Aunque la verdadera incidencia de reacciones adversas a los medicamentos (RAM) es difícil de determinar, existe evidencia de que las reacciones cutáneas a los medicamentos (RCM) se encuentran entre las reacciones adversas a los medicamentos más frecuentemente observadas.

Las reacciones adversas cutáneas a los medicamentos representan entre el 10 y el 20% de todas las RAM informadas. Estas reacciones pueden variar desde erupciones cutáneas exantemáticas ligeramente incómodas hasta eventos graves y potencialmente mortales como la necrólisis epidérmica tóxica. 

Los tipos de reacciones más graves y potencialmente mortales consisten en eritema multiforme, urticaria, síndrome de hipersensibilidad inducida por fármacos, también conocida como reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), y necrólisis epidérmica, incluido el síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

En pacientes hospitalizados, la incidencia de reacciones cutáneas adversas a los medicamentos varía de 1% a 3%, mientras que la incidencia en pacientes que toman medicamentos psicotrópicos se estima en aproximadamente 2-5%. 

Debido a la posible incidencia más alta de reacciones adversas cutáneas a medicamentos psicotrópicos y reacciones potencialmente mortales, es clínicamente importante investigar la causa y los factores de riesgo de dichas reacciones a medicamentos psicotrópicos.

La evaluación de la causalidad varía entre los estudios informados y está limitada por las restricciones éticas de volver a exponer a los pacientes a un medicamento que puede provocar una reacción potencialmente mortal o gravemente incapacitante.

Algunos factores de riesgo, incluido el sexo femenino, mayor edad y el subtipo HLA-B*5801 y HLA-A*3101 se han identificado como asociados con reacciones adversas cutáneas a los medicamentos. A pesar de la alta relevancia clínica de estas reacciones, los estudios a gran escala que identifican fármacos propensos a tales efectos, junto con los factores de riesgo predictivos, aún son poco comunes.

En este estudio analizamos los datos de efectos adversos proporcionados por el Programa Internacional de Seguridad de Drogas en Psiquiatría (Arzneimittelsicherheit in der Psychiatrie, AMSP). Un estudio anterior (Lange-Asschenfeldt et al, 2009) con datos del AMSP de 1993 a 2005 sobre reacciones adversas cutáneas se centró en las tasas de incidencia reportadas de reacciones severas a drogas psiquiátricas y se basó en calificaciones de probabilidad de causalidad por expertos. 

Hubieron 214 casos de reacciones severas a drogas psicotrópicas, incluyendo anticonvulsivos y estabilizadores del estado de ánimo. Los exantemas constituyeron la mayoría de los casos registrados. El síntoma más frecuente fue el prurito (50%), seguido de edema (12%).  Las potencialmente mortales representaron el 3% de los casos.

En el presente estudio analizamos un conjunto de datos más amplio, de 1993 a 2014. Específicamente, nuestro objetivo fue identificar nuevas causas y factores de riesgo a través de un diseño de casos y controles y regresión multivariada, aplicando un enfoque empírico que nos permita ser tan independientes de la decisión de los expertos como sea posible. 

Un informe anterior en la literatura ha sugerido que las mujeres en sus años fértiles tienen una mayor tasa de incidencia de RCM que los hombres debido a su sistema inmunológico más reactivo. Por lo tanto, nuestro estudio abordó (1) la medida en que las tasas relativas de estas reacciones difieren entre hombres y mujeres; (2) la influencia de la edad; (3) posibles diferencias entre medicamentos; y (4) factores de riesgo que puedan predecirlas.

> Fuente de datos

El conjunto de datos de reacciones adversas a los medicamentos (RAM) en el presente estudio se recopiló a través de AMSP desde 1993. AMSP es un programa internacional de vigilancia de seguridad de medicamentos multicéntrico en curso que recolecta sistemáticamente datos sobre psicofarmacoterapia y RAM de más de 100 hospitales psiquiátricos en los países de habla alemana (Alemania, Austria y Suiza). 

La probabilidad de que el efecto adverso sea causado por un medicamento específico se clasifica de la siguiente manera:

Posible: RAM desconocida o explicación alternativa más probable.

Probable: RAM conocida por el fármaco en cuestión y el curso de tiempo y la dosis de acuerdo con la experiencia previa; explicación alternativa menos probable.

Definitiva: lo mismo que "probable" junto con la reaparición después de la reexposición con el fármaco en cuestión.

Cuestionable: cuestionable o no suficientemente documentado.

Nuestro estudio incluyó todos los casos de RAM de 1993 a 2014 con una calificación de probabilidad de "definitiva", "probable" o "posible", con especial atención a todos los medicamentos concomitantes. Al aplicar este método, nuestro estudio de casos y controles no está limitado por evaluaciones de expertos.

> Diseño del estudio

Se utilizó un diseño de control de casos anidados, es decir, un enfoque de casos/no casos para identificar nuevas causas posibles y factores de riesgo de reacciones cutáneas adversas a medicamentos. Las RCM se definieron como casos, y todos los demás efectos adversos a medicamentos se consideraron como no casos. Identificamos 594 (6,84%) casos de reacciones cutáneas adversas a medicamentos y 8085 no casos (93,16%).

La muestra bajo investigación estaba compuesta por 594 casos de reacciones cutáneas adversas a medicamentos y 8085 casos que no exhibían otras RAM. Hubo significativamente más pacientes femeninas (p? <0,001) entre los casos en comparación con los no casos. A pesar de las diferencias en la composición de la muestra, no hubo diferencias significativas en términos de edad media o número medio de medicación concomitante entre casos y no casos. 

Pacientes con trastornos mentales y del comportamiento debidos al uso de sustancias psicoactivas (ROR 2.64; IC 95% 2.21–3.15), trastornos del estado de ánimo [afectivos] (ROR 1.43; IC 95% 1.21–1.69) y trastornos de la personalidad y el comportamiento del adulto (ROR 1.47; 95% CI 1.11–1.94) fueron los grupos de diagnóstico significativamente más involucrados en los casos.

Comparando reacciones adversas cutáneas con los otros efector adversos, clomipramina (ROR 1.86; IC 95% 1.15–3.03), maprotilina (ROR 1.22; IC 95% 2.26–4.19), carbamazepina (ROR 6.83; IC 95% 5.52–8.44), lamotrigina (ROR 4.14 ; IC del 95%: 3,01–5,68), clometiazol (ROR 6,77; IC del 95%: 4,11–11,09), acamprosato (ROR 4,56; IC del 95%: 1,23–16,87; solo tres RCM) y disulfiram (ROR 4,10; IC del 95%: 1,13–14,94; solo tres RCM) mostraron significativamente más casos que no casos.

Los antidepresivos -tricíclicos y en general-, fármacos antiepilépticos, maprotilina y lamotrigina se prescribieron significativamente más a menudo en mujeres entre los casos que entre los no casos.

Nuestro modelo de regresión logística multivariante incluyó las siguientes variables: género, edad, período de tiempo, hospital de notificación, número de diagnósticos y número de medicamentos concomitantes junto con variables para grupos de diagnóstico y medicamentos.

Este modelo identificó el sexo femenino, los diagnósticos de abuso de sustancias, maprotilina, carbamazepina, lamotrigina y clometiazol como factores de riesgo significativos de reacciones cutáneas adversas a fármacos.

Para los grupos de edad de 18 a 30, de 31 a 40 y de 41 a 50 años, las relaciones mujer-hombre fueron significativamente más altas en los casos que en los no casos.

Esta diferencia significativa no estaba presente en los grupos de mayor edad (51 a 60 y 61 a 70 años). La relación media femenina-masculina relativa fue de 1.7 en el grupo de edad 18-50 y 1.24 en el grupo de edad 51-70.

En este estudio de casos y controles, se compararon 594 pacientes que padecían reacciones adversas cutáneas a medicamentos (casos) graves con 8085 pacientes que padecían otras RAM (no casos) graves, como se documenta en un gran programa de farmacovigilancia.

Los casos de reacciones cutáneas adversas fueron del 6,8% de todos los casos de efectos adversos, lo que sugiere que las primeras se asociaron con bastante frecuencia con drogas psicotrópicas.

En el período más reciente de 2007 a 2014, el porcentaje de casos fue menor (5,1%). El enfoque caso/no caso con un análisis de regresión logística multivariado nos permitió identificar factores influyentes sin limitarnos por las opiniones de los expertos.

> Diferencia de edad/sexo

La mayor edad se ha asociado con reacciones adversas cutáneas a medicamentos en general o con reacciones adversas cutáneas a medicamentos antidepresivos. En nuestro análisis de casos/no casos, el resultado mostró que no había una diferencia significativa de edad media entre unos y otros.

Esto podría deberse a la naturaleza del análisis de caso/no caso, ya que el método de caso/no caso compara diferentes RAM dentro del mismo conjunto de datos. Por lo tanto, este enfoque no puede encontrar un factor de riesgo generalmente asociado a todas las RAM.

El riesgo generalmente más alto de que las mujeres desarrollen reacciones adversas a los medicamentos se describe para diversas reacciones adversas a los medicamentos, pero no se pudo encontrado en todos los estudios.

Con respecto a las RCM, se encontró una mayor incidencia en las mujeres en general o para ciertos grupos de medicamentos, pero no se pudo mostrar en otros estudios. Nuestros resultados muestran que las mujeres (56%) predominaron en los no casos, pero la diferencia de sexo fue más evidente en los casos (67%). Hubo significativamente más pacientes femeninas (p? <0.001) en casos que en los no casos, lo que demuestra claramente que la diferencia de sexo es particularmente importante para las RCM.

> Polifarmacia

Entre casos y no casos, no encontramos diferencias significativas en términos de número medio de medicación concomitante, proporción de monoterapia, terapia combinada y polifarmacia.

En contraste, estudios previos que utilizan diferentes métodos han identificado la polifarmacia como un factor de riesgo para muchas RAM clínicamente relevantes (Fattinger et al., 2000). Se necesita más investigación sobre la polifarmacia de diferentes clases de medicamentos y combinaciones como factor de riesgo de RCM.

> Tiempo de inicio

El período de tiempo entre el inicio del tratamiento farmacológico y el inicio de las RAM (tiempo hasta el inicio) es clínicamente importante. Encontramos un tiempo promedio de inicio de 17 días en casos y 59 días en no casos (no significativo). La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 6 días en los casos y de 10 días en los no casos. Las RCM parecían ocurrir un poco antes que el resto de las RAM.

> Medicación

Se han realizado varios estudios sobre RCM para psicotrópicos, especialmente con respecto a los antiepilépticos y antidepresivos. En el presente estudio, encontramos que la clomipramina, la maprotilina (antidepresivos tricíclicos y también el grupo general de antidepresivos), carbamazepina y lamotrigina (y antiepilépticos en general) se asocian positivamente con los RCM. Nuestros resultados coinciden con estudios previos.

Además, encontramos que el acamprosato, el clometiazol y el disulfiram (y, por lo tanto, también el grupo de "otras drogas psicotrópicas") estaban significativamente más involucrados en los casos de RCM. Es notable que estas tres drogas prescritas preferiblemente en el abuso de alcohol estuvieran asociadas con RCM. Esto puede indicar que el diagnóstico en sí podría ser el factor de riesgo subyacente.

> Diagnóstico

Consecutivamente, examinamos la relación entre el diagnóstico y los RCM. Curiosamente, encontramos que pacientes con trastornos mentales y del comportamiento debido al uso de sustancias psicoactivas, trastornos del estado de ánimo y trastornos de la personalidad y del comportamiento del adulto presentaron mayor prevalencia de RCM en comparación con otras RAM.

> Relación de medicación, sexo y edad

Para los medicamentos que estuvieron significativamente más involucrados en los casos que en los no casos, se calcularon las diferencias de sexo. Nuestros análisis encontraron diferencias significativas para los antidepresivos tricíclicos y para los fármacos antidepresivos en general, para los antiepilépticos en general y para la lamotrigina (pero no para la carbamazepina).

Consistentemente, estudios previos de AMSP informaron una mayor incidencia de RCM en mujeres que usan medicamentos antiepilépticos (Lange-Asschenfeldt et al., 2009) y la lamotrigina específicamente (Druschky et al., 2018).

Notoriamente, las tasas relativas de RCM de mujeres a hombres fueron mayores de 1 en los grupos de edad entre 18 y 50. Por el contrario, no hubo diferencias estadísticamente significativas en los grupos de mayor edad.

Mientras que en el grupo de edad reproductiva había un 70% más de mujeres que hombres, en el grupo de mayor edad solo había un 24% más de mujeres. Esta interacción entre la edad y el sexo podría explicarse con las hormonas sexuales durante la edad fértil y sus efectos sobre el sistema inmunitario.

Existen varios mecanismos conocidos para los RCM. Algunos son el resultado de causas no inmunológicas como la toxicidad acumulativa, la fotosensibilidad o la interacción con otros medicamentos, mientras que otros son reacciones inmunomediadas como las reacciones alérgicas.

Las mujeres han sido consideradas inmunoprivilegiadas debido a que las hormonas esteroides sexuales femeninas mejoran las respuestas inmunes innatas tanto en estados fisiológicos como patológicos, mientras que los andrógenos principalmente las suprimen.

> Factores según la regresión logística multivariante

Nuestro análisis multivariado demostró que el sexo (femenino), el grupo de diagnóstico (abuso de sustancias), la maprotilina, la carbamazepina y la lamotrigina, así como el clometiazol, fueron factores de riesgo independientes en casos de RCM con ajuste por edad, años de informe, hospital de informes, grupos de diagnóstico y medicamentos. Hasta donde sabemos, por primera vez demostramos que el abuso de sustancias y el clometiazol se asociaron con RCM después de controlar posibles factores de confusión.

Es necesario investigar más a fondo si el abuso de sustancias (especialmente el alcohol) altera la inmunidad y, posteriormente, aumenta la susceptibilidad a los RCM. Tomados en conjunto, los nuevos hallazgos alientan a explorar más a fondo los mecanismos subyacentes de los RCM posiblemente causados por el abuso de sustancias o por el clometiazol.

> Fuerza y limitación

El método de estudio de caso/no caso ha llevado a resultados plausibles y novedosos. Las RAM con sus prescripciones se compararon sin tener en cuenta la evaluación de causalidad de los expertos. Los prejuicios, que son inevitables en la imputación, se eliminan en cierta medida.

El ROR es idéntico al odds ratio calculado a partir de un estudio de casos y controles que compara cada medicamento con todos los demás medicamentos (Rothman et al., 2004). Una ventaja de usar ROR es que el subregistro no selectivo de un medicamento o RAM no influye esencialmente en el ROR. El subregistro es inevitable en los informes espontáneos de conjuntos de datos de RAM.

Una de las desventajas del enfoque es que las asociaciones en el estudio de casos/no casos pueden estar sesgadas de alguna manera. La asociación de un fármaco y una única RAM en el análisis de los informes espontáneos puede reducirse si se informa ampliamente sobre otra reacción específica del fármaco.

En nuestro estudio, los antipsicóticos estaban subrepresentados. Esto podría deberse al hecho de que los antipsicóticos tienen otras RAM en primer plano, como trastornos extrapiramidales o aumento de peso. Otro problema ocurre en la selección de casos de una base de datos de informes espontáneos. En un sistema de notificación espontánea, la notificación insuficiente y selectiva de RAM es principalmente un problema grave en la cuantificación de RAM en relación con las drogas y otros factores de riesgo.

Con respecto al tiempo de inicio, las reacciones adversas cutáneas parecen ocurrir antes que otros efectos adversos. Particularmente al comienzo del tratamiento, se debe considerar estos efectos.

Los factores de riesgo importantes identificados en este estudio son: sexo femenino (especialmente durante la edad fértil), pacientes con diagnóstico de abuso de sustancias y las drogas maprotilina, carbamazepina, lamotrigina y clometiazol. Dado que los RCM pueden ser amenazantes, es importante tener en cuenta estos factores de riesgo.

A diferencia de la maprotilina, la carbamazepina y el clometiazol, la lamotrigina sigue desempeñando un papel importante en la farmacoterapia psiquiátrica.

Los pacientes recetados con lamotrigina, especialmente las mujeres, deben ser informados acerca de los RCM y alentados a observarse a sí mismos, y todas las medidas de precaución recomendadas y ampliamente difundidas deben seguirse estrictamente, por ejemplo, un lento aumento de la dosis.

La identificación en el presente estudio del abuso de sustancias y el clometiazol como factores de riesgo de RCM es un hallazgo novedoso.