico que incluyeron pruebas de piuria en el análisis de orina, infección probada por cultivo, y fiebre (≥38°C) o síntomas del tracto urinario dentro de las 24 horas antes o después de la recolección.
La exploración renal con tecnecio-99m-ácido dimercaptosuccínico se realizó al inicio y después de 1 y 2 años. Dos médicos especialistas en medicina nuclear pediátrica evaluaron la extensión de los defectos renales corticales semicuantitativamente por la división de la corteza en 12 segmentos y determinaron la gravedad en base al número de segmentos afectados.
Se definió como fracaso del tratamiento dos recurrencias febriles, una recurrencia febril y tres recurrencias sintomáticas, o cuatro recurrencias sintomáticas en el curso del estudio o la aparición o empeoramiento de la cicatrización al año.
Al inicio del estudio, después de la aparición del fracaso del tratamiento, y a los 24 meses, los autores obtuvieron hisopados rectales, que fueron analizados en un laboratorio central para determinar la resistencia de las Escherichia Coli aisladas a la trimetoprima sulfametoxasol. También evaluaron, en laboratorios locales, la resistencia entre los patógenos identificados en los niños con recurrencias.
Análisis estadístico
Los autores estimaron que una muestra de 300 niños en cada grupo de estudio proporcionaría al menos 80% de potencia para detectar una reducción en la proporción de niños con recurrencias febriles o sintomáticas durante un período de seguimiento de 2 años de un 20% en el grupo placebo a un 10% en el grupo trimetoprima-sulfametoxazol, a un nivel alfa de dos caras de 0,05.
El plan a priori de los autores era un análisis de recurrencias por intención de tratar, estratificado de acuerdo al lugar, utilizando un test Cochran-Mantel Haenszel con resultados faltantes imputados como eventos, así como el análisis de tiempo transcurrido hasta el evento utilizando una prueba de log-rank estratificada.
Los autores utilizaron las estimaciones de Kaplan Meier para describir las proporciones de niños que tuvieron recurrencias febriles o sintomáticas o que cumplían con los criterios de fracaso del tratamiento. Los autores utilizaron los modelos de Cox en los análisis de los efectos del tratamiento de acuerdo con la edad, el sexo, la gravedad del reflujo, y otros factores y en los análisis que fueron controlados por múltiples factores.
Los autores utilizaron la prueba exacta de Fisher para comparar los eventos adversos en los dos grupos de estudio. Los valores de P informados no se ajustaron para las comparaciones múltiples; se consideró un valor de P menor de 0,046 para indicar significancia estadística para el resultado primario. Se llevó a cabo el análisis de sensibilidad de las recurrencias febriles o sintomáticas, primero, mediante la inclusión de los niños para los cuales faltaban los datos de resultado clasificándolos como que tuvieron un evento y, en segundo lugar, omitiendo a estos niños del análisis.
Resultados
Participantes del estudio
Los autores examinaron e inscribieron niños entre junio de 2007 y mayo de 2011; sin embargo, la captura de detección de datos se inició en noviembre de 2007. De 10871 niños con los datos de detección disponibles, 1426 (13,1%) cumplían con los criterios de elegibilidad, de los cuales se inscribieron 607 (42,6%). Para 115 de los 607 niños matriculados que cumplieron con todos los criterios de elegibilidad en el transcurso del estudio, los datos de detección correspondientes para aquellos que no estaban inscritos no estaban disponibles. El seguimiento se completó en junio de 2013.
Las características demográficas y clínicas basales de los participantes en el estudio fueron reportadas previamente. Brevemente, 554 niños (91,3%) se inscribieron después de su primera infección del tracto urinario; la infección índice fue febril en 521 niños (85,8%).
La mediana de edad fue de 12 meses, y 558 (91,9%) de los chicos eran niñas. Un total de 484 de 602 niños (80,4%) tenían reflujo vesicoureteral grado II o III; 287 de 600 niños (47,8%) tenían reflujo bilateral. De 126 niños que controlaban esfínteres, 71 (56,3%) tenían síntomas de disfunción de la vejiga y disfunción intestinal.
No hay diferencias significativas evidentes en el sexo, la raza o grupo étnico entre los niños inscriptos y los que fueron seleccionados pero no inscriptos. Los grupos de estudio no difirieron significativamente con respecto a cualquier característica basal.
Adherencia
Los padres de 467 niños (76,9%) reportaron haber administrado la medicación del estudio por lo menos el 75% del tiempo, y los padres de 517 niños (85,2%) reportaron haberla administrado al menos el 50% del tiempo. Los padres de 91 niños en el grupo profilaxis y de 76 niños en el grupo placebo interrumpieron la medicación del estudio. No se observó diferencia significativa en la adherencia informada al régimen de medicación del estudio entre los grupos.
Recurrencias de infección urinaria febril o sintomática
Durante el estudio, 111 niños tuvieron 171 recurrencias de infección urinaria. De las primeras 111 recurrencias, 80 (72,1%) eran febriles; 2 primeras recurrencias ocurrieron después de 24 meses, pero antes de la última visita del estudio. El riesgo de recurrencias febriles o sintomáticas se redujo a la mitad entre los niños que recibieron profilaxis en comparación con los que recibieron placebo, y la diferencia entre los dos grupos se incrementó progresivamente con el tiempo (razón de riesgo, 0,50; intervalo de confianza del 95% [IC], 0,34 a 0,74).
El intervalo entre la inscripción y el 10% de incidencia de recurrencia fue de 336 días en el grupo profilaxis y de 106 días en el grupo placebo. Ocho niños (IC 95%, de 5 a 16) deberían haberse tratado durante 2 años para prevenir un caso de infección urinaria febril o sintomática.
En el análisis primario por intención de tratar con la suposición de que los niños en los que faltaban datos de los resultados primarios habrían tenido un evento, una proporción significativamente menor de niños que recibieron profilaxis, en comparación con los que recibieron placebo, tuvieron una recurrencia febril o sintomática (25,5% vs 37,4%; riesgo relativo, 0,68; IC 95%, 0,53 a 0,87).
Se obtuvieron resultados similares a partir del análisis de sensibilidad que incluía niños en los que faltaban datos de resultado pero asumiendo que no habían tenido un evento (12,8% vs 25,4%; riesgo relativo, 0,55; IC 95% 0,38 a 0,78) y omitiendo a los niños en los que faltaban datos del resultado primario (14,8% frente a 27,4%; riesgo relativo, 0,54; IC 95%, 0,38 a 0,77).
La proporción de niños que reunían los criterios para fracaso del tratamiento en el grupo placebo fue casi el doble de la proporción en el grupo profilaxis (9,6% frente a 5,0%, P=0,035). En los modelos de Cox separados, el efecto de grupo de estudio se mantuvo sin cambios después de controlar por edad, si la infección urinaria índice fue el primer o segundo episodio del niño, el grado de reflujo de base, y la presencia o ausencia de cicatrización renal basal.
Cicatrización renal
Como se informó anteriormente, un total de 98 de las 582 exploraciones iniciales se obtuvieron antes de los 31 días luego de la infección índice (16,8%) y 484 se obtuvieron entre 31 y 112 días después de la infección índice (83,2%). Un total de 21 exploraciones (3,6%) se interpretaron con escaras renales, y 71 (12,2%) se interpretaron como pielonefritis aguda.
Las exploraciones de resultado (en la visita de los 2 años o 3 a 4 meses después de que el niño hubiera reunido criterios de falla de tratamiento) no mostraron diferencias entre grupos significativas en la incidencia de cicatrices renales (11,9% en el grupo profilaxis y 10,2% en el grupo placebo, P = 0,55), cicatrices renales graves (4% y 2,6%, respectivamente, p = 0,37), o nuevas cicatrices renales desde la línea basal (8,2% y 8,4%, respectivamente; P=0,94).
Resistencia a los antibióticos
La colonización de la materia fecal con E. coli resistente fue más común en el grupo de profilaxis que en el grupo placebo, pero la diferencia no fue significativa. Entre 87 niños con una primera recurrencia febril o sintomática por E. coli, la proporción de aislamientos que fueron resistentes a trimetoprima-sulfametoxazol fue del 63% con profilaxis y del 19% con placebo (P <0,001).
Modificadores de efecto
Los niños con reflujo grado III o IV a nivel basal fueron más propensos a tener recurrencias febriles o sintomáticas que los niños con reflujo grado I o II (64 de 280 niños [22,9%] frente a 46 de 322 [14,3%], P=0,003). Los cocientes de riesgo para recurrencia favorecieron consistentemente al grupo de profilaxis, independientemente del sexo, la edad al inicio del estudio, el grado de reflujo, si los niños habían tenido una o dos infecciones urinarias antes de la inscripción, si la infección índice había sido causada por un patógeno resistente, y si el reflujo presente al inicio del estudio estaba resuelto, mejorado, no había cambiado, o había empeorado en 2 años.
Hubo interacciones significativas entre el grupo de estudio y el tipo de infección índice (P=0,04) y entre el grupo de estudio y la presencia o ausencia de disfunción vesical e intestinal al inicio del estudio (P=0,02). La razón estimada de riesgo de una recurrencia febril o sintomática en el grupo de profilaxis en relación con el grupo placebo fue de 0,41 (IC 95%, 0,26 a 0,64) entre los niños con una infección índice febril y 1,28 (IC 95%, 0,47-3,46) en los niños con una infección índice no febril.
Los cocientes de riesgo correspondientes para los niños con y sin disfunción vesical e intestinal al inicio del estudio eran 0,21 (IC 95%, 0,08 a 0,58) y 1,40 (IC 95% 0,43 a 4,58). La población de estudio incluyó muy pocos niños para evaluar el efecto de la circuncisión, pero los cuatro niños con una primera recurrencia eran incircuncisos al inicio del estudio.
Estado del reflujo a los 2 años
Se realizó cistouretrografía miccional a los 2 años en 428 niños. Se consideró que el reflujo se resolvió en 218 niños (50,9%), mejoró en 100 (23,4%), no hubo cambios en 79 (18,5%), y empeoró en 31 (7,2%).
Eventos adversos
Los autores no encontraron diferencias significativas entre los grupos en la proporción de niños con fiebre (14,2% en el grupo profilaxis y 18% en el grupo placebo, P=0,23), otitis media (4,3% y 7,9%, respectivamente; P=0,09), diarrea (3,6% y 6,2%, P=0,19), faringitis (6,3% y 4,6%, P=0,38), erupción cutánea (7,6% y 7,5%, P=1,0), o infección viral (4,6% y 5,2%, P=0,85). Las hospitalizaciones o las consultas a la sala de emergencia tampoco difirieron significativamente entre los grupos profilaxis y placebo (41,1% y 48,5%, respectivamente; P=0,06).
Discusión
La profilaxis antibiótica en niños con reflujo vesicoureteral diagnosticado después de la primera o segunda infección urinaria se asoció con una reducción a la mitad del riesgo de recurrencias febriles o sintomáticas. Las diferencias entre los grupos profilaxis y grupo placebo fueron evidentes desde el principio y aumentaron durante un período de 2 años.
Los niños con disfunción vesical e intestinal al inicio del estudio y los niños cuya infección índice fue febril se beneficiaron particularmente de la profilaxis, con reducciones en las recurrencias de aproximadamente el 80% y 60%, respectivamente. Las tasas de incidencia de daño renal en la visita de resultado fueron bajas y no se redujeron con profilaxis, tal vez porque la mayoría de los niños se inscribieron después de la primera infección y porque los padres, que fueron instruidos para estar atentos, buscaron atención médica temprana.
Como era de esperar, las recurrencias que ocurrieron en niños que recibieron profilaxis tenían más probabilidades de haber sido causadas por un patógeno resistente.
Los autores diseñaron el estudio para evitar ciertas limitaciones de estudios anteriores. Los autores inscribieron, desde una variedad de entornos clínicos, una muestra de niños grande y representativa con reflujo vesicoureteral (grado I a IV) diagnosticado después de una infección urinaria. Se aplicaron estrictos criterios de diagnóstico y escalas estandarizadas para identificar factores predisponentes.
Los radiólogos del estudio aplicaron criterios estandarizados para mejorar la fiabilidad de las interpretaciones de las imágenes de las vías urinarias. El estudio tiene ciertas limitaciones: los resultados pueden no ser aplicables a niños con diferentes características demográficas o clínicas o niños en lugares donde la elección de trimetoprima sulfametoxazol puede estar limitada por patrones de susceptibilidad o aceptabilidad clínica, y algunos de los análisis de subgrupos tienen potencia estadística limitada.
Hay similitudes y diferencias entre los hallazgos de los autores y los de otros dos estudios. Craig y colaboradores inscribieron 576 niños australianos menores de 18 años, con una estricta definición de infección urinaria en un ensayo controlado con placebo de profilaxis con trimetoprima-sulfametoxazol.
Sesenta y cuatro por ciento de los chicos eran niñas. Doce meses de profilaxis se asociaron con una reducción en el riesgo absoluto de recurrencias sintomáticas de 6 puntos porcentuales (número necesario a tratar, 14). Sin embargo, no se encontró piuria en la infección índice en el 32% de los niños, sólo el 42% de los niños tenían reflujo, 41% tenían estudios de micción normal, 17% no se sometieron a cistouretrografía miccional, y la exploración renal con tecnecio 99m ácido dimercaptosuccínico se realizó después de 1 año en sólo el 27% de los niños.
En este estudio, todos los niños eran menores de 6 años, el 92% eran niñas, todos tenían reflujo grado I a IV, el diagnóstico de infección requería la presencia de piuria, el escaneo renal se realizó después de 2 años en el 76% de los niños, y el efecto de la profilaxis fue sostenido durante un período de 2 años (número necesario a tratar, 8).
Brandström y colaboradores asignaron aleatoriamente 203 niños suecos de 12 a 23 meses de edad con reflujo grado III o IV para recibir profilaxis antibiótica (con trimetoprima, nitrofurantoína, o cefadroxilo), tratamiento endoscópico, o vigilancia solamente. Un total de 37% de los participantes eran varones, la mayoría de los cuales eran incircuncisos. Los médicos y los padres eran conscientes de las asignaciones al grupo de estudio y se permitieron las muestras de orina recolectadas con bolsa.
Sólo se observaron diferencias significativas en los resultados en las niñas. Las niñas en el grupo de únicamente vigilancia tuvieron la mayor incidencia de recurrencias febriles y el menor tiempo para una primera recurrencia; las niñas que recibieron profilaxis antibiótica tenían la menor incidencia de escaras renales a los 2 años de seguimiento.
¿Los resultados de los autores apoyan las recomendaciones recientes con respecto a las imágenes del tracto urinario en niños con una primera infección urinaria febril?
Hay muchos factores que pueden influir en esa decisión en casos particulares, incluyendo la presencia o ausencia de una historia familiar de reflujo vesicoureteral, la edad, el sexo y la raza, lo que afecta la probabilidad de que el reflujo vesicoureteral esté presente; la severidad del curso clínico de la infección; el estado de la vejiga y la función intestinal; el costo de la cistouretrografía miccional y las molestias asociadas; la importancia que los padres dan a la prevención de recurrencias (que a veces resultan en síntomas alarmantes, hospitalización y pérdida laboral de los padres y que pueden influir en la decisión para proceder a la cirugía en los niños con reflujo); la capacidad percibida de los padres para adherirse a un régimen de profilaxis; la preocupación de los padres acerca de posibles efectos a largo plazo de la profilaxis, tales como el desarrollo de resistencia antibiótica y alteraciones del microbioma; y lo más importante, la eficacia de la profilaxis en la prevención de recurrencias.
Mientras la evidencia que apoya el beneficio de la profilaxis era dudosa, la recomendación de una observación expectante, sin realizar una cistouretrografía miccional parecía razonable, debido a que los hallazgos de las imágenes no afectarían a la naturaleza del tratamiento. Sin embargo, los hallazgos de los autores de que la profilaxis antimicrobiana se asoció con un menor riesgo de recurrencia puede justificar la reconsideración de tal recomendación.
El análisis de decisión y el análisis de costo-efectividad pueden ayudar a clarificar las compensaciones clínicas y financieras, que pueden ayudar a los médicos y a las familias a tomar decisiones más informadas sobre la conveniencia de las imágenes en los niños pequeños, tales como los del presente estudio.
Comentario: El presente estudio analiza el rol de la profilaxis antibiótica en niños con reflujo luego de una infección del tracto urinario. Los autores concluyen que la profilaxis reduce en forma significativa el riesgo de recurrencias de infección urinaria, pero no el riesgo de escaras renales a corto y largo plazo. Deberán ser evaluadas otras poblaciones, con otros antibióticos como profilaxis para generalizar los hallazgos obtenidos.
Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa