La preeclampsia es un trastorno multisistémico que afecta al 2-8% de los embarazos, y se caracteriza clínicamente por hipertensión y proteinuria. Es un importante factor de riesgo de morbimortalidad perinatal y puede conducir a eclampsia, complicación grave con hiperreflexia, convulsiones y coma. La preeclampsia presenta cambios fisiopatológicos, como reducción de la perfusión placentaria, previos a la aparición de los síntomas clínicos.

Varios estudios observaron que los hijos de mujeres con eclampsia tienen un mayor riesgo de epilepsia; sin embargo, no está claro si este riesgo es real y si también se aplica a la enfermedad precursora subyacente, la preeclampsia. Si el riesgo excesivo para epilepsia es una consecuencia de lesiones cerebrales inducidas por convulsiones eclámpticas, no se podría esperar ninguna asociación con la preeclampsia ya que las convulsiones no son parte de esta condición. Estudios previos han demostrado asociación entre preeclampsia y encefalopatía neonatal, parálisis cerebral, convulsiones febriles, y daño neurológico.

En el presente estudio, los autores evaluaron la asociación entre preeclampsia y eclampsia y el riesgo de epilepsia en los niños, mediante la evaluación de la restricción del crecimiento intrauterino y la edad gestacional.

Métodos

Población de estudio
 
Se utilizaron datos del registro civil danés para identificar a todos los recién nacidos en Dinamarca del 1 de enero de 1978 al 2 de diciembre del 2004 (n=1.614.039). Del Registro Hospitalario Nacional Danés se obtuvo información de casi todos los pacientes admitidos en los hospitales de Dinamarca desde 1977, con inclusión de pacientes ambulatorios desde 1995. La información del diagnóstico se basó en la versión danesa de la Clasificación Internacional de Enfermedades 8º revisión (CIE-8) de 1977 a 1993, y 10º revisión (CIE-10) de 1994 en adelante. Además, el Registro Médico de Nacimientos de Dinamarca registró todos los nacimientos desde 1973. Se excluyeron los niños que fueron adoptados, que murieron o emigraron en el período neonatal, o que tenían datos faltantes (edad gestacional, paridad), dejando a 1.537.860 niños para el análisis.

Eclampsia, preeclampsia y epilepsia

En el Registro Hospitalario Nacional Danés, se obtuvo información sobre preeclampsia leve, severa e inespecífica, y sobre eclampsia. Cuando había más de un tipo de diagnóstico para el mismo individuo, se clasificó de acuerdo al orden jerárquico de severidad.

La información sobre hospitalización por epilepsia se obtuvo del Registro Hospitalario Nacional Danés. Los hijos de madres con eclampsia-preeclampsia nacidos en el período determinado para el estudio, fueron clasificados con diagnóstico de epilepsia cuando fueron hospitalizados o atendidos en forma ambulatoria con este diagnóstico. Se definió como inicio de la epilepsia el primer día de contacto hospitalario que dio lugar al diagnóstico.

Posibles factores confusionales
 
La información sobre edad gestacional, peso al nacer, edad materna al momento del nacimiento, paridad, sexo del niño, y puntuación de Apgar a los 5 minutos del nacimiento se obtuvo del Registro Médico de Nacimientos Danés. Se utilizó el ultrasonido para estimar la edad gestacional registrada, junto con los datos del último período menstrual. La información sobre parálisis cerebral y malformaciones congénitas se obtuvo del Registro Hospitalario Nacional de Dinamarca. Se clasificó a los niños como pequeños para la edad gestacional (PEG) cuando presentaban peso de nacimiento por debajo del percentilo 10.

Análisis Estadístico
 
Los niños fueron seguidos a partir del día 29 de vida (para excluir convulsiones neonatales) hasta la aparición de epilepsia, fallecimiento, migración, o el 31 de diciembre de 2004, lo que ocurriera primero. Se calcularon los radios de las tasas de incidencia (RTIs) para epilepsia de los niños expuestos en forma prenatal a preeclampsia o eclampsia. Se ajustó el análisis para sexo, edad gestacional, paridad, edad materna, historia materna de epilepsia, y año calendario.

Primero se estimaron los RTIs para epilepsia de los niños expuestos prenatalmente a preeclampsia o eclampsia en la población total. Luego se repitió el análisis excluyendo a los niños con parálisis cerebral, malformaciones congénitas, y Apgar < 7 a los 5 minutos. Se evaluó la asociación entre preeclampsia y riesgo de epilepsia según edad de aparición del cuadro para determinar si la edad modificaba esta relación, y también durante los primeros 5 años de vida para determinar si la asociación variaba en el tiempo. También se evaluó la asociación entre preeclampsia y riesgo de epilepsia según la semana gestacional (20-32,33-36, 37-41, ≥ 42 semanas) y peso de nacimiento, dando un valor de probabilidad a la interacción entre preeclampsia (si/no) y edad gestacional (pretérmino/término). Por último, se repitió el análisis para comprobar si las asociaciones eran diferentes entre los niños nacidos de madres nulíparas y de madres multíparas.

Resultados

De 1.537.860 niños, 45.288 (2,94%) estuvieron expuestos en forma prenatal a preeclampsia (34.823 leve, 7043 grave, 3422 inespecífica), y 654 (0,04%) a eclampsia. En los 27 años de seguimiento, se identificaron 20.260 personas con epilepsia. Los niños expuestos a preeclampsia y eclampsia eran frecuentemente prematuros y pequeños para la edad gestacional con respecto a los no expuestos. El análisis crudo mostró un mayor riesgo para epilepsia entre los niños expuestos. Aunque las estimaciones de los RTIs decrecieron cuando se ajustaron los factores confusionales potenciales, el grupo de mayor exposición (preeclampsia leve) mantuvo una asociación estadísticamente significativa con epilepsia. Los RTIs para epilepsia cambiaron ligeramente cuando se excluyeron los niños con parálisis cerebral, malformaciones congénitas, y baja puntuación de Apgar. El RTI entre preeclampsia y  epilepsia no se modificó con el tiempo. La preeclampsia se asoció con aumento del riesgo de epilepsia sólo entre los niños nacidos a término y postérmino. La asociación entre preeclampsia y riesgo de epilepsia en los primeros 5 años entre niños nacidos a término y postérmino siguieron el mismo patrón en el tiempo.

La preeclampsia y ser pequeño para la edad gestacional fueron factores de riesgo independientes para epilepsia. Entre los niños nacidos con ≥ 37 semanas de gestación, el mayor RTI se encontró entre niños con retardo del crecimiento uterino y antecedente de preeclampsia. Las asociaciones entre preeclampsia y riesgo de epilepsia fueron similares entre los niños que nacieron de madres nulíparas y multíparas.

Discusión

La preeclampsia y la eclampsia se asociaron con un mayor riesgo para epilepsia, pero sólo en los niños nacidos después de las 37 semanas de gestación. Dado que la preeclampsia parece ser un fuerte indicador de riesgo para epilepsia tanto como la eclampsia, el mayor riesgo para  epilepsia parece no ser inducido sólo por las convulsiones. Las conclusiones de los autores sobre la eclampsia coinciden con algunos estudios anteriores. Rocca y col. encontraron que los niños de madres con eclampsia tenían un riesgo dos veces mayor de convulsiones tónico-clónicas generalizadas, crisis parciales, y ausencias que aquellos no expuestos, aunque las asociaciones no fueron estadísticamente significativas. Whitehead y col. observaron un riesgo 14 veces mayor de epilepsia en niños nacidos de madres con eclampsia, pero en una pequeña población. El sesgo y los factores confusionales pueden explicar la diferencia de resultados. Ninguno de estos estudios tuvieron en cuenta la edad gestacional al nacer, aunque el riesgo para epilepsia tiende a aumentar con su disminución.

El efecto de la edad gestacional sobre el riesgo de epilepsia es similar al encontrado para la parálisis cerebral. Su explicación biológica permanece desconocida, pero podría reflejar otras causas de parto prematuro que potenciarían los efectos de la preeclampsia, requiriendo de un tiempo de gestación necesario para aumentar la susceptibilidad a epilepsia, o bien que el cerebro del feto sería más susceptible tardíamente en el embarazo. La preeclampsia precoz podría ser una enfermedad diferente que no estaría relacionada necesariamente con el riesgo de epilepsia. 

La preeclampsia temprana y tardía tiene diferentes características y tal vez distintas causas. La preeclampsia de aparición temprana se asocia a menudo con una morfología anormal de la placenta, retardo del crecimiento intrauterino e historia familiar de preeclampsia. Los autores no tuvieron datos sobre la fecha de inicio de la preeclampsia, por lo tanto, no se pudo analizar si la asociación sería diferente ante una preeclampsia temprana o tardía. La falta de asociación en  niños prematuros sugiere que la preeclampsia de inicio temprano no tendría un fuerte efecto sobre la epilepsia, al menos en comparación con otros factores de riesgo que conducen a parto prematuro, o bien que la inducción temprana del nacimiento eliminaría esta asociación.

Los mecanismos subyacentes de la asociación entre preeclampsia y epilepsia son desconocidos. La preeclampsia puede causar isquemia y lesión vascular cerebral en el feto, y es considerada un  importante factor de riesgo para encefalopatía del recién nacido. Esta relación podría estar mediada por disfunción placentaria, sugerida por el efecto modificador sobre el peso gestacional. La parálisis cerebral, las malformaciones congénitas, y los bajos puntajes de Apgar se asocian con aumento del riesgo de epilepsia, pero las conclusiones de los autores se mantuvieron cuando se excluyeron estos factores de riesgo del análisis.

En Dinamarca existen dos guías utilizadas para el diagnóstico de preeclampsia. En ambas, los criterios para el diagnóstico de preeclampsia leve son similares a los utilizados por el Colegio Americano de Obstetricia y Ginecología (CAOG): presión arterial diastólica ≥ 90 mm Hg o presión arterial sistólica ≥ 140 mm Hg y proteinuria con pérdida total de proteínas en orina de 24 horas ≥ 0,3 g. Para preeclampsia severa, se utilizó como punto de corte una presión arterial sistólica de180 mmHg, y en una de las guías una pérdida de 3 g de proteínas en orina de 24 horas en lugar de 5 g como indica el ACOG. El uso de más de un set de criterios para el diagnóstico probablemente haya generado ciertos errores de clasificación entre los tipos leve y grave de este trastorno.

La información sobre preeclampsia y eclampsia se obtuvo del Registro Hospitalario Nacional Danés. El valor predictivo positivo del registro de  preeclampsia se estimó en 74%, y para preeclampsia severa de casi 100%. La sensibilidad del registro de preeclampsia fue del 70%. Dado que el registro del diagnóstico de preeclampsia tuvo lugar antes que el del resultado (epilepsia), es esperable que la clasificación errónea del diagnóstico de preeclampsia no sea diferenciable, lo que podría atenuar las medidas de efecto en este estudio.

Por otra parte, los datos sobre edad gestacional no siempre son exactos. La edad gestacional basada en el último período menstrual puede estar sesgada por sangrado precoz en el embarazo, períodos irregulares, uso de píldoras anticonceptivas, etc.. La que que se basa en el ultrasonido puede estar sesgada por exposiciones que perjudican el crecimiento fetal temprano. Dado que la preeclampsia se asocia con un aumento del riesgo de retardo del crecimiento intrauterino, los niños nacidos de madres con este cuadro clínico pueden ser más propensos a ser considerados de menor edad gestacional si la estimación se basa en la ecografía, pudiendo aumentar la incidencia de parto prematuro.

El valor predictivo positivo del diagnóstico de epilepsia se evaluó según los criterios de la Liga Internacional contra la Epilepsia, encontrándose un valor del 81%. La verdadera validación del diagnóstico de epilepsia podría ser mayor: el 40% de aquellos que no satisfacían los criterios para epilepsia (al menos 2 convulsiones no provocadas en diferentes días) habían experimentado un único episodio convulsivo no provocado. Desafortunadamente, los autores no tuvieron la totalidad de los registros de los casos de epilepsia, y es probable que algunos de los niños con este cuadro clínico no hayan sido hospitalizados. Se espera que el número de casos no registrados de epilepsia sea pequeño, ya que la hospitalización es gratuita para los pacientes en Dinamarca. Es difícil que los registros de epilepsia sean diferentes para los niños expuestos a preeclampsia que para los que no expuestos, por lo tanto cualquier sesgo probablemente sea pequeño.

Conclusiones

Tanto la preeclampsia como la eclampsia se asociaron con mayor riesgo de epilepsia en niños  nacidos después de las 37 semanas de gestación. La preeclampsia y sus patologías relacionadas pueden aumentar la susceptibilidad a epilepsia tardíamente en la vida, y ambas podrían compartir además factores causales comunes.

Comentario

La preeclampsia es cuadro clínico de observación relativamente frecuente durante el embarazo, y es conocido su posible efecto sobre el crecimiento fetal. Varios estudios sugieren también la asociación de esta patología con la presencia de epilepsia en la infancia, como se observa en el trabajo de los autores. Debido a las consecuencias graves que surgen de la evolución de la preeclampsia sin un tratamiento adecuado, es importante fomentar el control periódico del embarazo y sugerir un seguimiento más estricto de los neonatos expuestos prenatalmente a esta patología, además de la realización de nuevos estudios que confirmen esta posible asociación.