► Introducción y métodos

Un riesgo potencial de los tratamientos farmacológicos son las interacciones medicamentosas, que se consideran relevantes si la eficacia o la seguridad del compuesto son alteradas por la administración concomitante del otro fármaco. En ocasiones, estos efectos pueden ser beneficiosos, pero generalmente son dañinos y se asocian con menor eficacia del tratamiento o toxicidad.

Las interacciones medicamentosas son frecuentes cuando se administran antiepilépticos, dado que son compuestos utilizados en forma crónica, muchas veces durante toda la vida, por lo que existen, potencialmente, interacciones con diversos tipos de fármacos que se utilizarán para otras enfermedades.

Muchas veces se emplea en forma concomitante anticonvulsivos y psicofármacos, dado que la incidencia de trastornos psiquiátricos en sujetos con epilepsia es alta y algunos de los primeros compuestos son utilizados para tratar cuadros psiquiátricos (especialmente trastornos del estado de ánimo) u otros problemas clínicos (migrañas o dolor neuropático, entre otros).

En los últimos años aparecieron varios psicofármacos nuevos, principalmente antidepresivos, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o los de serotonina y noradrenalina (IRSN), así como antipsicóticos de segunda generación. Los ISRS han reemplazado, en gran medida, a los compuestos de primera generación utilizados para los trastornos depresivos, dado que son más seguros y mejor tolerados. También son administrados en pacientes con otros tipos de problemas psiquiátricos, como la ansiedad, el trastorno obsesivo compulsivo, los trastornos alimentarios y el dolor crónico (la neuropatía diabética y la fibromialgia).

Algunos antipsicóticos nuevos diseñados en los últimos años son la amisulprida, el aripiprazol, la asenapina, el brexpiprazol, la cariprazina, la clozapina, la iloperidona, la lurasidona, la olanzapina, la paliperidona, la quetiapina, la risperidona y la ziprasidona; su uso se asocia con mayor seguridad en cuanto a los síntomas extrapiramidales y la discinesia tardía asociados con los compuestos de primera generación.

Ciertos antipsicóticos nuevos son administrados no sólo a individuos con esquizofrenia y trastorno bipolar, sino para el tratamiento adyuvante de la depresión mayor, la psicosis y los problemas conductuales relacionados con la demencia o la enfermedad de Parkinson, el trastorno obsesivo compulsivo refractario a otras terapias y la conducta agresiva y la irritabilidad vinculadas con los trastornos del espectro autista.

El objetivo del presente artículo fue revisar las interacciones farmacocinéticas clínicamente importantes entre los anticonvulsivos y los antidepresivos o los antipsicóticos nuevos. Se realizó una búsqueda en bases de datos informatizadas, sin límite de tiempo, para todos los estudios que incluyeran estos fármacos, y se revisaron las referencias citadas por dichos artículos.

► Mecanismos básicos de interacciones medicamentosas

Las interacciones medicamentosas farmacocinéticas se relacionan con cambios en la absorción, la distribución, el metabolismo o la excreción de fármacos o sus metabolitos tras la adición de otro compuesto. Estos fenómenos modifican la concentración plasmática del fármaco original o sus metabolitos, lo que puede ser evaluado clínicamente mediante determinaciones en sangre periférica.

En la mayoría de los casos en los que hay interacciones entre anticonvulsivos y psicofármacos nuevos se observan fenómenos a nivel metabólico, principalmente mediados por el sistema hepático del citocromo P450 y, en menor medida, el de la uridina difosfato glucuronosiltransferasa (UDG). La mayoría de los anticonvulsivos y los antidepresivos y antipsicóticos nuevos son metabolizados completamente por alguna de estas enzimas, y varios de los primeros las inducen o inhiben.

En la actualidad, los conocimientos sobre éstas permiten, en gran medida, la predicción de interacciones medicamentosas y, de esta forma, anticipar o evitar las interacciones potenciales. En general, el tratamiento concomitante con compuestos que sean metabolizados por la misma enzima o que actúen como inhibidores o inductores enzimáticos representa un riesgo importante para interacciones farmacológicas.

Existen diversos factores relacionados con el fármaco (dosis, índice terapéutico, grado de metabolismo, presencia de metabolitos activos), el paciente (edad, predisposición genética) y el ambiente (tabaquismo) que modulan la posible aparición, la magnitud y la importancia clínica de estas interacciones.

La carbamazepina, la fenitoína, el fenobarbital y la primidona son anticonvulsivos que inducen enzimas relacionadas con su metabolismo (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4, UDG y epóxido hidrolasa), mientras que el ácido valproico inhibe varias enzimas, como CYP2C9 y UDG.

Los anticonvulsivos nuevos se asocian con menor efecto sobre este tipo de enzimas, pero la eslicarbazepina, el felbamato, la oxcarbazepina (cuando se usan dosis > 1200 mg diarios), el perampanel, el clobazam, la rufinamida y el topiramato (a dosis > 400 mg diarios) pueden inducir a CYP3A4 y UDG.

Los primeros tres compuestos son capaces además de inhibir débilmente a CYP2C19, y el stiripentol es un inhibidor potente de CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4. La fluoxetina, la fluvoxamina, la paroxetina, la duloxetina y el bupropión son inhibidores potentes o moderados de varias enzimas del sistema enzimático citocromo P450, por lo que afectan la eliminación de anticonvulsivos.

Por otro lado, la mayoría de los antidepresivos de segunda generación no parecen ser inhibidores o inductores de estas enzimas, y sólo la asenapina tiene efectos inhibitorios débiles sobre CYP2D6. No existen informes sobre interacciones medicamentosas entre estos fármacos a otros niveles, como la fase de absorción o la de unión a proteínas.

Las interacciones a nivel de la excreción renal son poco frecuentes, y para la mayoría de los fármacos evaluados en esta revisión el principal mecanismo de eliminación es hepático. Los fármacos con excreción principalmente renal que podrían interactuar a este nivel son los anticonvulsivos gabapentín, pregabalina, vigabatrín, levetiracetam y topiramato, los antidepresivos nuevos desvenlafaxina, levominalciprán y milnaciprán y los antipsicóticos nuevos amisulprida y paliperidona.

Otro mecanismo potencial de interacción es la glucoproteína P, transportador de diversos fármacos que limita su absorción intestinal y la penetración en el cerebro; algunas drogas evaluadas en esta revisión podrían ser sustratos, inductores o inhibidores de este sistema. Las interacciones farmacodinámicas implican la modificación de la acción farmacológica de los compuestos, sin afectar su concentración plasmática, y son más difíciles de identificar que las interacciones farmacocinéticas; puede haber acciones aditivas, sinérgicas o de antagonismo, así como efectos netos positivos o negativos.

► Interacciones entre anticonvulsivos y antidepresivos

La incidencia de trastornos depresivos en sujetos con epilepsia es del 30% al 70%, por lo que muchos pacientes reciben de manera concomitante anticonvulsivos y antidepresivos. El ácido valproico, la lamotrigina y la carbamazepina pueden ser usados como estabilizantes del estado de ánimo, por lo que podrían ser administrados en conjunto con antidepresivos en individuos con trastorno bipolar.

La pregabalina fue aprobada en Europa para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada, por lo que podría ser combinada con antidepresivos nuevos como los IRSN, y esta estrategia también sería eficaz para el dolor neuropático.

La combinación de carbamazepina, fenitoína, fenobarbital o primidona con antidepresivos nuevos es capaz de reducir los niveles plasmáticos de estos últimos (como la paroxetina, la sertralina, el citalopram, el milnaciprán, la mirtazapina o el bupropión), generalmente entre 20% y 30%, pero incluso en mayor medida. La reboxetina, la trazodona y la vilazodona son especialmente susceptibles a la interacción con anticonvulsivos que inducen enzimas.

El ácido valproico no parece modificar la concentración de venlafaxina pero sí la de su metabolito activo y, a diferencia de la carbamazepina, no afecta el metabolismo del bupropión. Existe poca información sobre las interacciones entre los anticonvulsivos nuevos (con menor potencial teórico de modificaciones farmacodinámicas) y los antidepresivos nuevos.

La fluoxetina y su metabolito son inhibidores potentes de CYP2D6 e inhibidores moderados de CYP2C6, y reducen en forma leve a moderada la actividad de CYP2C19 y CYP3A4, por lo que potencialmente podrían asociarse con mayores concentraciones de fenitoína, ácido valproico o carbamazepina. En sujetos tratados con fluoxetina, los niveles de lamotrigina son menores.

La paroxetina es un inhibidor potente de CYP2D6 únicamente, por lo que no debería afectar la farmacodinamia de los anticonvulsivos. La fluvoxamina es un inhibidor potente de CYP1A2 y CYP2C19, inhibidor moderado de CYP2C9 y CYP3A4 e inhibidor débil de CYP2D6, por lo que podría alterar la eliminación de varios anticonvulsivos (en algunos estudios se asoció con mayores niveles de carbamazepina y de fenitoína).

La sertralina inhibe en forma leve a moderada a CYP2D6 y es un inhibidor débil de otras enzimas del sistema enzimático citocromo P450, y si bien se asociaría con mayor concentración de ácido valproico y lamotrigina, no parece afectar la farmacocinética de la carbamazepina o la fenitoína.

El citalopram y el escitalopram son inhibidores débiles de CYP2D6, por lo que no interactuarían en forma importante con los anticonvulsivos. La venlafaxina, la desvenlafaxina, el milnaciprán, el levomilnaciprán, la mirtazapina, la agomelatina, la vortioxetina y la vilazodona no son inhibidores importantes del sistema citocromo P450, mientras que la duloxetina es un inhibidor moderado de CYP2D6. La trazodona se asoció con mayor concentración de carbamazepina, posiblemente por inhibición competitiva de CYP3A4, y el bupropión podría inducir niveles mayores de fenitoína y valproato pero no de lamotrigina.

► Interacciones entre anticonvulsivos y antipsicóticos

La carbamazepina podría asociarse con niveles plasmáticos menores de varios antipsicóticos de segunda generación, como la clozapina (hasta la mitad de la concentración ideal), la olanzapina (34% menor área bajo la curva [ABC]), la quetiapina (80% menor concentración máxima), la risperidona (1.4 veces menor concentración plasmática del fármaco y su metabolito activo), la paliperidona (66% menor concentración, posiblemente por efectos sobre CYP3A4), la ziprasidona (36% menor ABC) y el aripiprazol (hasta 70% menor ABC).

Este anticonvulsivo sería capaz, potencialmente, de inducir el metabolismo de los antipsicóticos más nuevos, como lurasidona, cariprazina, iloperidona, brexpiprazol y asenapina. El fenobarbital y la fenitoína son, al igual que la carbamazepina, inductores potentes de varias enzimas del sistema citocromo P450, y se asociaron con menor concentración de clozapina y quetiapina.

El ácido valproico sería un inhibidor de clozapina en sujetos no tabaquistas y un inductor en aquellos que sí lo son; en pruebas sobre la olanzapina se observó un fenómeno similar. El ácido valproico no parece modificar considerablemente la farmacocinética de la quetiapina, la risperidona, el aripiprazol o la asenapina. La lamotrigina se asoció con mayor concentración de clozapina pero no de olanzapina, quetiapina, risperidona o aripiprazol. La oxcarbazepina no parece inducir cambios importantes en los niveles de estos antipsicóticos.

El topiramato podría provocar mayor eliminación de risperidona, pero no modificaría considerablemente el metabolismo de otros antipsicóticos. El uso de risperidona se asocia con un 19% mayor concentración de carbamazepina, y la quetiapina también induciría mayores niveles de este fármaco. El aripiprazol no parece modificar la concentración de ácido valproico, y la clozapina, la risperidona, el aripiprazol y la olanzapina no afectarían los niveles de lamotrigina.

⇒ Conclusiones

Los autores concluyen que los estudios farmacocinéticos de interacción medicamentosa son difíciles de llevar a cabo, pero con la información disponible (de estudios in vitro, informes de casos y monitorización de tratamientos) se revisaron en el presente artículo las interacciones conocidas entre varios anticonvulsivos y los nuevos antidepresivos y antipsicóticos. Estos datos son fundamentales para la planificación y el seguimiento de los tratamientos en individuos con diversas comorbilidades neuropsiquiátricas.

♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica