El tratamiento del accidente cerebrovascular (ACV) isquémico avanzó considerablemente en los últimos 10 años, en especial con la recuperación mecánica del coágulo a través del tratamiento endovascular, con administración del activador del plasminógeno tisular (aPT) o sin ella.

La evaluación apropiada de los pacientes con ACV isquémico en el ámbito prehospitalario y en el servicio de urgencias es esencial debido a la disponibilidad de estas intervenciones y a que la ventana temporal para el tratamiento endovascular se amplió desde 2017 a 16–24 hs tras el inicio.

Los signos y síntomas son esenciales para evaluar el ACV y para decidir administrar el aPT o efectuar la trombectomía. Por eso es importante evaluar las diferencias según el sexo en cada aspecto del proceso de evaluación del ACV, entre ellos la diferenciación de los síntomas que imitan el ACV y los retrasos en los estudios por imágenes.

Las diferencias según el sexo relacionadas con el aPT intravenoso se informaron ampliamente -diferencias en las proporciones de hombres y mujeres que recibieron tratamiento, siendo los hombres quienes lo reciben más a menudo y las mujeres quienes se benefician más con el aPT.

Pero sin embargo, muchos de estos estudios sobre el tratamiento del ACV no se diseñaron específicamente para evaluar las diferencias según el sexo, no ajustaron para los factores que podrían afectar el tratamiento y los resultados para uno y otro sexo, (la edad, la función antes del ACV), no incluyeron un espectro suficiente de pacientes mayores de 75 años (la población de mayor riesgo), o no tuvieron suficiente potencia para identificar las interacciones sexo–tratamiento.

> Activación prehospitalaria de los servicios de urgencias

Cada vez se da más importancia a la evaluación de los pacientes previa a la hospitalización, a fin de mejorar los resultados para el ACV isquémico, ya que el empleo de los servicios de urgencias se asocia con inicio más rápido del tratamiento.

De 12 estudios analizados, siete fueron diseñados para examinar específicamente las diferencias según el sexo y solo cuatro hallaron diferencia en la utilización de los servicios de urgencias, si bien no se consideraron los factores que podrían explicar el empleo más frecuente de estos servicios por las mujeres que por los hombres (por ej. la edad, la gravedad del ACV y la función previa a este).

La amplia variación en las proporciones de pacientes que utilizan los servicios de urgencias en estos estudios refleja una gama de motivos, entre ellos seguros de salud insuficientes (en los E.E.U.U.), escasez de sistemas de urgencias (en China) o poco conocimiento de los números telefónicos centralizados para los servicios de urgencias (en Brasil).

> Signos y síntomas

Las mujeres fueron menos proclives que los hombres a llamar una ambulancia o acudir inmediatamente al hospital

Solo unos pocos estudios en los últimos 10 años evaluaron las diferencias según el sexo en el conocimiento de los signos y síntomas del ACV y no hallaron disparidades uniformes.

Por ejemplo, un estudio de más de 2400 individuos seleccionados al azar en España no mostró diferencia en el reconocimiento de los síntomas del ACV, pero ante la situación hipotética de sufrir o ser testigo de signos o síntomas de ACV, las mujeres fueron menos proclives que los hombres a llamar una ambulancia o acudir inmediatamente al hospital.

En cambio, un relevamiento de más de 130 000 personas del US Behavioral Risk Factor Surveillance System halló que, tras ajustar para varios factores, los hombres fueron más proclives que las mujeres a tener pocos conocimientos sobre el ACV.

Un cuestionario efectuado en E.E.U.U. evaluó las actitudes tras el inicio del ACV en 80 mujeres de 24–93 años y examinó las interpretaciones de las mujeres acerca de la causa y la gravedad de los síntomas del ACV, sus respuestas cognitivas y conductuales a los síntomas y si las respuestas diferían según el tiempo que tardaron en acudir al hospital (antes o después de las 3 hs del inicio de los síntomas).

Las mujeres que llegaron al hospital después de 3 hs tuvieron más tendencia a responder que no querían molestar a nadie y habían preferido esperar para ver si los síntomas cedían.

Asimismo fueron más proclives a hacer reposo, tomar medicamentos para tratar los síntomas, disimular los síntomas y continuar con sus actividades habituales. Lamentablemente no se pudo evaluar una posible diferencia entre los sexos, ya que no se incluyeron hombres en el estudio. En la literatura médica hay carencia de comprensión sobre los factores culturales o geográficos que podrían influir en las diferencias en los conocimientos y las actitudes frente al ACV según el sexo.

Varios estudios mostraron la prevalencia creciente de signos y síntomas de ACV atípicos en las mujeres en relación con los hombres. En uno de estos estudios se halló mayor frecuencia en las mujeres de síntomas prodrómicos, como cambios de conducta o cansancio.

En otro estudio, mayor proporción de mujeres que de hombres sufrieron debilidad generalizada, cansancio y cambios en el estado mental. Los estudios a futuro deberían considerar la inclusión de otros factores, como demencia o depresión, que podrían afectar las manifestaciones del ACV y explicar estas diferencias según el sexo.

> Diagnóstico del ACV y síntomas que lo imitan

Los pacientes con inicio agudo de síntomas neurológicos plantean un desafío a los médicos. Dentro de límites temporales estrictos, los profesionales deben identificar los candidatos apropiados para la trombolisis, excluyendo a los pacientes con trastornos que imitan al ACV, tales como convulsiones, migraña complicada, neoplasias, trastornos metabólicos (ej, hipoglucemia), lesiones de la médula espinal y trastornos psiquiátricos (eg, trastorno de conversión, antes llamado histeria).

Los síntomas que imitan el ACV son más frecuentes en los pacientes más jóvenes y en las mujeres que en los hombres. La proporción de síntomas imitadores del ACV es del 1,4% al 30%.

En algunos centros la resonancia magnética (RM) es actualmente el estudio por imágenes preferido para los pacientes en quienes se sospechan trastornos imitadores del ACV.

> Estudios por imágenes diagnósticos para el ACV

Al contrario de lo que se creía anteriormente, no hay diferencia en el empleo de estudios por imágenes para hombres y mujeres.

Estudios efectuados en Australia, E.E.U.U., Canadá y Austria ilustran la importancia de ajustar para la edad, ya que este ajuste eliminó la mayoría de las diferencias entre los sexos, ya que las mujeres con ACV habitualmente son mayores que los hombres.

Son necesarios más estudios sobre las diferencias entre los sexos en el grupo de pacientes más ancianos con ACV isquémico, especialmente dada la ventana temporal ampliada para el tratamiento endovascular y los estudios por imágenes que se deben efectuar para evaluar la idoneidad del paciente para este tratamiento.

> Tiempo hasta efectuar los estudios por imágenes urgentes

Es esencial efectuar rápidamente los estudios por imágenes en pacientes con ACV para la administración oportuna de aPT intravenoso. Múltiples estudios de observación investigaron si las mujeres tienen riesgo de demoras mayores en el tiempo transcurrido entre el arribo al hospital y los estudios por imágenes.

Las diferencias según el sexo son inconstantes, pero varios estudios multicéntricos internacionales, nacionales y regionales indican que este tiempo sigue siendo mayor entre las mujeres.

La  mayoría de estos estudios sin embargo, no fueron diseñados para detectar las diferencias según el sexo o su propósito fue detectar diferencias en otro criterio de valoración. Además, muchos de estos estudios se efectuaron en unidades de ACV o centros de derivación de ACV, limitando así la posibilidad de generalizarlos a lugares sin centros especializados, donde las diferencias podrían ser acentuadas.

Además, no se identificaron estudios que informaran sobre posibles intervenciones para estudiar las diferencias según el sexo en el empleo o la demora para efectuar estudios por imágenes. Son esenciales nuevas investigaciones sobre el tema. 

Reducir las posibles diferencias según el sexo es esencial para proporcionar un tratamiento equitativo y rápido

> Idoneidad para el aPT

Según los datos disponibles, mujeres y hombres tienen la misma idoneidad y proporciones similares de hombres y mujeres tienen comparten los mismos criterios de exclusión para el aPT intravenoso. Hay diferencias por sexo en la gravedad del ACV y la edad en que se produce.

Las mujeres son de más edad y sufren ACV más graves, pero estos factores son contraindicaciones relativas, no absolutas, para el aPT intravenoso. Dado que estos criterios de exclusión relativos afectan más a las mujeres que a los hombres, se deben aplicar con cuidado para no impedir que las mujeres reciban el aPT cuando está indicado.

En un estudio de E.E.U.U. con 1837 pacientes con ACV isquémico, la idoneidad global fue similar para ambos sexos, con el 6,1% de las mujeres y el 6,8% de los hombres aptos para recibir el aPT intravenoso. Sin embargo, los criterios de exclusión fueron diferentes: más mujeres eran mayores de 80 años, tenían más de 25 puntos en la escala de AC de los National Institutes of Health o eran muy hipertensas (≥185/110 mm Hg).

En un estudio retrospectivo, de 633 pacientes con ACV isquémico agudo, proporciones similares de hombres y mujeres tuvieron los mismos criterios de exclusión para la administración de aPT recombinante, salvo que más mujeres que hombres eran mayores de 80 años  debido a esto no se administró el aPT recombinante. Este estudio sin embargo fue limitado, porque el análisis solo incluyó los motivos para no dar aPT y no se evaluaron otros criterios de exclusión, como la hipertensión.

El criterio de exclusión de aPT más frecuente para ambos sexos es la demora en llegar al hospital. La proporción de mujeres en relación con los hombres, que llegan fuera de la ventana para aPT parece ser similar en algunos, pero no en todos los estudios de idoneidad para el tratamiento con aPT.

Por ejemplo, un estudio retrospectivo de 4925 pacientes con AC isquémico en el que los pacientes se estratificaron según raza y sexo, halló que la llegada después de 3 horas fue más común en mujeres negras que en mujeres blancas, hombres negros y hombres blancos.  

La llegada con demora sigue siendo un importante criterio de exclusión modificable para el aPT intravenoso tanto en mujeres como en hombres.

La hipertensión grave es otra posible contraindicación para el aPT intravenoso. Un pequeño estudio retrospectivo de casi 200 pacientes con ACV isquémico, que recibieron aPT intravenoso, mostró que fue probable que tanto mujeres como hombres necesitaran tratamiento antihipertensivo antes de recibir aPT. Otro motivo por el cual quizás las mujeres no reciben aPT intravenoso es una peor función premórbida.

Sin embargo, las recomendaciones de 2015 de la American Heart Association  y la American Stroke Association indican que una discapacidad previa al ACV (definida como puntaje de Rankin > 2) no es contraindicación y que otros factores, como la calidad de vida, el apoyo social, las preferencias del paciente y su familia, y las metas de la atención médica, deben ayudar a la toma de decisiones.

> Empleo del aPT

El empleo menos frecuente del aPT en mujeres que en hombres fue documentado por primera vez en un metanálisis de 2009 de 18 estudios de observación de pacientes con ACV isquémico. Esto se observó entre todos los pacientes, así como en el subgrupo considerado idóneo para el tratamiento sobre la base del tiempo de llegada y la ausencia de contraindicaciones.

Estudios posteriores hallaron pequeñas o ninguna diferencia entre los sexos. Aunque la mayoría de los estudios no mostró diferencias según el sexo en el tiempo de llegada tras el inicio de los síntomas, en un estudio holandés la menor proporción de mujeres que de hombres que recibieron aPT se explicó por su llegada más tardía. La mayor prevalencia de mujeres que viven solas se identificó como un factor de riesgo para la llegada tardía y para no recibir tratamiento de trombolisis.

Los estudios que examinaron las diferencias según el sexo en el empleo de la aPT tuvieron varias limitaciones, entre ellas el ajuste solo para algunos posibles factores de confusión (ej, edad, enfermedades concomitantes), lo que significa que cualquier diferencia según el sexo se podría haber debido a factores no medidos. Además, la mayoría de los estudios no fueron diseñados específicamente para examinar las diferencias entre los sexos.

Los estudios a futuro se deberían diseñar para analizar a priori las diferencias entre los sexos, prospectivamente y con atención a las definiciones más frecuentes para identificar a los pacientes con ACV isquémico que son aptos para el tratamiento.

> Tiempo transcurrido entre la llegada al servicio de urgencias y la administración del tratamiento trombolítico

Existen pocos datos sobre las diferencias según el sexo en el tiempo transcurrido entre la llegada al servicio de urgencias y la administración del tratamiento trombolítico en los pacientes tratados con aPT. Estudios europeos hallaron tiempos casi idénticos en hombres y mujeres en más de 45.000 casos.

En cambio, datos de Florida (E.E.U.U.) y Puerto Rico mostraron que era levemente menos probable que las mujeres recibieran aPT dentro de la primera hora del ACV que los hombres. Un amplio análisis de los tiempos del registro nacional GWTG–Stroke de los E.E.U.U. indicó leves demoras en el tratamiento entre las mujeres en relación con los hombres.

Aunque estos datos sugieren que las diferencias según sexo en las demoras para el tratamiento con aPT son mínimas, serían útiles más estudios para confirmarlos.

> Resultados después de la administración de aPT

Desde 2009, varios análisis post-hoc basados sobre datos conjuntos de estudios aleatorizados investigaron si el sexo de los pacientes modifica el efecto del aPT intravenoso sobre los resultados clínicos y no mostraron diferencia.

Aunque la solidez de estos datos es tranquilizadora, es útil una discusión. Primero, estos estudios aleatorizados del empleo de aPT intravenoso en pacientes con ACV isquémico agudo no fueron diseñados especialmente para estudiar si existe diferencia según sexo en la eficacia. Además, un estudio de observación publicado en 2017 sugirió que la edad y la gravedad del ACV son factores de confusión en la asociación aPT –resultados distintos en hombres que en mujeres, porque las mujeres con ACV son mayores y sufren ACV más graves.

Si consideramos válidos los efectos estimados del aPT específicos para el sexo de estos análisis post-hoc, deberemos también considerar si los resultados se pueden generalizar a la población más amplia de pacientes con ACV isquémico fuera del ámbito de un estudio clínico. Las poblaciones del estudio del cual derivaron estos resultados tienen varias diferencias con la población más amplia con ACV, tales como la distribución de las edades, la magnitud del ACV y la complejidad médica.

> Tratamiento endovascular

En 5 estudios controlados, el tratamiento endovascular del ACV isquémico secundario a la oclusión de una arteria importante fue provechoso para los pacientes. Sobre la base de estos estudios la American Heart Association y la American Stroke Association actualizaron sus guías para incluir en Clase I nivel A el tratamiento endovascular en pacientes por lo demás sanos de 18 o más años con oclusión de la arteria carótida interna o de la arteria cerebral media proximal, siempre que el tratamiento se realice dentro de las 6 horas del inicio de los síntomas.

Por lo tanto, es necesario evaluar el conocimiento sobre las similitudes y diferencias entre hombres y mujeres con oclusión de grandes vasos.

Hasta el presente esta información es escasa. En los informes de SITS-ISTR sobre pacientes con ACV agudo que recibieron tratamientos de reperfusión, había mayor proporción de mujeres que de hombres con oclusión de grandes vasos anteriores, probablemente debido a una mayor prevalencia de fibrilación auricular en las mujeres. Otro estudio demostró que el 11% de los pacientes con ACV agudo tuvieron oclusión de grandes arterias, predominantemente en la circulación anterior. El estudio no especificó la diferencia entre sexos.

Otro estudio con angiogramas por TC en pacientes con síntomas de ACV que fueron hospitalizados dentro de las 24 horas del inicio, halló que las mujeres tenían mayor tendencia que los hombres a sufrir oclusiones de grandes arterias intracraneales, pero sin diferencias en los volúmenes de las lesiones isquémicas. Sin embargo, no se estudió la proporción de hombres y mujeres que recibieron tratamiento endovascular.

Datos del National Inpatient Sample en Estados Unidos, mostraron que las mujeres tuvieron menos probabilidades de recibir cualquier tratamiento de recanalización cerebrovascular. Esto se podría deber a características clínicas y sociales que son más frecuentes en las mujeres con ACV, como mayor edad, vivir solas y aumento de la discapacidad previo al ACV

> Resultados del tratamiento endovascular

La recanalización es el factor más importante para pronosticar buenos resultados en pacientes con ACV isquémico y oclusión de grandes vasos, pero los datos que comparan ambos sexos son escasos. Existe cierta discrepancia entre los distintos trabajos sobre si las mujeres tienen los mismos resultados que los hombres o hay diferencias de género

Se necesitan futuros estudios para determinar si existen diferencias clínicas relevantes entre ambos sexos respecto a los resultados con el tratamiento endovascular. Los estudios disponibles carecen de la potencia estadística necesaria para determinar este aspecto.

Es esencial disminuir las potenciales diferencias de género en el ACV para lograr el acceso equitativo al tratamiento. Existen diferencias entre ambos sexos en lo referente a ls síntomas y signos atípicos de ACV, los síntomas que imitan al ACV y el tiempo transcurrido hasta los estudios por imágenes.

Sin embargo, no se informaron diferencias sustanciales en el empleo de servicios médicos de urgencia, conocimiento del ACV, elección del tratamiento de trombolisis o de trombectomía, ni en los resultados de los distintos tratamientos.

La mujeres que presentan un cuadro que semeja ACV, típico o con síntomas atípicos, probablemente no son correctamente identificadas y por lo tanto no reciben el tratamiento adecuado, o más importante aún,  corren el riesgo de perder la oportunidad de recibir tratamiento dentro de una breve ventana temporal. Estas diferencias en las manifestaciones iniciales explicarían porqué las mujeres tienen períodos de tiempo más largos entre el inicio del cuadro y el momento de los estudios por imágenes.

Esta revisión indica que la edad es un importante factor de confusión en los casos de ACV con síntomas no tradicionales, síntomas que imitan el ACV y los diagnósticos por imágenes. Otros factores de confusión en la diferencia entre sexos es la mayor fragilidad y mayor carga de enfermedades asociadas antes del ACV en las mujeres.

En cuanto a la prevención primaria del ACV, las mujeres con fibrilación auricular son más propensas que los hombres con fibrilación auricular a sufrir un ACV. La mejor prevención primaria y secundaria del ACV en las mujeres con fibrilación auricular podría reducir el número de oclusiones de grandes vasos y ACV agudo en la población femenina, disminuyendo así la incidencia del ACV  y la discapacidad ulterior. Son necesarios más estudios centrados en los resultados y estratificados según el sexo en pacientes ancianos.

Desde junio de 2015 los National Institutes of Health de E.E.U.U. exigen la inclusión del sexo como una variable biológica en todas las investigaciones

Entre las numerosas recomendaciones para estudios a futuro proporcionadas por esta revisión se hallan la atención a-priori a factores de confusión como la edad, las enfermedades concomitantes y la función previa al ACV y diseños que incluyan  análisis, reclutamiento y planes de retención a fin de examinar las potenciales diferencias según sexo en la eficacia del tratamiento.

Recomiendan también estudios de cómo se evalúa a hombres y mujeres en los servicios de urgencias, incluyendo los datos del examen físico y la toma de decisiones clínicas, a fin de poder mejorar los conocimientos sobre las diferencias según el sexo.

Por último, será necesaria la evaluación más extensa de la idoneidad de las mujeres para los procedimientos endovasculares, ya que la ventana temporal para el tratamiento se ha ampliado.

Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira