► Introducción y objetivos

El trastorno bipolar (TBP) es una enfermedad mental discapacitante caracterizada por episodios de euforia o de irritabilidad alternados con depresión. Es una de las causas más importantes de discapacidad entre los 15 años y los 44 años. La enfermedad puede presentarse como brotes seguidos por un período de remisión, aunque muchos pacientes manifiestan una evolución crónica, con recurrencias y con recaídas.

Tanto el carbonato de litio como el ácido valproico son recomendados como monoterapia para la prevención de recaídas en el TBP, aunque en muchos pacientes individuales no logran una efectividad completa. El tratamiento combinado con litio y valproato es a menudo recomendado, a pesar de la falta de datos concluyentes.

En este estudio, los autores informaron los resultados del estudio Bipolar Affective disorder: Lithium/ANti-Convulsant Evaluation (BALANCE), de tipo aleatorizado, diseñado para establecer si la combinación de litio y valproato semisódico es superior a la monoterapia con cualquiera de esos fármacos, para evitar las recaídas en pacientes con TBP tipo I.

► Pacientes y métodos

El estudio BALANCE fue aleatorizado, de 3 grupos y abierto, sobre el tratamiento de mantenimiento en pacientes con TBP, con 24 meses de seguimiento. Los participantes fueron seleccionados en 41 instituciones de Estados Unidos, Gran Bretaña, Italia y Francia, entre 2001 y 2007. El protocolo fue aprobado por los comités institucionales de ética y los pacientes firmaron un consentimiento informado. Se incorporaron sujetos mayores de 16 años, con diagnóstico de TBP tipo I según los criterios del Diagnostic and Statistical Manual-IV (DSM-IV), con enfermedad de tipo crónica y con riesgos de recaídas, que no tuvieran contraindicaciones médicas para los fármacos (por ej., embarazo) y que fueran residentes estables.

Los pacientes pasaron inicialmente por un período de evaluación de las condiciones para el cumplimiento del protocolo. La aleatorización incluyó un algoritmo de emparejamiento para asegurar la distribución homogénea de algunos factores pronósticos (tipo de episodio, internaciones psiquiátricas previas, tratamiento previo, edad, sexo, región de residencia, etc.). La asignación a un grupo de tratamiento no estuvo enmascarada.

Luego del período de pre-inclusión, los participantes fueron asignados a uno de 3 grupos: 1) tratamiento combinado con litio y valproato, 2) monoterapia con litio o 3) monoterapia con valproato. Las dosis de los fármacos se ajustaron según las concentraciones en sangre y según la aparición de efectos colaterales. El tratamiento asignado continuó por 2 años o hasta que se determinó su fracaso.

El criterio principal de valoración fue el tiempo transcurrido desde el comienzo del tratamiento hasta la aparición de cualquier episodio de recaída. Los criterios secundarios de valoración fueron el tiempo hasta la aparición de un episodio depresivo, el tiempo hasta la aparición de un episodio maníaco, la calidad de vida, los eventos adversos, el abandono del estudio y la observancia terapéutica.

El cálculo del tamaño muestral indicó que eran necesarios 231 participantes para detectar una reducción relativa del riesgo del 40%, con una potencia del 90% y un nivel de significación estadística del 5% en pruebas bilaterales. El análisis se hizo por intención de tratar.

Se realizó censura estadística en la última evaluación disponible para los pacientes que abandonaron el estudio sin haber presentado un evento. El tiempo hasta la aparición del evento fue expresado en curvas de Kaplan-Meier y comparadas con la prueba del orden logarítmico. Los hazard ratios (HR) y sus intervalos de confianza del 95% (IC 95%) se estimaron con el método de Cox. Los HR proporcionales fueron analizados con la prueba de los residuales de Schoenfeld.

► Resultados

Un total de 330 pacientes fueron asignados a los 3 grupos. Las características demográficas fueron similares en todos ellos. Durante el período de evaluación se observó que el cumplimiento terapéutico era alto en los 3 grupos. Los participantes fueron seguidos por un total de 589.8 personas/año (tratamiento combinado: 210.1 personas/año, litio: 191.6 personas/año y valproato: 197.2 personas/año).

Durante el período de seguimiento, la variable principal de resultado ocurrió en el 54% (59/110) de los pacientes con tratamiento combinado, en el 69% (76/110) de los sujetos con valproato y en el 59% (65/110) de los individuos con litio. El riesgo de recaída fue significativamente menor para los pacientes que recibieron tratamiento combinado, frente a aquellos con monoterapia con valproato, pero resultó similar frente a los sujetos tratados con litio. A su vez, la monoterapia con litio tuvo menos riesgo de recaídas que la monoterapia con valproato (HR = 0.71; IC 95%: 0.51 a 1.00, p = 0.0472). El análisis por subgrupos de riesgo y la eliminación de las recaídas ocurridas en los primeros 3 meses no modificaron los resultados globales. El tratamiento combinado mostró mayor efectividad que el valproato para evitar las recaídas maníacas (HR = 0.60; IC 95%: 0.42 a 0.84, p = 0.0031), mientras que el litio fue más eficaz que el valproato en la prevención de las recaídas depresivas (HR = 0.63; IC 95%: 0.41 a 0.96, p = 0.0331). La tasa de abandono del tratamiento, la calidad de vida y el desempeño global fueron similares en los 3 grupos.

En el período de evaluación ocurrieron 5 eventos adversos graves. Después de la aleatorización, se informaron 16 eventos adversos serios: 7 en el grupo de valproato (3 muertes, por accidente cerebrovascular, peritonitis y carcinoma bronquial), 5 en el grupo de litio (2 muertes por insuficiencia respiratoria y bronconeumonía) y 4 en el grupo con tratamiento combinado (una muerte por insuficiencia respiratoria). No se comunicaron suicidios. Cinco mujeres quedaron embarazadas durante el estudio y suspendieron la medicación. No se informaron complicaciones obstétricas ni malformaciones fetales.

► Discusión y conclusiones

El estudio BALANCE mostró que en los pacientes con TBP tipo I y con requerimiento de tratamiento a largo plazo, la terapia combinada con litio y valproato fue superior al tratamiento con valproato solo para la prevención de recaídas.

El efecto protector fue independiente de la gravedad de base de la enfermedad, se mantuvo durante los 2 años del estudio y fue más notorio en la prevención de las recaídas maníacas. El estudio, por otro lado, no demostró superioridad del tratamiento combinado sobre la monoterapia con litio, aunque los autores sostienen que el pequeño margen de diferencia podría manifestarse con un tamaño muestral mayor.

Con relación al valproato, el tratamiento combinado mostró una diferencia de riesgo de recaída del 15.5% (número necesario a tratar [NNT] = 7). La diferencia de riesgo del litio con respecto al valproato fue del 10% (NNT = 10), mientras que la diferencia de riesgo entre el tratamiento combinado y la terapia con litio no fue significativa (5.5%; NNT = 19). Si bien el estudio BALANCE no tenía un grupo placebo, los autores estiman que el tratamiento combinado puede disminuir entre el 45% y el 64% el riesgo de recaídas, en comparación con la ausencia de medicación.

Entre las fortalezas del estudio, los investigadores mencionan el amplio rango de pacientes incluidos, lo que asegura la generalización de los resultados. La inclusión de un período de pre-inclusión asegura la tolerabilidad y el cumplimiento terapéutico de los pacientes efectivamente ingresados al protocolo.

Por otro lado, señalan algunas debilidades metodológicas. En primer lugar, la falta de enmascaramiento. En segundo lugar, la selección de pacientes previa a la aleatorización, que pudo haber generado algún sesgo de selección. Finalmente, la tasa de abandono del estudio fue relativamente alta (21%), aunque no difirió entre los 3 grupos.

Los investigadores llaman también la atención sobre el hecho de que más de la mitad de los participantes con tratamiento combinado requirieron otro fármaco adicional durante el seguimiento, especialmente para tratar episodios depresivos.

En conclusión, los resultados del estudio BALANCE indican que el tratamiento combinado con litio y valproato es más eficaz que la monoterapia con uno de los fármacos mencionados para la prevención de recaídas en los pacientes con TBP tipo I.

♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica