► Introducción y objetivos

La depresión mayor (DM) abarca un grupo heterogéneo de trastornos relacionados, de diversas etiologías, factores de riesgo y perfiles sintomáticos, con respuesta altamente variable a los tratamientos. No solo varía la respuesta a un fármaco específico, sino que al momento del presente estudio aún no se había establecido la superioridad de un tratamiento sobre otro.

Los subtipos clínicos de la depresión incluyen la depresión melancólica (DMe), la depresión ansiosa (DAn) y la depresión atípica (DAt). Sin embargo, la utilidad clínica de estos subtipos para la selección de un tratamiento es inconsistente. Los estudios clínicos disponibles no demostraron una correlación adecuada entre el subtipo depresivo y la respuesta a un tratamiento determinado. Tampoco se comprobó adecuadamente la diferencia en las respuestas a los tratamientos en relación con el tiempo de evolución de la enfermedad.

Los subtipos depresivos son categorías definidas, mutuamente excluyentes, por lo que los diagnósticos pueden superponerse en el paciente individual, lo que dificulta las comparaciones en los estudios clínicos. Más aún, muchos trabajos analizaron un subtipo por vez, con una estrategia binaria de presente/ausente, lo que impide la evaluación simultánea de otros subtipos. Finalmente, los estudios tampoco informaron el pronóstico de los pacientes que no cumplen los criterios diagnósticos para ninguno de los subtipos.

Este estudio exploratorio examinó la primera mitad de la muestra proyectada de 2016 pacientes con depresión que participaron en el International Study to Predict Optimized Treatment in Depression (iSPOT-D). Los objetivos del presente estudio fueron, en primer lugar, describir la proporción de individuos con DMe, DAn, DAt, con una combinación de subtipos y con ausencia de criterios para ser incorporados en un subtipo y, en segundo lugar, evaluar si el subtipo podía predecir la respuesta al tratamiento con antidepresivos.

Las hipótesis previas de los investigadores fueron, primero, que el subtipo DMe predeciría una menor respuesta al tratamiento, en comparación con la DAn y la DAt; segundo, que la presencia de más de un subtipo predeciría un peor pronóstico y, por último, que los pacientes sin criterios para ser incorporados en un subtipo determinado tendrían tasas mayores de remisión.

► Pacientes y métodos

El iSPOT-D fue un ensayo clínico abierto, multicéntrico, de fases múltiples y aleatorizado, que comparó los resultados de pacientes con depresión, tratados con uno de tres antidepresivos: escitalopram (dosis promedio de 12 mg/d), sertralina (61 mg/d) y venlafaxina de liberación prolongada (83 mg/d). Los participantes fueron aleatorizados en una relación 1:1:1 para recibir uno de los antidepresivos durante 8 semanas. Participaron centros de los EE.UU., Holanda, Australia, Nueva Zelanda y Sudáfrica. No hubo enmascaramiento de los tratamientos.

Se incluyeron adultos de entre 18 y 65 años, con diagnóstico de DM según los criterios de la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV). Para establecer el diagnóstico, evaluar la presencia de comorbilidades, identificar criterios de exclusión y estimar la gravedad de la depresión se utilizaron la Mini International Neuropsychiatric Interview, la Hamilton Depression Rating Scale y el Quick Inventory of Depressive Symptomatology-Self Report (QIDS-SR).

El puntaje del QIDS-SR se eligió como la medida principal de resultado y se calculó en las semanas 2, 4, 6 y 8. La remisión se definió con puntaje < 5 en el QIDS-SR en la semana 8. Solo se consideraron los datos de los participantes que tuvieron al menos 9 semanas de tratamiento.

Los participantes fueron clasificados por subtipo. Las diferents combinaciones halladas definieron ocho grupos de participantes mutuamente excluyentes: sin depresión, con DAt, con DMe, con DAn, con DAn/DAt, con DMe/DAn, con DMe/DAt y con un cuadro combinado. 

El estudio fue aprobado por los comités institucionales de ética y los participantes firmaron un consentimiento informado. Se realizó un análisis por intención de tratar, con un modelo mixto para mediciones repetidas. Para comparar las tasas de remisión en los distintos subgrupos se usó un modelo de regresión logística. Los valores de p para las covariables categóricas se calcularon con la prueba de Wald. Los resultados se informaron con sus intervalos de confianza del 95% (IC 95%).

► Resultados

Se informaron los resultados de 1006 participantes. El 75% de los pacientes cumplió los criterios para ser incluido en al menos uno de los tres subtipos depresivos (52% para un único subtipo, 48% para más de un subtipo), en tanto que un 25% no cumplió criterios para ningún subtipo. El subtipo más frecuente fue la DAt (15%), seguida por la DAn (13%) y la DMe (11%). El 36% de los participantes tuvo criterios para dos o más de dos subtipos, mientras que el 11% tuvo criterios para los tres subtipos.

Todos los grupos mostraron una reducción significativa de los síntomas depresivos con el tratamiento, evaluada con el QIDS-SR (p < 0.001). La reducción se mantuvo, incluso, después de ajustar por variables seleccionadas (edad, sexo y gravedad inicial de la depresión). Las tasas de remisión no mostraron diferencias significativas entre los ocho grupos.

El grupo que no cumplió criterios para ningún subtipo depresivo tuvo una tasa algo mayor de remisión que la de los otros grupos, pero sin alcanzar significación estadística, así como el que cumplía los criterios de más de un subtipo tuvo una tasa algo menor, pero, nuevamente, sin significación estadística. El análisis mediante regresión logística mostró tasas similares de remisión para todos los fármacos utilizados.

► Discusión y conclusiones

Los autores señalan que el presente estudio tuvo dos hallazgos principales: el primero fue la superposición considerable entre los subtipos de DM, lo que indicó que estos no son mutuamente excluyentes. El segundo hallazgo fue que el subtipo depresivo no predijo la respuesta al tratamiento con antidepresivos.

El 25% de los participantes no cumplió los criterios para un subtipo específico; el 39% cumplió los criterios para un subtipo y el 36% tuvo criterios para más de uno. Las tasas de remisión y sus IC 95% fueron similares en todos los subtipos.

Los hallazgos de este estudio divergen de los de otros trabajos, que hallaron una menor respuesta a los antidepresivos en el subtipo DMe, con respecto a los otros subtipos, aunque la diferencia no se consideró relevante desde el punto de vista clínico.

Los autores hacen constar que, en el caso de estos estudios mencionados, hubo diferencias metodológicas apreciables con respecto al presente, como el empleo de fármacos diferentes, distinta gravedad inicial de la enfermedad, diferentes herramientas de medición, entre otros. En cambio, otros hallazgos fueron similares a los de otros estudios.

Según los investigadores, las discrepancias pueden explicarse, en parte, por la diferente estrategia estadística utilizada. En muchos estudios, las comparaciones se hicieron entre un subtipo y el resto de los subtipos en conjunto; en cambio, en este trabajo, la estrategia elegida consistió en comparar individualmente cada uno de los ocho subtipos entre sí.

La comparación de un subtipo con el resto como un todo conlleva la superposición de clasificaciones. Adicionalmente, si el estudio que compara un subtipo frente a los otros en conjunto, con un tamaño elevado de muestra, aparece el riesgo de que la investigación halle diferencias estadísticamente significativas, pero que no representan una significación clínica.

Este estudio no halló datos concluyentes de que ninguno de los subtipos, ya sea mixto o “puro”, alterara los resultados de la respuesta a los tres antidepresivos utilizados. Además, entre los fármacos analizados no se incluyeron los antidepresivos tricíclicos, por lo que no hay conclusiones acerca de la posible ventaja de estos fármacos para la DMe.

Algunas de las fortalezas de este estudio incluyeron el tamaño elevado de la muestra, con criterios amplios de inclusión, lo que favoreció la validez externa del estudio. Entre las limitaciones del trabajo, los expertos mencionan las dosis de antidepresivos utilizadas (en el rango inferior de lo indicado), el tiempo relativamente corto del tratamiento (8 semanas) y la exclusión de algunas formas de depresión, como la depresión psicótica.

En conclusión, este estudio exploratorio reveló una superposición sustancial entre los subtipos de depresión. Además, los subtipos no predijeron la respuesta al tratamiento con distintos antidepresivos.

♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica