► Introducción

 Alrededor de la cuarta parte de los enfermos con epilepsia reciben 2 o más antiepilépticos (AE); el porcentaje aumenta a más del 75% en los pacientes con epilepsia refractaria. La prescripción simultánea de AE con otros fármacos es casi inevitable en algún momento de la vida. Las enfermedades intercurrentes son particularmente frecuentes en los sujetos de edad avanzada con epilepsia; en ellos, el uso de AE con antihipertensivos, psicotrópicos, hipolipemiantes u otros fármacos es muy común. Dado que la mayoría de los AE tienen un índice terapéutico limitado, las interacciones farmacológicas clínicamente relevantes merecen una atención especial.

Las interacciones pueden ser farmacocinéticas o farmacodinámicas; las primeras suelen obedecer a cambios en el metabolismo y se asocian con modificaciones de los niveles plasmáticos del fármaco afectado. En cambio, las interacciones farmacodinámicas ocurren en el sitio de acción y no inducen cambios en la concentración sérica del fármaco afectado. Sin embargo, en la práctica la clasificación de las interacciones farmacológicas por su relevancia clínica es difícil porque las consecuencias varían mucho de un enfermo a otro, en función de diversos factores, como la dosis y los niveles plasmáticos de los fármacos, el estado clínico del paciente y su genotipo, las enfermedades asociadas y los tratamientos indicados.

►  Interacciones farmacocinéticas

♦ Inducción enzimática

 La carbamazepina, la fenitoína, el fenobarbital y la primidona son inductores enzimáticos (IE) de amplio espectro porque estimulan muchas isoenzimas del sistema hepático citocromo P-450, como también las uridina glucuronil-transferasas (UGT) y la epóxido hidroxilasa. La oxcarbazepina, el acetato de eslicarbazepina, el felbamato, la rufinamida, el topiramato (en dosis de 200 mg por día o más altas) y el perampanel (en dosis de 8 mg por día o más) son IE débiles. La lamotrigina por lo general no interactúa con las enzimas involucradas en el metabolismo de los fármacos; sin embargo, cuando se la administra en dosis de 300 mg por día provoca una reducción de alrededor del 20% en los niveles séricos del levonorgestrel.

 Para que ocurra inducción enzimática es necesaria la síntesis de nuevas enzimas, y las consecuencias se observan días después de comenzado el tratamiento combinado. El efecto típico consiste en el aumento del metabolismo del fármaco afectado, con reducción de los niveles séricos y de la actividad farmacológica. Por el contrario, cuando el IE se interrumpe, los niveles plasmáticos del fármaco y los efectos adversos asociados aumentan. Para ciertos fármacos cuya actividad depende de la transformación en metabolitos activos, los IE pueden motivar incrementos de los niveles plasmáticos y mayor efecto clínico.

 La inducción enzimática puede ocasionar efectos muy desfavorables, en especial cuando los fármacos afectados sufren importante metabolismo de primer paso, como la felodipina y la nisoldipina. En estos casos, el aumento del metabolismo de primer paso se acompaña de una reducción considerable de la biodisponibilidad del fármaco involucrado, cuya concentración plasmática puede reducirse hasta un 90%, con pérdida de la eficacia clínica.

 La carbamazepina es un IE de la CYP3A4 que estimula el metabolismo de otros sustratos de la isoenzima, como estatinas, antagonistas dihidropiridínicos de los canales del calcio y muchos esteroides. Cabe destacar que la magnitud de las interacciones farmacológicas mencionadas varía mucho de un paciente a otro y, por ende, es difícilmente predecible.

♦ Inhibición enzimática

 El ácido valproico de considera un inhibidor enzimático de amplio espectro porque inhibe la actividad de las enzimas UGT (UGT1A4 y UGT2B7), CYP2C9 y, más débilmente, CYP2C19 y CYP3A4. La oxcarbazepina, la eslicarbazepina y el topiramato son inhibidores enzimáticos débiles de CYP2C19 y se asocian con aumentos moderados (habitualmente inferiores al 50%) de la concentración plasmática de fenitoína, un AE parcialmente metabolizado por CYP2C19.

El felbamato es un inhibidor de CYP2C19; si bien la rufinamida también induce incrementos leves (habitualmente < 20%) de los niveles séricos de fenobarbital y de fenitoína, los mecanismos involucrados no se conocen con precisión. El perampanel aumenta los niveles séricos de oxcarbazepina un 35%, en promedio.

 La inhibición enzimática clásicamente motiva una reducción del metabolismo del fármaco afectado, con incrementos de los niveles séricos a un nuevo estado de equilibrio. A diferencia de la inducción enzimática, la inhibición enzimática ocurre rápidamente. El tiempo necesario para la desaparición del efecto inhibitorio, luego de interrumpida la administración del fármaco, depende de la vida media del fármaco afectado y del fármaco inhibitorio.

 El ácido valproico es un inhibidor de la UGT1A4 y se asocia con aumentos predecibles de los niveles plasmáticos de los sustratos de esa enzima, como la lamotrigina. Asimismo, la eritromicina, un inhibidor de la CYP3A4, induce un aumento considerable de los niveles séricos de carbamazepina, un sustrato de CYP3A4.

♦ Otros mecanismos involucrados en las interacciones farmacocinéticas

 Las interacciones que afectan la absorción gastrointestinal no son frecuentes; sin embargo, la absorción de la fenitoína se compromete cuando se la administra por medio de tubos de alimentación enteral. La absorción de algunos AE también se ve afectada por la ingesta simultánea de ciertos antiácidos.

 Algunos AE, en particular la fenitoína y el ácido valproico, se unen fuertemente a las proteínas del plasma, y cuando se administran junto con otros fármacos con fuerte unión a las proteínas plasmáticas puede ocurrir un desplazamiento. El ejemplo más común es el desplazamiento de la fenitoína por efecto del ácido valproico. Este tipo de interacciones farmacológicas debe ser tenido en cuenta cuando se interpretan los niveles séricos de los fármacos, ya que los ensayos bioquímicos suelen medir la totalidad de la droga en el plasma, pero no los niveles de la droga libre, farmacológicamente activa.

 El pasaje de algunos fármacos al cerebro está regulado por proteínas transportadoras, como la P-gp. Se ha referido una expresión excesiva de dichos transportadores en el cerebro de los pacientes con epilepsia focal refractaria y podría ser un mecanismo involucrado en la resistencia a ciertos AE. La presencia de P-gp en otros órganos puede afectar la absorción, la distribución y la excreción de un amplio grupo de fármacos.

► Interacciones farmacodinámicas

Los fármacos pueden interactuar en el sitio de acción y asociarse con efectos de potenciación (interacciones sinérgicas) o antagonismo. Las interacciones farmacodinámicas son difíciles de documentar de manera objetiva, ya que la eficacia y la tolerabilidad solo pueden valorarse en el contexto de los trabajos clínicos.

► Interacciones entre los AE

♦  Interacciones asociadas con la disminución de los niveles plasmáticos del fármaco afectado

Los 4 principales AE IE (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y primidona) estimulan el metabolismo y reducen los niveles plasmáticos de la mayoría de los otros AE, con reducción de la eficacia de los fármacos afectados cuyas dosis, por lo general, deben ser aumentadas (concepto válido para el ácido valproico, la lamotrigina y la tiagabina). La depuración del perampanel aumenta 3 a 4 veces cuando se lo administra en simultáneo con carbamazepina y tiagabina, respectivamente.

La inducción enzimática también se asocia con mayores fluctuaciones de los niveles séricos durante el intervalo entre las dosis, de modo que los efectos adversos y la eficacia pueden ser intermitentes. En estos casos, la administración más frecuente o el uso de preparados de liberación prolongada pueden mejorar la respuesta clínica.

♦ Interacciones asociadas con el aumento de los niveles plasmáticos del fármaco afectado

El ejemplo más importante es el aumento de los niveles séricos de lamotrigina y fenobarbital como consecuencia de la inhibición de su metabolismo por el ácido valproico. La vida media de la lamotrigina aumenta 2 a 3 veces cuando se la utiliza en simultáneo con ácido valproico. En los adultos, el metabolismo de la lamotrigina se inhibe al máximo cuando el ácido valproico se administra en dosis de alrededor de 500 mg por día; sin embargo, las dosis más altas no inducen mayor inhibición del metabolismo.

En este contexto, y con el objetivo de reducir el riesgo de exantemas potencialmente mortales, la lamotrigina debe indicarse en dosis iniciales más bajas y aumentarse mucho más lentamente en los enfermos que reciben, también, ácido valproico. Asimismo, la dosis de mantenimiento de la lamotrigina, cuando se la utiliza simultáneamente con ácido valproico, debe ser inferior.

Si bien no existe riesgo de toxicidad dermatológica cuando el ácido valproico se agrega al tratamiento con dosis estables de lamotrigina, pueden ocurrir efectos adversos neurológicos si la dosis de lamotrigina no se reduce en alrededor del 50% cuando se alcanza la dosis recomendada de ácido valproico para los adultos, de 250 a 500 mg por día. Cuando se interrumpe la administración de ácido valproico, la dosis de lamotrigina se debe ajustar nuevamente.

El uso de ácido valproico atenúa el descenso importante de los niveles séricos de lamotrigina observados durante el embarazo o en el contexto del tratamiento combinado con anticonceptivos orales. Cabe destacar que las interacciones farmacológicas entre la lamotrigina y el ácido valproico son bidireccionales. De hecho, se ha referido una disminución de los niveles séricos de ácido valproico, de alrededor de 25%, cuando se agrega lamotrigina. El ácido valproico también aumenta los niveles plasmáticos del fenobarbital, y la dosis de este debe reducirse 30% a 50% en la mayoría de los enfermos.

Cuando se administran en conjunto ácido valproico y carbamazepina, la inhibición de la epóxido hidroxilasa puede ocasionar un aumento importante de la concentración sérica del metabolito activo de la carbamazepina y el riesgo de efectos adversos neurológicos se incrementa de manera considerable. El ácido valproico también se asocia con incrementos de los niveles plasmáticos de la rufinamida, y la dosis de esta debe reducirse 50% a 60% en los niños que reciben ácido valproico, en comparación con los tratados con otros AE.

El felbamato puede producir aumentos importantes de los niveles séricos del fenobarbital, la fenitoína y el ácido valproico. La concentración plasmática de fenitoína aumenta hasta un 40% en los pacientes tratados con oxcarbazepina o eslicarbazepina.

♦ Interacciones farmacodinámicas

El ejemplo más importante se observa con la administración de ácido valproico y lamotrigina; diversos estudios demostraron que la administración simultánea de estos 2 AE puede asociarse con control de las convulsiones en diversos tipos de epilepsia que no responden favorablemente al tratamiento con cada uno de los agentes por separado en las dosis máximas toleradas. Sin embargo, el tratamiento combinado requiere una precaución particular y ajustes cuidadosos de las dosis (habitualmente con reducción de la dosis de ambos agentes), con la finalidad de reducir el riesgo de efectos adversos.

Se han referido interacciones farmacodinámicas potencialmente favorables entre el ácido valproico y la etosuximida en los pacientes con crisis de ausencia, y entre el ácido valproico y la carbamazepina en los enfermos con convulsiones focales.

Por el contrario, los trabajos clínicos y experimentales sugirieron que la combinación de bloqueantes de los canales del sodio a menudo suele relacionarse con mayor riesgo de efectos adversos neurológicos, pero no con mayor eficacia. Por ejemplo, se han referido interacciones farmacodinámicas adversas con la combinación de oxcarbazepina y carbamazepina, eslicarbazepina y carbamazepina, lamotrigina y carbamazepina y lacosamida y otros AE con efectos bloqueantes sobre los canales del sodio. Sin embargo, las interacciones sugeridas en los estudios deben interpretarse con precaución.

► Interacciones entre los AE y otros fármacos

♦ Interacciones asociadas con la disminución de los niveles plasmáticos de los AE

La administración conjunta de AE y anticonceptivos orales combinados puede inducir una reducción de los niveles séricos de lamotrigina de un 50% o más y, por lo tanto, pérdida del control de las convulsiones. La interacción obedece a la mayor glucuronidación de la lamotrigina, inducida por el etinilestradiol. La interacción muestra un patrón cíclico, en relación con la forma de administración de los anticonceptivos.

Los anticonceptivos orales también pueden disminuir los niveles plasmáticos de ácido valproico y, tal vez, de oxcarbazepina. Los niveles séricos de lamotrigina pueden reducirse en alrededor de un 50% en los enfermos tratados con rifampicina.

El uso de lopinavir/ritonavir induce disminuciones de la concentración plasmática de lamotrigina y fenitoína, un 50% y 30%, respectivamente. Por su parte, el tratamiento con atazanavir/ritonavir se acompaña de disminuciones de alrededor de un 30% de los niveles séricos de lamotrigina, en tanto que el efavirenz ocasiona reducciones de la concentración plasmática de carbamazepina de un 27% en promedio.

El cisplatino y otros antineoplásicos pueden reducir los niveles séricos de fenitoína, mientras que los antibióticos carbapenémicos se asocian con disminuciones importantes, y clínicamente relevantes, de los niveles plasmáticos de ácido valproico.

♦ Interacciones asociadas con el aumento de los niveles plasmáticos de los AE

Diversos fármacos son inhibidores de la CYP3A4, la principal enzima involucrada en el metabolismo de la carbamazepina. Por lo tanto, la administración de esos inhibidores ocasiona aumentos importantes de los niveles séricos de carbamazepina y de la toxicidad. Entre los antibióticos macrólidos, la eritromicina y la claritromicina son fuertes inhibidores de CYP3A4 y deben evitarse en los pacientes tratados con carbamazepina. Por el contrario, la azitromicina, la rokitamicina y la espiramicina no interactúan con CYP3A4 y pueden utilizarse con seguridad en los enfermos que reciben carbamazepina.

La fenitoína es sustrato de CYP2C9 y de CYP2C19; por lo tanto, los niveles plasmáticos pueden incrementarse considerablemente cuando se utilizan inhibidores de estas isoenzimas.

♦ Interacciones asociadas con la disminución de los niveles plasmáticos de otros fármacos

En general, estas interacciones se asocian con una eficacia reducida del fármaco afectado, cuya dosis deberían aumentarse. Muchas interacciones farmacológicas de este tipo son clínicamente importantes, ya que pueden ocasionar la pérdida total de la eficacia del fármaco afectado, un efecto que no se contrarresta fácilmente con el aumento de la dosis. Los niveles plasmáticos de muchos antagonistas del calcio dihidropiridínicos disminuyen más de 80% a 90% en los enfermos que utilizan AE asociados con inducción enzimática y esta combinación de fármacos debe evitarse. La combinación de AE con estas características y algunos antineoplásicos, antirretrovirales, anticoagulantes orales e inmunosupresores puede asociarse con las mismas consecuencias, a menudo graves e, incluso, mortales.

Los anticonceptivos orales son algunos de los fármacos más sensibles a la inducción enzimática. Por lo tanto, en las pacientes tratadas con AE de primera generación, asociadas con inducción enzimática importante, la pérdida de la actividad anticonceptiva es bastante común. El tratamiento con oxcarbazepina y eslicarbazepina conlleva una reducción sustancial de los niveles plasmáticos de los estrógenos y progestágenos; la lamotrigina (300 mg/día), el topiramato (en dosis de 200 mg por día o más altas), el felbamato y la rufinamida producen interacciones de menor magnitud. El perampanel en dosis altas aumenta la depuración del levonorgestrel en alrededor de un 40%; la interacción, sin embargo, no ocurre cuando el AE se indica en dosis de 4 a 8 mg por día.

Las interacciones entre los AE y los anticonceptivos involucran no solo los de uso oral, sino también los que se administran por medio de parches, anillos vaginales, comprimidos con progestágenos únicamente, implantes de progestágenos y anticonceptivos poscoitales. Por el contrario, el acetato de medroxiprogesterona de depósito, los dispositivos intrauterinos de liberación de levonorgestrel y los dispositivos intrauterinos de cobre no son afectados por los inductores enzimáticos. Cuando estos últimos sistemas de anticoncepción están disponibles, el uso de comprimidos con dosis más alta de etinilestradiol (50 a 60 µg) o la administración de 2 comprimidos con 30 µg de etinilestradiol y 150 µg de levonorgestrel representan alternativas válidas de anticoncepción en las mujeres tratadas con ciertos AE.

El ácido valproico, las benzodiazepinas y algunos AE de nueva generación, especialmente levetiracetam, gabapentina, pregabalina, tiagabina, lacosamida y vigabatrina, no afectan los niveles plasmáticos de los anticonceptivos esteroides.

La oxcarbazepina, la eslicarbazepina, el felbamato, la rufinamida y el topiramato o perampanel en dosis altas se asocian con inducción enzimática débil, de modo que tienen menos probabilidades de disminuir la concentración de los fármacos metabolizados enzimáticamente.

♦ Interacciones asociadas con el aumento de los niveles plasmáticos de otros fármacos

El ácido valproico puede aumentar los niveles plasmáticos de numerosos fármacos, como zidovudina, lopinavir, lorazepam, nimodipina, paroxetina, amitriptilina, nortriptilina, nitrosoureas y etopósido. Estas interacciones pueden reflejarse en mayor eficacia o en un aumento de la toxicidad del fármaco afectado. El felbamato reduce la eliminación metabólica de la warfarina, y es necesario ajustar la dosis del anticoagulante.

► Conclusión

Las interacciones entre los AE, y entre estos y otros fármacos pueden tener consecuencias clínicas muy importantes. Dado que la mayoría de los AE de nueva generación no generan inducción o inhibición enzimática, el riesgo de interacciones farmacológicas clínicamente relevantes se reduce de manera considerable.

♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica