Introducción

Dado que las estrategias para provocar la disminución en los lípidos se utilizan ampliamente en la prevención de las enfermedades cardiovasculares, hay interés en conocer si los valores bajos, en particular los del colesterol total (CT), los del colesterol asociado con las lipoproteínas de alta densidad (HDLc) y de baja densidad (LDLc), junto con los triglicéridos (TG), incrementan el riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico (ACVH).

En este estudio prospectivo y de cohortes, efectuado en mujeres, se evaluó la asociación entre los niveles de CT, HDLc, LDLc y TG y el riesgo vinculado a esta patología cerebral. 

Métodos

El Women’s Health Study (WHS) fue un ensayo clínico controlado con placebo, aleatorizado y a doble ciego sobre el efecto de dosis bajas de aspirina y vitamina E para la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular y el cáncer en 39 876 profesionales de la salud estadounidenses de sexo femenino, de 45 años o más, que finalizó en marzo de 2004, aunque el seguimiento observacional de las participantes que así lo desearon continúa hasta la fecha de publicación de este trabajo mediante la compleción de cuestionarios 2 veces durante el primer año y luego con una frecuencia anual, para evaluar los criterios de valoración. 

Antes de la asignación aleatorizada al tratamiento, se determinó el perfil lipídico en las mujeres que aceptaron proporcionar una muestra de sangre venosa en ayunas. Mediante la información recabada en los cuestionarios se les pidió, a las participantes que habían sufrido un accidente cerebrovascular (ACV), la autorización para obtener su historia clínica.

Estas fueron revisadas por un Comité de Criterios de Valoración, definiéndose como casos no mortales los asociados con un déficit neurológico focal de comienzo súbito o rápido con un mecanismo vascular subyacente y que duró > 24 horas y, ante casos de fallecimiento, se solicitó toda la información médica disponible para la confirmación del evento.

El Comité clasificó los eventos considerados como confirmados en etiología isquémica, hemorrágica o desconocida y los ACVH fueron posteriormente clasificados como hemorragia intracerebral (HIC), hemorragia subaracnoidea (HSA) o hemorragia intraventricular, con un elevado grado de concordancia entre los expertos. Para el análisis sólo se tuvo en cuenta el primer caso de ACVH confirmado. 

Análisis estadístico

De 28 345 muestras de sangre se pudieron analizar 27 937 y los autores crearon categorías para LDLc, HDLc y CT según las normas del Adult Treatment Panel III, mientras que los valores de TG se dividieron en cuartiles.

Se empleó el modelo de riesgos proporcionales de Cox para el cálculo de la razón de riesgos instantáneos (HR), una medición del riesgo relativo (RR) y el intervalo de confianza del 95% (IC 95%) para los nuevos casos de ACVH.

Se calculó el RR ajustado por edad y por múltiples covariables, como edad, índice de masa corporal, premenopausia o menopausia, consumo de alcohol, antecedentes de diabetes o hipertensión, actividad física, tratamiento hipolipemiante y asignación aleatorizada al tratamiento. 

Resultados

Durante una media de seguimiento de 19.3 años se confirmaron 137 ACVH: 85 casos de HIC, 43 diagnósticos de HSA, 3 hemorragias intraventriculares, el mismo número debido a un procedimiento y 3 eventos combinados de HSA e HIC, observándose una relación con forma de U entre el valor de colesterol y el riesgo de ACVH.

Según el análisis con ajuste multifactorial, se determinó un riesgo de 2.17 veces de presentar un ACVH en las mujeres con LDLc < 70 mg/dl en comparación con el grupo de referencia conformado por las participantes cuyo LDLc estuvo comprendido entre 100 y 129.9 mg/dl (IC 95%: 1.05 a 4.48), mientras que en aquellas cuyos valores fueron > 160 mg/dl se detectó un incremento que no resultó significativo (RR = 1.53; IC 95%: 0.92 a 2.52).

Además, no se halló un aumento significativo en el riesgo en las mujeres con LDLc entre 70 y 99.9 mg/dl (RR = 1.25; IC 95%: 0.76 a 2.04) ni en aquellas con valores entre 130 y 159.9 mg/dl (RR = 1.14; IC 95%: 0.72 a 1.80).

Según el tipo de ACVH, el riesgo de HIC y de HSA fue más elevado en las participantes con LDLc < 70 mg/dl, aunque en este último diagnóstico el incremento no fue significativo. 

De acuerdo con los valores de TG divididos en cuartiles, en las participantes agrupadas en el cuartil más bajo, es decir, con valores ≤ 74 mg/d en ayunas y < 85 mg/dl sin ayuno previo, se detectó un incremento significativo en el riesgo de ACVH en comparación con las que conformaron el cuartil más alto (> 156 mg/dl en ayunas y > 188 mg/dl sin ayuno), al calcularse un RR = 2 (IC 95%: 1.18 a 3.39) luego del ajuste multivariante; no se hallaron incrementos significativos en los restantes cuartiles conformados. Asimismo, los valores más bajos de TG se asociaron con un riesgo significativo de HSA pero no de HIC.

Los autores construyeron un modelo que incluyó todas las categorías en las que se dividieron los valores de LDLc (< 70, 70 a 99.9, 100 a 129.9, 130 a 159.9 y > 160 mg/dl) y todos los cuartiles según la determinación de TG.

Luego del control por LDLc, las mujeres dentro del cuartil más bajo en su concentración de TG presentaron un incremento en el riesgo de ACVH (RR = 2.14; IC 95%: 1.24 a 3.70) en comparación con el cuartil más elevado.

Una vez efectuado el control por TG, se observó un aumento del riesgo en las participantes con LDLc < 70 mg/l y > 160 mg/dl (RR = 2.04; IC 95%: 0.98, a 4.23 y RR = 1.75; IC 95%: 1.05 a 2.92, respectivamente), en comparación con el valor de LDLc de entre 100 y 129.9 mg/dl. 

Las asociaciones detectadas fueron similares en todos los análisis efectuados luego de la exclusión de 3 casos debidos a un infarto o procedimiento y de 17 que recibían tratamiento anticoagulante en el momento del evento, mientras que en los análisis efectuados en 27 044 mujeres que no recibían hipolipemiantes al inicio se observaron resultados similares al análisis principal, aunque en este caso el incremento en el riesgo en las mujeres con LDLc < 70 m/dl no resultó significativo, sin hallarse asociaciones de significación entre los cuartiles de colesterol no HDL y el riesgo de ACVH. 

En el análisis realizado sobre la base de los valores de CT y de HDLc, no se observaron asociaciones con el riesgo de ACVH, ya que el RR fue de 1.24 (IC 95%: 0.77 a 2.01) para las mujeres con valores de HDLc < 40 mg/dl y de 1.34 (IC 95%: 0.91 a 1.98) para los valores > 60 mg/dl en comparación con los comprendidos entre 40 y 59.9 mg/dl, y de 1.09 (IC 95%: 0.73 a 1.61) para quienes su CT fue < 200 mg/dl respecto de las participantes con cifras de entre 200 y 239.9 mg/dl, luego del ajuste por múltiples variables.

Discusión

A diferencia de otros trabajos previos, los autores comentan que su investigación incluyó solo a mujeres, con predomino de raza blanca, y que se constituye en uno de los trabajos más grandes efectuados hasta la fecha de publicación sobre los valores de lípidos y el riesgo de ACVH, detectándose un aumento del riesgo de ACVH en las mujeres con LDLc < 70 mg/dl y un incremento potencial en aquellas con LDLc ≥ 160 mg/dl, junto con un mayor riesgo, específicamente de HSA con niveles bajos de TG, datos similares a los hallados en algunos estudios. 

Los mecanismos por los cuales los niveles bajos de estos analitos incrementan el riesgo de ACVH no se conocen en su totalidad, aunque se propuso que el nivel bajo de colesterol podría provocar la necrosis del músculo liso de la capa arterial media y que el deterioro del endotelio podría ser más propenso a la formación de microaneurismas, observados con frecuencia en los pacientes con hemorragias intracerebrales. 

No se hallaron vínculos entre el riesgo de ACVH y los valores de CT y, a semejanza de un metanálisis previo, no se detectaron asociaciones con los valores de HDLc.

Los resultados obtenidos también sugieren que puede haber un incremento del riesgo en los pacientes con LDLc considerablemente elevado (≥ 160 mg/dl) respecto de quienes presentan cifras de entre 100 y 129.9 mg/dl, aunque este aumento no resultó significativo, información congruente con la determinada por un análisis de aleatorización mendeliana que sugirió que los valores elevados de LDLc pueden asociarse con un mayor riesgo de HIC y es posible que esos valores puedan aumentar el riesgo de ACVH a través de sus efectos ateroscleróticos, según observaron otros trabajos.

Las vinculaciones halladas entre el evento hemorrágico y los valores bajos de LDLc o de TG provocaron preocupaciones respecto del empleo de estatinas y el riesgo de ACVH, dado que en un metanálisis sobre estos fármacos se determinó un incremento del 15% en el riesgo de ACVH, que no fue considerado significativo, aunque enfatizó que cualquier potencial aumento en el riesgo de eventos cerebrales hemorrágicos sería ampliamente superado por la reducción de ACV isquémicos y de otros eventos cardiovasculares.

Sin embargo, en otros dos metanálisis se concluyó que no hubo ninguna asociación entre el tratamiento con estos agentes y el riesgo de HIC y que, además, el riesgo de estas hemorragias cerebrales no se relacionó con el valor de LDLc alcanzado ni con su disminución.