► Introducción

En los países desarrollados la tasa de mortalidad general en pacientes con epilepsia es 2 a 5 veces mayor en comparación con la población general, mientras que en países en vías de desarrollo es hasta 37 veces mayor. La mortalidad es especialmente mayor durante los primeros cinco años posteriores al inicio de las convulsiones, y este fenómeno se debe generalmente a la causa subyacente de los episodios y las comorbilidades asociadas. Existen más de 20 anticonvulsivos diseñados para tratar la epilepsia, pero un tercio de los individuos son refractarios a estos compuestos.

El control durante la terapia es habitual en muchos casos, pero no hay correlación adecuada entre la concentración plasmática de varios anticonvulsivos y las dosis usadas, ni con los efectos terapéuticos o tóxicos del fármaco. Es por eso por lo que se suele realizar tratamientos empíricos basados en prueba y error, como modificar las dosis o agregar compuestos según la eficacia y toxicidad del esquema. La evaluación de ciertas características de los pacientes para determinar la concentración óptima de los anticonvulsivos podría ser un enfoque adecuado para el tratamiento farmacológico de la epilepsia.

El ácido valproico es uno de los antiepilépticos más utilizados para tratar las convulsiones generalizadas y las parciales, puesto que actúa a diferentes niveles y su perfil de seguridad es aceptable. Existe gran variabilidad en cuanto a las dosis de este fármaco utilizadas en la práctica clínica, y su potencial de interacción con otros compuestos es alto, por lo que se suelen controlar sus niveles plasmáticos durante el tratamiento. Existe gran variabilidad interindividual en su eliminación, y se cree que la dosis diaria administrada, la edad del paciente, el sexo, el peso corporal y la administración concomitante de carbamazepina, fenitoína, fenobarbital o clobazam pueden afectar este parámetro.

El uso de modelos farmacocinéticos que incluyan estas variables podría permitir la optimización de la dosificación a nivel individual, pero esto debería combinarse con modelos farmacodinámicos, puesto que no siempre hay correlación entre la concentración y la eficacia o la toxicidad. La sustitución de una guanina por una adenina en la posición IVS5-91 del gen SCN1A es un polimorfismo relacionado con la epilepsia con resistencia a carbamazepina, y dado que el ácido valproico actúa en parte mediante el bloqueo de canales de sodio codificados por este gen, se postuló que el polimorfismo podría reducir el efecto terapéutico de este fármaco.

El objetivo del presente estudio es diseñar un modelo poblacional farmacocinético y farmacodinámico para explorar la relación entre la concentración de ácido valproico y la menor frecuencia de convulsiones (con el fin de establecer la concentración plasmática óptima), mediante el uso de un programa no lineal de efectos mixtos, y analizar el impacto de características clínicas y del genotipo de los pacientes sobre esta relación.

► Métodos

Se incluyeron pacientes tratados con ácido valproico de liberación prolongada durante al menos 3 semanas para lograr concentraciones plasmáticas estables del fármaco, que no tomaran además compuestos que pudieran alterar la eliminación del ácido valproico (excepto por otros anticonvulsivos), sin epilepsia idiopática o discapacidad intelectual grave, que no hubieran abandonado el fármaco por efectos adversos y con información completa en la historia clínica.

Se utilizaron guías de la Japanese Society of Epilepsy para seleccionar el anticonvulsivo adecuado para los pacientes, y se modificaron los esquemas si no había control suficiente de los episodios, si se creía que estos eran inducidos por el compuesto o si aparecían efectos adversos intolerables. Se inició el tratamiento con ácido valproico en dosis de 15 a 40 mg/kg diarios en niños o 400 a 1200 mg diarios en adultos, y las dosis aumentaron cada semana en 5 a 10 mg/kg por día o en 200 mg diarios, respectivamente, hasta la dosis máxima tolerada.

Se registraron variables demográficas, dosis y esquemas de tratamiento, los diagnósticos, la presencia del polimorfismo en SCN1A, la frecuencia de las convulsiones y el uso de medicación concomitante. Se consideró que la terapia era eficaz si reducía la frecuencia de episodios en al menos 50%.

Se utilizó un modelo farmacocinético poblacional diseñado en un estudio previo de los autores, sobre la base de 827 muestras de concentración de ácido valproico, con un modelo de un compartimento y absorción de primer orden que consideró la dosis diaria, si el paciente era mujer y la administración concomitante de otros anticonvulsivos. Para el modelo farmacocinético y farmacodinámico se usaron parámetros fijos del modelo previo, y se utilizó un sistema de regresión logística y una función logit inversa.

Se probó la influencia de covariables sobre este modelo en forma sistemática, y cada una de estas fue incorporada en forma no lineal al modelo de regresión básico para evaluar si eran significativas. Se usaron simulaciones para la validación interna de la herramienta, se estimó su poder predictivo y se confeccionaron curvas ROC para identificar la mejor función capaz de predecir la concentración ideal de ácido valproico.

► Resultados

Se incluyeron 77 pacientes con epilepsia que fueron seguidos durante 5.1 + 4.4 años, y la frecuencia de los alelos G/G, G/A y A/A en SCN1A fue de 11.7, 53.2 y 35.1%, respectivamente. El mejor modelo para estimar la probabilidad de reducción de 50% en la frecuencia de las convulsiones fue el de regresión logística, con una función lineal de la concentración proyectada de ácido valproico.

Se observó que la edad, el sexo, el tipo de convulsiones, la discapacidad intelectual, el genotipo de SCN1A y el uso concomitante de carbamazepina, clonazepam, topiramato o fenitoína eran covariables importantes en este modelo, pero posteriormente el sexo y la discapacidad intelectual fueron descartados del ajuste final por falta de significancia.

Estos resultados fueron validados mediante el análisis de 1000 simulaciones. La sensibilidad y especificidad del modelo final fue de 71.8% y 80.4%, en ese orden. En el estudio se incluyeron pacientes de 0 a 36 años, y se realizó un análisis por separado de individuos < 18 años (56 sujetos, evaluados en 597 oportunidades, con una media de edad de 11.7 + 4.41 años) y > 19 años (132 muestras, con una media de edad de 26.16 + 5.34 años).

► Discusión y conclusiones

En el presente estudio se diseñó una ecuación para analizar la relación entre la concentración plasmática de ácido valproico y el control de las convulsiones mediante un modelo farmacocinético y farmacodinámico. Se determinó un valor de corte que pudiera reducir la frecuencia de las convulsiones en al menos 50% con el fin de estimar los niveles óptimos de este fármaco.

Este modelo permitiría establecer un límite superior a la dosis que deben recibir los pacientes y contribuir con la terapia personalizada de la epilepsia, que hasta ahora era tratada en forma empírica. Dado que la concentración plasmática de este fármaco no se correlaciona adecuadamente con sus efectos beneficiosos o tóxicos, se debe asumir que para cada paciente es necesario establecer cuáles son los niveles óptimos de ácido valproico capaces de controlar las convulsiones.

La presencia de una adenina en el polimorfismo de SCN1A evaluado se asoció con menor eficacia terapéutica del compuesto, por lo que fue incluida en el modelo final, así como la edad, el tipo de epilepsia y el uso concomitante de diversos anticonvulsivos.

Los autores concluyen que es posible estimar la concentración ideal de ácido valproico para reducir la frecuencia de las convulsiones en cada paciente mediante el uso de un modelo farmacocinético y farmacodinámico. Esta estrategia podría contribuir con la terapia farmacológica personalizada de la epilepsia.

♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica