? Introducción y objetivos

Clásicamente, las comorbilidades psiquiátricas observadas en pacientes epilépticos eran consideradas secundarias a la epilepsia. No obstante, en la actualidad se propone la existencia de una asociación bidireccional entre la depresión y la epilepsia debido a que el riesgo de padecer uno de los trastornos aumenta en presencia del otro. Esto se debería a mecanismos patogénicos en común entre ambas enfermedades.

En el presente estudio, los autores evaluaron la información disponible sobre la asociación entre la depresión y la epilepsia y propusieron mecanismos patogénicos alternativos potenciales implicados en dicha asociación.

? Estudios realizados con animales de experimentación

De acuerdo con los resultados de un estudio, las ratas con epilepsia denominadas genetic absence epilepsy rats from Strasbourg (GAERS) presentan conductas equivalentes a síntomas de depresión y ansiedad con una frecuencia significativamente mayor en comparación con los animales sin epilepsia. Dichas diferencias se observaron antes del inicio de la epilepsia y, en consecuencia, no fueron provocadas por las crisis, sino que se consideraron una expresión de comorbilidad neurológica y psiquiátrica.

En otro modelo de epilepsia en ratas, denominadas genetically epilepsy-prone rat (GEPR) también se observan conductas comórbidas equivalentes a la depresión. Estas ratas presentan defectos en la neurotransmisión noradrenérgica y serotoninérgica presináptica y posináptica que resultan en un déficit de arborización de las neuronas noradrenérgicas y serotoninérgicas originadas en el locus coeruleus y en el núcleo del rafe, respectivamente.

En coincidencia, el tratamiento con drogas noradrenérgicas y serotoninérgicas se asocia con una disminución de las crisis. Además, en estudios clínicos se observó un papel patogénico en común de la serotonina en presencia de epilepsia y depresión, así como una mejoría de la epilepsia ante la administración de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS).

Los efectos anticonvulsivos de la serotonina se asociarían con mecanismos directos e indirectos. En este último caso se destaca la inhibición de los canales iónicos dependientes de voltaje y el efecto sobre los neurotransmisores inhibitorios y la síntesis de neuroesteroides.

Debe destacarse que el efecto anticonvulsivo de la serotonina tiene un comportamiento de “U invertida” ya que aumenta al incrementarse la concentración del neurotransmisor pero, ante un aumento aún mayor, se observa una reducción de los beneficios, posiblemente relacionada con un incremento significativo del nivel extracelular de glutamato.

En un estudio realizado con animales con estado epiléptico inducido por pilocarpina, se observó que, una vez finalizado el cuadro, aumentó el tiempo de inmovilidad y disminuyó el consumo de sacarina. Esto se acompañó por una disminución de la concentración y del recambio de serotonina en el hipocampo. Otros autores sugirieron que el estrés posnatal temprano acelera el proceso de encendido o kindling, lo cual se acompaña por un aumento de la ansiedad y con la facilitación del proceso de epileptogénesis.

? Otros mecanismos patogénicos

Tanto el glutamato como el GABA están implicados en la fisiopatología de la epilepsia, posiblemente debido a la disfunción de la regulación de ambos neurotransmisores

La hiperactividad del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HHS), manifestada ante la obtención de respuestas anormales en la prueba de supresión con dexametasona, constituye un marcador biológico de depresión mayor que también se observó en presencia de epilepsia.

En animales de experimentación se halló un aumento de la concentración sérica de corticoides durante el período interictal, que se correlacionó con la gravedad de la depresión. La administración de antagonistas de los corticoides inhibió la aceleración del encendido, en tanto que el aumento del nivel de corticoides se asoció con la presencia de estrés crónico.

Según lo informado, los corticoides en concentraciones elevadas son neurotóxicos y provocan daño neuronal, especialmente en el área CA3 del hipocampo, entre otras regiones cerebrales. La hiperactividad del eje HHS, observada tanto en presencia de epilepsia como de depresión, podría ser mediadora de la atrofia del hipocampo, los lóbulos frontales y otras regiones cerebrales.

Asimismo, el nivel excesivo de cortisol se asoció con una disfunción neuronal y cortical en presencia de depresión mayor debido a la acumulación de glutamato a nivel sináptico, entre otros mecanismos.

Tanto el glutamato como el GABA están implicados en la fisiopatología de la epilepsia, posiblemente debido a la disfunción de la regulación de ambos neurotransmisores. Es sabido que existe una interconexión entre los sistemas glutamatérgico y monoaminérgico. En consecuencia, las drogas serotoninérgicas y noradrenérgicas pueden interferir con la neurotransmisión glutamatérgica.

Por ejemplo, el tratamiento crónico con fluoxetina, reboxetina o desipramina se asoció con una disminución de la liberación de glutamato. El glutamato y el GABA se relacionan con la fisiopatología de la depresión de diferentes maneras.

Por ejemplo, se observó una asociación entre la depresión y la disfunción de los transportadores de glutamato o la concentración cortical anormal de glutamato y GABA. Los datos disponibles indican que los transportadores de glutamato son importantes para el mantenimiento de una concentración extracelular baja del neurotransmisor con el fin de evitar la excitotoxicidad.

En modelos de depresión se observó la disminución de la expresión del transportador de glutamato EAAT2 a nivel del hipocampo y la corteza cerebral. Asimismo, la epilepsia se asoció con la disminución de la expresión de transportadores de glutamato a nivel glial.

En estudios post mortem se halló una disminución de la expresión de los transportadores de glutamato EAAT1 y EAAT2 y del nivel de glutamina sintetasa en el tejido cerebral de pacientes con depresión mayor. También se observó la disminución de la expresión del ARN mensajero de los transportadores EAAT3 y EAAT4 en el estriado de individuos con trastornos del estado de ánimo, con el consiguiente aumento de la concentración sináptica del neurotransmisor.

Además, en pacientes con epilepsia del lóbulo temporal resistente al tratamiento, la disminución de la expresión de los transportadores EAAT1 y EAAT2 se asoció con una disminución de la depuración extracelular de glutamato en el hipocampo. Es necesario investigar el significado de los hallazgos mencionados.

La evaluación combinada de la concentración intracelular y extracelular de glutamato, glutamina y GABA en presencia de depresión indicó una asociación entre la obtención de resultados anormales se asoció con una disminución del recuento y de la densidad de las células gliales.

Asimismo, dichos parámetros se encontraron reducidos en la circunvolución cingulada anterior, la región prefrontal dorsolateral, la amígdala y el hipocampo, aunque los resultados disponibles fueron heterogéneos.

En pacientes con depresión que no recibían tratamiento farmacológico se observó una disminución de los niveles de GABA en regiones como la corteza prefrontal anterolateral y ventromedial. Además, se vio una asociación entre el trastorno bipolar y la disminución de la densidad de la ácido glutámico descaboxilasa, enzima responsable de la síntesis de GABA.

Los antagonistas de los receptores de NMDA pueden tener efectos antidepresivos. De acuerdo con lo hallado en pacientes con depresión, el tratamiento con ketamina se asocia con una mejoría significativa de los síntomas depresivos dentro de las 72 horas de infusión. Otros autores informaron beneficios antidepresivos dentro de las dos horas de administrada la ketamina. En este caso los beneficios se mantuvieron durante hasta dos semanas.

El tratamiento con riluzol (fármaco indicado en el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica) se asoció con un aumento significativo del nivel de BDNF en el hipocampo, lo cual coincide con la acción de los antidepresivos. Esta droga tendría un efecto antidepresivo. De hecho, se informó que provoca una mejoría de los síntomas depresivos en pacientes con trastorno bipolar o con depresión mayor resistente. De todos modos, es necesario contar con más estudios al respecto.

No se observaron efectos antidepresivos ante la administración de drogas gabaérgicas. De hecho, las drogas antiepilépticas con efectos gabaérgicos como los barbitúricos o la vigabatrina se asocian con efectos adversos psiquiátricos entre los cuales se incluye la depresión. Este efecto podría vincularse con la inhibición de la secreción de serotonina mediada por el GABA.

? Implicancias clínicas

De acuerdo con la información obtenida, puede indicarse la existencia de una asociación bidireccional entre la depresión y la epilepsia. Es posible que tanto los factores estructurales como neuropatológicos o asociados con los sistemas de neurotransmisión observados en pacientes con depresión mayor faciliten la aparición de crisis epilépticas.

Asimismo, estos factores se asociarían con la resistencia al tratamiento antiepiléptico y una probabilidad menor de lograr la ausencia total de crisis observada en pacientes con epilepsia y antecedentes de depresión.

Los datos disponibles indican que los antidepresivos ISRS e inhibidores de la recaptación de noradrenalina y serotonina podrían tener eficacia antiepiléptica. De todos modos, la información evaluada no incluyó todos los mecanismos patogénicos potenciales que podrían considerarse. Además, los datos obtenidos con animales de experimentación deben ser corroborados mediante estudios clínicos con el fin de obtener conclusiones definitivas.

? SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica