Introducción

Los niños con reflujos vesicoureterales (RVU) deberían ser manejados con profilaxis antibiótica continua con el objetivo de prevenir las infecciones urinarias (ITUs) recurrentes. Si bien se han realizado varios meta análisis para lograr un mejor entendimiento de la efectividad de la profilaxis antibiótica, es limitada la evaluación sobre las potenciales desventajas.

En los niños tratados con administración prolongada de antibióticos se encontró que tienen un riesgo incrementado de resistencia, en la mayoría de los estudios controlados randomizados los autores han publicado tasas de resistencia bacteriana de acuerdo al agente antibiótico utilizado. Sin embargo además de generar resistencia bacteriana de acuerdo al agente antibiótico utilizado también podrían desarrollar multiresistencia.

En los niños tratados con administración prolongada de antibióticos se encontró que tienen un riesgo incrementado de resistencia

En este estudio, los autores evaluaron el impacto de la profilaxis antibiótica en ITU recurrente con la adquisición de multiresistencia, basados en la hipótesis de que la profilaxis antibiótica podría incrementar la multiresistencia en ITUs.

Este meta análisis se realizó de acuerdo a las guías de meta análisis y los ítems reportados preferencialmente para revisiones sistemáticas.

La búsqueda se realizó en el registro especializado de riñón y trasplante de Cochrane en mayo de 2017.

Recolección de datos: todos los resúmenes fueron valorados de manera independiente por dos revisores, para aquellos estudios que cumplían los criterios de selección se revisaron los artículos completos y se extrajeron los distintos datos como país de estudio, año de publicación, conflictos de intereses y los hallazgos del estudio.

Se contactaron a los autores de los estudios para obtener información individual de los pacientes, si los autores no podían brindar los datos individuales de los pacientes o de los uropatógenos estos estudios fueron excluidos, del mismo modo que aquellos pacientes que no tenían historia de RVU.

El primer resultado fue la multiresistencia en primeras ITUs recurrentes.

La multiresistencia adquirida se definió de acuerdo a la terminología estandarizada y publicada por los Centros de Control y Prevención de Enfermedades europeos  y los Centros de Control y Prevención (CDC).

Las ITUs multiresistentes se definieron por uropatógenos con resistencia a cualquier antibiótico en más de tres clases de antibióticos, excluyendo aquellos patógenos con resistencias intrínsecas.

• Resultados de búsqueda

Utilizando los criterios de búsqueda se encontraron 70 publicaciones, 30 estudios fueron estudios controlados randomizados de niños con RVU, 8 de los mismos evaluaron la profilaxis  antibiótica continua, de los 8 se excluyeron dos estudios dado que no se podía tener acceso a los datos de los uropatógenos indiviudales, dejando para el meta análisis 6 estudios que cumplían todos los criterios de inclusión.

• Riesgo de sesgo en los estudios incluidos

3 estudios tuvieron alto riesgo de sesgo debido a alteraciones en el doble ciego, uno de estos estudios además tenía un riesgo no conocido porque la randomización de la muestra no estaba descripta.

El sesgo en el resultado de los estudios estuvo presente en 3 de los mismos debido al método de recolección de la muestra, dos estudios incluyeron muestras en bolsas colectoras, y los autores de un estudio no describieron la toma de muestra en pacientes que aún no habían desarrollado el control de esfínteres.

• Primera ITU recurrente

Se incluyeron en el análisis final 1299 pacientes con RVU, 224 pacientes con primera ITU recurrente.

La media de edad de los pacientes fue 1.3 años, y el 83% correspondía a pacientes mujeres (186 de 224). De la totalidad de los pacientes con primera ITU recurrente el 27 % tenía RVU sin dilatación (grado 1 y 2) y el 73% presentaba RVU grado 3-5 sin diferencia estadísticamente significativa entre el grupo control y el que recibía profilaxis.

El 86% de los pacientes con primer ITU recurrente fue por Escherichia coli sin presentar diferencia significativa entre el grupo control 86% y el que recibía profilaxis (85%).

En el grupo de primer ITU recurrente, el estudio de la multiresistencia fue 62% para Hari et al, mientras que no hubo resistencia en el estudio de Brandström et al, los restantes estudios tuvieron multiresistencia entre el 9 y el 25%.

Los pacientes que fueron tratados con profilaxis fueron más propensos a tener multiresistencia en su primer ITU recurrente y subsecuentemente estuvieron más expuestos a recibir antibióticos de amplio espectro.

Durante la primer ITU recurrente los pacientes con profilaxis antibiótica continua fueron más propensos a desarrollar multiresistencia comparados con el grupo control, los estudios con bajo riesgo de sesgo tenían un odds ratio de 6.6 y aquellos con alto riesgo de sesgo tuvieron un odds ratio de 4.1. luego de ajustar los estudios por edad, sexo, grado de RVU, e historia de ITU previa los pacientes que recibían profilaxis que desarrollaron ITUs recurrentes tuvieron 6.4 veces el odds ratio de una infección multiresistente comparada con aquellos en el grupo control.

Por cada 21 pacientes con RVU tratados con profilaxis antibiótica se desarrollaría una ITU recurrente multiresistente.

Los pacientes estudiados con ITUs multiresistentes tuvieron 4.1 veces más posibilidades de desarrollar multiresistencia en su primer ITU recurrente en comparación con aquellos que se estudiaron con ITUs no resistentes.

Luego de ajustar los pacientes con ITUs multiresistentes de acuerdo a la edad en el momento del estudio, sexo, grado de RVU y antecedentes de ITUs previas aquellos que recibían profilaxis que desarrollaron ITU recurrente tuvieron 8.3 veces más posibilidades de tener una primer ITU multiresistente comparados con el grupo control.

En estos análisis se excluyeron los pacientes del estudio de Hari et al dado que la información para la incorporación de estos pacientes al estudio no estaba disponible.

Se desarrolló un análisis entre los pacientes con profilaxis donde se evaluó la relación entre la duración de la profilaxis y el desarrollo de ITUs recurrentes resistentes.

El tratamiento de los pacientes con RVU con profilaxis antibiótica disminuye el riesgo de desarrollar ITU recurrente, pero cuando se desarrolla una ITU recurrente hay un riesgo incrementado de multiresistencia

El tratamiento de los pacientes con RVU con profilaxis antibiótica disminuye el riesgo de desarrollar ITU recurrente, pero cuando se desarrolla una ITU recurrente hay un riesgo incrementado de multiresistencia. Si bien esto ha sido considerado previamente, el beneficio de la profilaxis no puede ser establecido sin evaluar el riesgo de resistencia, que en esta población sigue sin ser estudiado hasta la fecha.

En este análisis, demostramos que entre todos los pacientes con RVU el tratamiento profiláctico de 21 pacientes previene 1 ITU, sin embargo de manera adversa de los 21 pacientes con RVU y profilaxis uno de ellos desarrollará ITUs recurrentes multiresistentes.

La probabilidad de prevenir una ITU recurrente en pacientes con profilaxis es igual a la probabilidad de desarrollar ITU resistente durante la profilaxis.

Entre los pacientes que desarrollaron  ITU recurrente, las posibilidades ajustadas de multiresistencia en su primer ITU recurrente fue 6.4 veces mayor que en aquellos que no recibían profilaxis, estas posibilidades son mayores entre los pacientes que ingresaron al estudio con ITUs multiresistentes donde la posibilidad de una ITU recurrente multiresistente fue 8.3 veces más que los que no recibían profilaxis.

Estos hallazgos podrían ser utilizados para facilitar una comunicación más completa con las familias cuando se propone la estrategia de manejo para un niño con RVU.

En este estudio los autores no sólo señalan el riesgo incrementado de desarrollar infecciones urinarias recurrentes, también enfatizan sobre la mayor prevalencia de multiresistencia y el desafío que conlleva elegir antibióticos para estas infecciones.

Entre los pacientes con profilaxis debería indicarse antibióticos de amplio espectro en aquellos con primer ITU recurrente dado el incrementado riesgo de multiresistencia de esta población. El análisis de los datos de este estudio muestra que los antibióticos de amplio espectro fueron más indicados en los pacientes recibían profilaxis (68%) respecto al grupo control (49%).

Existen otros factores que influencian el riesgo de multiresistencia en las ITUs como la frecuencia de indicación de antibióticos para otros procesos infecciosos. Esto no ha podido ser constatado en el presente estudio dado que estos datos no estaban recolectados pero su influencia se ha minimizado gracias a la randomización de la muestra.

Sin embargo, los datos de este estudio muestran el impacto de las prácticas regionales en la prevalencia de ITUs resistente lo que queda demostrado en la diferencia sustancial de la tasa de multiresistencia entre el estudio sueco de Brandström de 0% y el 62 % en el estudio indio de Hari et al.

En países en desarrollo los antibióticos pueden ser fácilmente accesibles en las farmacias sin ningún tipo de prescripción médica, llevando a altas tasas de consumo de los mismos.

Para estudiar los patrones de resistencia antibiótica en los países en desarrollo, la OMS colaboró con Kotwani y Holloway para supervisar el patrón de uso de antibióticos y halló que el 40% de los pacientes de Nueva Delhi, India recibía por los menos un antibiótico cuando iba a una farmacia o una clínica para cuidado.

Por el contrario en Suecia existen estrategias gubernamentales para combatir la resistencia antibiótica que tienen siete objetivos que están centralizados no solo en el uso responsable de antibiótico sino también en incrementar el conocimiento para prevenir y manejar la resistencia antibiótica, estos países tienen diferencias sustanciales en los patrones de resistencia.

• En 2014 en India se reportó más del 80% de resistencia a fluoroquinolonas mientras que los reportes suecos sólo el 12%.

Si bien el estudio de Hari et al tiene la mayor proporción de multiresistenica en la primer infección urinaria recurrente, los datos de la sensibilidad de los uropatógenos no estaban disponibles en este estudio, de este modo la carencia de estos datos no permite el análisis de la multiresistencia o la resistencia de las infecciones urinarias recurrentes lo que puede causar una subestimación del impacto de la multiresistencia.

Más allá de la evidencia presentada en este estudio del incremento de la posibilidad de desarrollar multiresistencia mientras son tratados con profilaxis, también se sugiere que cuanto más extensa en la profilaxis antibiótica en el tiempo menor es la posibilidad de desarrollar una infección urinaria multiresistente.

Hay una disminución en la posibilidad de desarrollar infecciones urinarias multiresistentes del 5% por cada 10 días de exposición a la profilaxis, esto podría confundirse con la disminución del riesgo de infecciones urinarias repetitivas a lo largo del tiempo, otra explicación para este hallazgo es que los pacientes se vuelven menos adherentes con las medicaciones crónicas a lo largo del tiempo.

En estudios previos, los investigadores han identificado la poca adherencia a la profilaxis, utilizando la base de datos y reclamos de farmacia, Copp et al determinaron solo un 40% de adherencia a la profilaxis entre los pacientes pediátricos con RVU.

Del mismo modo, otros investigadores evaluaron la adherencia entre pacientes pediátricos con indicación de profilaxis continua y demostraron tasas de adherencia de menos del 30%  lo cual es significativamente menor que las tasas de adherencia publicadas en varios estudios en las que los autores evaluaron la respuesta a profilaxis.

Finalmente  la bibliografía en las que los investigadores evaluaron la adherencia a otras terapias prolongadas como las terapias combinadas para HIV, las terapias de vía aérea para los pacientes con fibrosis quística y los tratamientos para las enfermedades pediátricas reumatológicas revelan que es un proceso dinámico y que muchos pacientes muestran una disminución de la misma a lo largo del tiempo.

La falta de certeza respecto a la real adherencia de los pacientes confunde los resultados de los investigadores que evalúan el impacto de la profilaxis. Desafortunadamente, la evaluación de la adherencia de los seis estdudios incluidos en este meta análisis fue variable y subóptima. Esta variable, adherencia, fue apreciada en el diseño del estudio de Hoberman  y colaboradores que reconocieron la importancia de la misma como un potencial modificador del efecto.

Como la verdadera tasa de adherencia en este estudio es poco clara, el impacto en las UTIs resistentes no es claro.

Este estudio debe ser interpretado en el contexto de sus limitaciones. Variables relevantes que pueden contribuir a la resistencia antimicrobiana como la adherencia a medicación y exposiciones antibióticas previas y durante el período de estudio podrían no haber sido evaluadas dado que no estaban adecuadamente valoradas en los estudios primarios.

Dos revisiones fueron excluidas porque los autores no podían contribuir con la información individual de los uropatógenos, se determinó también que algunos estudios tenían riesgo significativo de sesgo, en particular los pacientes de tres estudios no eran un grupo ciego.

Sin embargo, es poco probable que estos sesgos impacten en los resultados de este estudio porque los técnicos de laboratorio que establecían los patrones de sensibilidad antibiótica eran ciegos respecto a los pacientes que recibían profilaxis.

Por último este meta análisis se focalizó en la primer infección urinaria recurrente más que en todas la infecciones recurrentes. Aunque el número medio de infecciones urinarias recurrentes por pacientes fue de 1.38, un porcentaje menor de los pacientes (34%) tuvo más de una infección urinaria, con algunos estudios incluyendo más de veinte episodios recurrentes por paciente, esto puede reflejar diferencias en los métodos de recolección de orina y las definiciones de infección urinaria.

 • Entre los pacientes con infecciones urinarias recurrentes la profilaxis continua incrementa el riesgo de resistencia antibiótica adquirida.

 • Una infección urinaria recurrente multiresistente se desarrollará por cada 21 pacientes con RVU tratados con profilaxis.

 • Estos resultados tienen importantes implicancias en la selección empírica de tratamientos en pacientes con profilaxis antibiótica continua y en el costo beneficio del uso de la profilaxis antibiótica como una opción terapéutica para la prevención de ITUs recurrentes.

 • Son necesarios estudios adicionales de los agentes antimicrobianos más comúnmente usados como profilaxis y mayores estudios de los factores de riesgo para el desarrollo de resistencia de los uropatógenos.