Los factores relacionados con el embarazo pueden influir en el control de las convulsiones. Las mujeres que están libres de crisis los 9 meses previos a la concepción tienen mayor probabilidad de no tener crisis durante el embarazo. Un estudio prospectivo multicéntrico grande (European Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy) (EURAP) mostró que el buen control de las crisis en el primer trimestre parece asociarse con un buen control más tarde en el embarazo. Se demostró que el riesgo de convulsiones durante el parto fue de 14 a 26/1.000 embarazos, mientras que el riesgo de un estado epiléptico fue bajo, <1/100 embarazos.

¿Cuál es la experiencia de la mujer?

La información que brindan las mujeres que planean un embarazo resulta inadecuada y no facilita la toma de decisiones. Los datos de una encuesta realizada a 12.000 mujeres epilépticas muestran que un tercio (n = 549) no tenía planeando tener más hijos debido a los factores relacionados con su epilepsia. Un tercio de las pacientes con hijos (n = 419) expresó que no había recibido ninguna información sobre el embarazo y la medicación antiepiléptica.

Las circunstancias sociales y las estructuras de apoyo disponibles influyen en la experiencia de las mujeres embarazadas con epilepsia. Las mujeres de las zonas más desfavorecidas socialmente son menos propensas a tomar ácido fólico antes de la concepción, tuvieron más crisis convulsivas y usaron regímenes medicamentosos menos favorables desde el punto de vista teratogénico. Esto debe ser considerado a la hora de brindar asesoramiento reproductivo, ya que el asesoramiento y el apoyo específico deben adaptarse a las ideas del propio paciente, sus preocupaciones y expectativas.

¿Cuáles son los riesgos asociados a las convulsiones durante el embarazo?

No hay evidencia de que las convulsiones focales (con o sin alteración de la conciencia, anteriormente denominadas convulsiones parciales o complejas), las convulsiones mioclónicas o las crisis de ausencia afecten al feto negativamente. Los informes de casos indican que las convulsiones focales pueden causar bradicardia fetal durante el embarazo y fuera de él, y cualquier convulsión con pérdida de la conciencia tiene el potencial de causar un traumatismo. Las convulsiones tónicoclónicas generalizadas pueden ocasionar lesiones por ahogamiento, accidentes de tránsito y caídas. Específicamente en el embarazo, el trauma abdominal puede provocar la ruptura de las membranas fetales con infección posterior y parto prematuro, aunque el riesgo absoluto es bajo. Las convulsiones tónicoclónicas generalizadas también pueden causar hipoxia fetal y acidosis. En el análisis de regresión múltiple de 38/249 niños de un estudio retrospectivo clínico, las convulsiones maternas tónicoclónicas múltiples (≥5) se vincularon con un coeficiente intelectual verbal inferior.

La tasa de mortalidad de las mujeres con epilepsia durante el embarazo o el puerperio se estima en 1:1.000, en comparación con 1:10.000 de las mujeres sin epilepsia. La investigación confidencial halló que entre los años 2009 y 2012, en el Reino Unido se produjeron 14 muertes maternas: 12 mujeres murieron por muerte súbita inesperada durante la epilepsia y 2 por ahogamiento. De esas mujeres, solo 2 habían recibido asesoramiento preconcepción, 7 habían sido derivadas al especialista pero solo 3 habían logrado controlar la epilepsia antes del embarazo.

Asesoramiento preconcepción en mujeres con epilepsia

La mejor práctica es discutir los planes de embarazo en ocasión del seguimiento de rutina y oportunamente en las consultas. El asesoramiento preconcepción para las mujeres con epilepsia incluye los consejos generales aplicables a todas las mujeres sobre los riesgos del consumo de cigarrillo y alcohol, y los beneficios de la dieta, el sueño regular y el ejercicio. Todas las personas con epilepsia deben ser advertidas de evitar bañarse o nadar solos y evitar trepar a lugares altos. Las mujeres pueden ser estimuladas a corregir los diversos factores modificables que puedan reducir el riesgo de convulsiones durante el embarazo.

¿Quién puede prestar la mejor atención?

La guía del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) sobre la epilepsia reconoce que la mejor práctica es la colaboración entre la clínica de la epilepsia y la obstetricia, pero no la recomienda como práctica de rutina para ser implementada ampliamente. Las mujeres embarazadas con epilepsia necesitan recibir una vigilancia regular por parte de especialistas en obstetricia, ginecología, neurología y enfermería especializada en epilepsia. Si no hay equipos clínicos disponibles, es conveniente la derivación a un especialista en epilepsia o a un neurólogo, así como a un obstetra con un interés en los trastornos médicos. Lo ideal es la derivación precoz, por lo menos un año antes de planificar la concepción, lo que permite la revisión del diagnóstico (hasta un tercio de las personas con diagnóstico de epilepsia tiene un diagnóstico alternativo, como la epilepsia de causa cardíaca o psicógena), la discusión sobre los riesgos y los daños del tratamiento, la optimización del régimen de fármacos antiepiléptico y, la estimulación para notificar al registro del Reino Unido e Irlanda, para vigilar en forma continua los principales riesgos de malformación congénita mayor.

¿Cuáles son los riesgos fetales de los fármacos antiepilépticos?

Las malformaciones congénitas mayores son anormalidades anatómicas que interfieren con la función o requieren cirugía, o ambas. En la población general se producen 1-3 malformaciones congénitas cada 100 nacimientos. Las mujeres con epilepsia que no toman fármacos antiepilépticos probablemente no tienen aumentado del riesgo de malformación en su descendencia en comparación con los controles sin epilepsia, como lo muestra un metaanálisis que halló un riesgo relativo de 0,99. Sin embargo, las mujeres con epilepsia que toman medicamentos antiepilépticos tienen mayor riesgo de malformaciones en comparación con los controles (riesgo relativo 3,26 I).

La evaluación de los riesgos individuales de cada fármaco antiepiléptico ha sido un proceso lento (el valproato fue autorizada en el Reino Unido en 1973). No existen ECA de fármacos antiepilépticos en el embarazo. Los datos se basan solo en estudios de observación. La mayoría de los datos proviene de los diferentes registros que abarcan a una minoría de mujeres con epilepsia que quedan embarazadas. En el Reino Unido, el UKIEPR capta alrededor del 30% del total de embarazos. Los registros tienen diferentes metodologías y marcos de tiempo para hacer las evaluaciones de las malformaciones congénitas, lo que hace que los metaanálisis sean problemáticos y controvertidos.

En general, la frecuencia de las malformaciones congénitas mayores en todas las mujeres tratadas con monoterapia oscila entre el 0,7 y el 10,0/100 exposiciones. Entre las monoterapias más comúnmente prescritas, el valproato es el que tiene el mayor riesgo de teratogénesis. El riesgo del topiramato es controvertido y se lo considera moderado a elevado. Los fármacos antiepilépticos considerados menos teratogénicos son la lamotrigina y el levetiracetam.

En términos de riesgo teratogénico, se considera que la carbamazepina es equivalente a la lamotrigina y el levetiracetam, pero se usa con menos frecuencia debido a la mala tolerancia y a su efecto inductor enzimático. El tratamiento con más de un medicamento (politerapia) lleva a un aumento importante del riesgo de malformaciones congénitas en comparación con la monoterapia. Es probable que integrando la  politerapia, el valproato sea el principal contribuyente del riesgo de teratogénesis, el cual parece ser dosis dependiente.

En los últimos años se han estudiado cada vez más los efectos de la exposición intraútero a los fármacos antiepilépticos sobre el desarrollo neurológico, pero al igual que en los estudios de evaluación de las malformaciones, estos ensayos son de observación y no existen ECA.

Riesgo de recurrencia de las malformaciones congénitas

Una mujer con epilepsia que ya tiene un hijo con una malformación congénita mayor tiene un riesgo aumentado de malformaciones mayores en los embarazos subsiguientes. Sin embargo, como sucede en la población general, el riesgo es menor si la mujer ha tenido embarazos sin malformaciones congénitas mayores. El riesgo de recurrencia de las malformaciones congénitas principales en los embarazos posteriores se incrementa con la exposición prenatal al valproato o al topiramato, ya sea en monoterapia o como parte de la politerapia. Si la dosis del valproato o topiramato se modifica o se incrementa en los embarazos posteriores, también se produce un aumento del riesgo de recurrencia, lo que no sucede con otros fármacos como la lamotrigina.

Recomendaciones actuales para los fármacos antiepilépticos en el embarazo

Evitar el valproato en las mujeres en edad reproductiva, cuando sea posible, sobre todo como tratamiento de primera línea. Sin embargo, este medicamento sigue siendo de elección para la epilepsia generalizada debido a su amplio espectro de actividad y eficacia, y podría ser apropiado para algunas mujeres que no han respondido a los fármacos antiepilépticos alternativos, después de haber discutido con la paciente los riesgos y beneficios de la terapia y los riesgos potenciales en el caso de embarazo.

Las dosis bajas (<700 mg/día) de valproato en monoterapia son preferidas a las dosis elevadas o a incluir el valproato en la politerapia, pero ninguna dosis ha sido definida como verdaderamente segura. Se ha establecido que cuando es necesario indicar el tratamiento farmacológico se debe utilizar la dosis mínima eficaz de un solo agente (monoterapia). Si después de aumentar la dosis de un agente hasta alcanzar la dosis óptima el paciente presenta convulsiones en curso y se requiere la politerapia, entonces se deberá agregar un segundo agente cuidadosamente elegido, en baja dosis, para lograr el riesgo más bajo posible de malformaciones y retraso en el desarrollo neurológico (basado principalmente en datos de los resultados de la monoterapia).

Como agentes de primera línea se recomiendan la lamotrigina y el leviteracetam. Esto se debe a su tasa favorable de malformaciones congénitas mayores y de retardo del desarrollo neurológico y a su perfil de efectos adversos favorable, aunque los datos preliminares al respecto siguen siendo insuficientes para estar seguros de los riesgos cognitivos a largo plazo. Los niveles de estos medicamentos pueden disminuir con el transcurso del embarazo, pudiendo ser necesario el ajuste de dosis para prevenir las convulsiones. Se debe informar a las mujeres que tanto la lamotrigina como el levetiracetam pueden ser menos eficaces para el control de su epilepsia, y sobre los riesgos de muerte súbita inesperada durante la epilepsia.

¿Qué se recomienda a una mujer que está tomando valproato?

En 2015, la European Medicines Agency, y la International League Against Epilepsy/European Academy of Neurology emitieron advertencias sobre la utilización del valproato por las mujeres en edad reproductiva. Lo ideal es que estas mujeres inicien el tratamiento en el momento del diagnóstico con fármacos antiepilépticos de bajo potencial teratogénico para evitar que la abstinencia de drogas provoque un panorama difícil o la necesidad de sustituir el fármaco en los casos de embarazo. Con frecuencia hay más de un enfoque correcto y a menudo faltan pruebas de ensayos validados sobre cuál es la mejor opción, por lo que son vitales el contexto y el criterio clínicos.

¿Es recomendable titular los niveles de fármacos en el embarazo?

La depuración renal y la eliminación hepática están aumentadas en el embarazo, lo que provoca un descenso del nivel sérico de ciertos medicamentos antiepilépticos a medida que avanza el embarazo, resultando en un riesgo mayor de convulsiones. Un estudio retrospectivo halló que una disminución >35% de los niveles del fármaco en relación a su nivel previo a la concepción se asoció con la aparición de convulsiones.

Las concentraciones plasmáticas de lamotrigina, levetiracetam y oxcarbazepina disminuyen durante el embarazo, con mayor riesgo de recaída de las convulsiones. Los niveles de carbamazepina se mantienen estables y no existen pruebas suficientes para abrir juicio sobre los niveles de valproato. El consenso apoya la recomendación de controlar las concentraciones de los fármacos lamotrigina, levetiracetam y oxcarbazepina en la madre.

Es difícil jpredecir cuál será  el efecto en cada paciente de la disminución de los niveles de fármaco sobre la frecuencia de las crisis. Lo ideal es medir los niveles farmacológicos antes del embarazo para establecer cuál es el nivel sérico óptimo del medicamento para mantener el control de las convulsiones. Como mínimo, los especialistas deben verificar los niveles séricos de los fármacos una vez por trimestre, con necesidad de algunos chequeos mensuales, pero la frecuencia óptima de estos chequeos no ha sido establecida.

Para mantener a la mujer sin convulsiones durante todo el embarazo puede ser necesario aumentar las dosis del medicamento, dada la tendencia de los fármacos antiepilépticos a disminuir su concentración durante la gestación, en particular la lamotrigina. Se aconseja que esta medida sea llevada a cabo por un especialista con orientación en epilepsia. La consulta con el especialista también debe ser requerida con antelación para contemplar la seguridad farmacológica después del parto, disminuir escalonadamente los fármacos antiepilépticos y por lo tanto su toxicidad.

Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti