Introducción

Se estima que una de cada seis parejas en el mundo tiene problemas de fecundidad o fertilidad, habitualmente como consecuencia de trastornos en la ovulación, daño en las trompas de falopio o recuento bajo de espermatozoides.

Sin embargo, en un porcentaje considerable de los casos, la causa de la infertilidad no puede determinarse. En este contexto, la identificación de otros factores de riesgo potencialmente modificables asume un papel decisivo.

Finlandia y Dinamarca son países con consumo muy alto de café (12 kg/persona/año y 8.7 kg/persona/año, respectivamente). Las mujeres que desean concebir y las embarazadas suelen consumir cantidades importantes de café y otras bebidas y alimentos con cafeína.

El contenido de cafeína en una taza de café es cercano a los 100 mg.

Los resultados de los estudios que analizaron las posibles asociaciones entre la ingesta de cafeína y la fecundidad en las mujeres fueron heterogéneos; en algunos trabajos, el consumo elevado de café durante el embarazo aumentó de manera considerable el riesgo de muerte fetal después de la semana 20 de la gestación y el nacimiento de un niño muerto.

En un metanálisis se observó mayor riesgo de bajo peso al nacer y de neonatos pequeños para la edad gestacional en relación con el consumo de café. Este hábito no se relacionó con el riesgo de parto prematuro.

En otro metanálisis, un incremento de la ingesta de cafeína de 100 mg por día aumentó 14% el riesgo de aborto espontáneo (AE), si bien en esa oportunidad no se tuvieron en cuenta los posibles factores de confusión, entre ellos, el consumo de otras sustancias presentes en el café y la concepción natural o después de los tratamientos de fertilidad.

El objetivo de la presente revisión sistemática y metanálisis de dosis-respuesta fue determinar si el consumo de café o de cafeína se asocia con la evolución gestacional (AE y tiempo hasta el embarazo [TE]) en mujeres con fertilidad natural y en pacientes sometidas a tratamientos de fertilidad (índices de embarazos clínicos y de nacidos vivos).

Métodos

La revisión se registró en la base PROSPERO. Los artículos publicados hasta 2015, sin restricciones en relación con el lenguaje o el año de publicación, se identificaron a partir de una búsqueda en MEDLINE y Embase.

Los estudios debían haberse realizado con mujeres o parejas con intención de concebir de manera natural o luego de tratamientos de reproducción asistida, debían incluir al menos un criterio de valoración y debían referir la exposición al café o la cafeína.

Entre otros factores, se tuvieron en cuenta el país de origen, el año de publicación y la revista, el diseño del estudio, la población analizada (tamaño y selección), la exposición y las variables analizadas, las variables de confusión, los principales resultados, las limitaciones y la calidad metodológica valorada con la Newcastle-Ottawa Scale (NOS).

Entre los factores de confusión se consideraron la edad materna, el tabaquismo materno (en los estudios que analizaron el TE y el tratamiento de reproducción asistida) y el consumo materno de alcohol en los ensayos en los que se analizó el riesgo de AE. La revisión siguió las pautas PRISMA.

La capacidad de concepción natural se investigó con 2 mediciones: el TE, es decir, el número de meses o ciclos hasta la concepción en parejas sexualmente activas y sin utilizar métodos de anticoncepción, y el fecundability odds ratio (FOR), o sea, el cociente de probabilidad de la pareja para concebir en un ciclo menstrual. La continuidad del embarazo luego de la concepción se determinó mediante el riesgo de AE.

Para identificar posibles asociaciones entre el consumo de café y cafeína y las variables de interés se realizó un metanálisis de dosis-respuesta; para la capacidad de fecundación y el tratamiento de reproducción asistida se utilizó un metanálisis de efectos fijos como consecuencia del número reducido de trabajos. En cambio, para el AE se aplicaron modelos de efectos aleatorios después de considerar la heterogeneidad entre los estudios.

Los datos de la exposición al café y la cafeína se convirtieron en miligramos por día; en los análisis principales se consideró que una taza de café contiene 100 mg de cafeína; sin embargo, también se efectuó un análisis de sensibilidad considerando que una taza de café contiene 150 mg de cafeína. El consumo se analizó como percentiles 10, 50 y 90 para la distribución de la dosis.

Para los análisis de los índices de AE se tuvieron en cuenta el tipo de consumo (café o cafeína), la presencia o la ausencia de ajuste, la calidad de los trabajos (NOS > 7 y NOS < 7) y el diseño de la investigación (estudios de cohorte en comparación con ensayos de casos y controles).

La heterogeneidad entre los trabajos se determinó con el estadístico Q de Cochrane y el estadístico I2. Los valores de I2 < 25% definieron la heterogeneidad baja y los valores > 75% indicaron heterogeneidad alta. El sesgo de publicación en los estudios en los que se evaluó el riesgo de AE se analizó con pruebas de Egger. Los valores de p < 0.05 se consideraron significativos.

Resultados

Se identificaron 447 artículos, 47 de los cuales se incluyeron en la revisión sistemática; 35 permitieron analizar la dosis-respuesta al referir 3 o más categorías cuantitativas de exposición y se incluyeron en el metanálisis (5 refirieron variables de fecundidad, 27 analizaron los índices de AE y 3 comunicaron la evolución del tratamiento de reproducción asistida).

Los 12 estudios restantes no aportaron información suficiente para el metanálisis y solo se describen los resultados.

Todos los trabajos (31 estudios de cohorte y 16 ensayos de casos y controles) se publicaron entre 1988 y 2015. Las investigaciones se realizaron en países con un consumo muy distinto de cafeína (desde ningún consumo hasta la ingesta de 1200 mg por día). Las variables de confusión también difirieron, de manera significativa, entre los estudios.

FOR

Para el metanálisis se consideraron 3 estudios de cohorte; los resultados no sugirieron una asociación entre el consumo de cafeína de hasta 400 mg/día y un FOR anormal (p global = 0.76).

En comparación con la no ingesta de cafeína, el odds ratio (OR) global para el compromiso de la fecundidad fue de 1.03 (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.83 a 1.28) para el consumo de 100 mg de cafeína por día y de 1.09 (IC 95%: 0.86 a 1.37) para el de 400 mg por día.

Cinco estudios no fueron aptos para el metanálisis ya que los resultados fueron heterogéneos. Dos trabajos realizados a finales de la década de 1980 en los Estados Unidos con 104 y 6303 mujeres, respectivamente, hallaron una fecundidad reducida en relación con el mayor consumo de café.

Sin embargo, otros 3 estudios publicados con posterioridad (2 de Europa y el otro de los Estados Unidos) con 259, 423 y 470 pacientes, respectivamente, no encontraron asociaciones entre la ingesta diaria de cafeína y la fecundidad.

Tiempo hasta el embarazo

Solo 2 investigaciones aportaron información suficiente para el análisis de este criterio de valoración y se incluyeron en el metanálisis de dosis-respuesta. No se encontró una asociación entre el consumo de cafeína y el TE (p = 0.43 para el TE > 6 meses y p = 0.98 para el TE > 12 meses).

Respecto del no consumo de cafeína, el riesgo relativo global para el TE > 6 meses fue de 0.92 (IC 95%: 0.79 a 1.07) para el consumo de 100 mg diarios y de 0.76 (IC 95%: 0.49 a 1.18) para el de 600 mg diarios. Para el TE > 12 meses, el riesgo relativo global fue de 0.99 (IC 95%: 0.88 a 1.11) y de 0.97 (IC 95%: 0.71 a 1.33), en ese orden.

Dos trabajos no fueron aptos para el metanálisis. En uno de ellos, con la inclusión de 3146 mujeres de Europa, se observó un aumento del riesgo de TE > 9.5 meses en relación con la ingesta de > 500 mg de cafeína por día, de manera retrospectiva para la primera gestación, pero no para el TE más reciente. En otro estudio con 66 mujeres norteamericanas, no se encontraron asociaciones entre el consumo de cafeína y el TE.

Aborto espontáneo

Se demostró una asociación, relacionada con la dosis, entre el consumo de café y de cafeína y el mayor riesgo de AE

El mayor consumo de cafeína se asoció con un aumento del riesgo de AE (asociación global, p < 0.0001; p para la no linealidad < 0.01) sobre la base de 27 trabajos.

En comparación con la no ingesta de cafeína, el riesgo relativo global fue de 1.08 (IC 95%: 1.03 a 1.13) para el consumo de 100 mg diarios, de 1.37 (IC 95%: 1.19 a 1.57) para el de 300 mg diarios y de 2.32 (IC 95%: 1.62 a 3.31) para el de 600 mg diarios.

Se encontró una heterogeneidad importante entre los trabajos (I2 = 73.7%; p < 0.0001) y un sesgo sustancial de publicación (prueba de Egger, p < 0.0001).

Los análisis estratificados mostraron vinculaciones similares en los estudios que analizaron el consumo de café y de cafeína (p para la heterogeneidad = 0.87) o según la consideración o no de factores de ajuste (p para la heterogeneidad = 0.44) y la calidad metodológica de los estudios (trabajos con NOS ≥ 7 en comparación con ensayos con NOS < 7 puntos; p para la heterogeneidad = 0.22).

La asociación fue más pronunciada en los estudios de cohorte respecto de los trabajos de casos y controles (p para la heterogeneidad = 0.04). En el análisis de sensibilidad en el cual se consideró que una taza de café tiene 150 mg de cafeína, en vez de 100 mg, los resultados fueron esencialmente los mismos.

Cinco estudios no fueron aptos para el metanálisis. En un trabajo de Suecia con 654 mujeres se encontró un aumento del riesgo de AE en asociación con el consumo de más de 3 tazas de café por día. En un estudio de casos y controles con 452 mujeres de Arabia Saudita se refirió una relación entre la ingesta > 150 mg de cafeína por día y el riesgo de AE.

La misma asociación se observó en un estudio de los Estados Unidos con 191 mujeres con diabetes tipo 1, en una investigación italiana de casos y controles con 312 pacientes y en un último trabajo realizado con 260 pacientes con aborto recurrente.

Tratamiento de reproducción asistida

Solo 2 estudios de cohorte evaluaron la asociación entre el consumo de café o cafeína y el índice de nacidos vivos en parejas sometidas a fertilización in vitro (FIV); no se observó ninguna asociación (p = 0.94).

El riesgo relativo global de nacimiento de un niño vivo fue de 0.99 (IC 95%: 0.89 a 1.1) para el consumo de 100 mg de cafeína por día y de 1 (IC 95%: 0.80 a 1.24) para el de 300 mg de cafeína por día, en comparación con el no consumo de cafeína.

En otro estudio de Arabia Saudita, con 619 pacientes, tampoco se observó una vinculación importante entre el consumo de café o té o la concentración sérica de cafeína y el índice de éxito luego del primer ciclo de FIV, aunque la cantidad de oocitos recuperados fue algo menor.

Discusión

La cafeína es un antagonista no selectivo de la adenosina que induce un aumento de la concentración intracelular de AMP cíclico y modificaciones de los niveles séricos de las catecolaminas.

A su vez, el café y la cafeína pueden afectar la concentración plasmática de las hormonas ováricas como consecuencia de los cambios en la función ovárica o el metabolismo de las hormonas.

En diversos estudios se observó una asociación inversa entre el consumo de cafeína y los niveles de estradiol, probablemente porque tanto la cafeína como el estradiol son metabolizados por la enzima hepática CYP1A2. Además, el café tiene otras sustancias bioactivas, como lignanos e isoflavonoides pertenecientes a la familia de los fitoestrógenos, con elevada afinidad por los receptores de estrógenos.

La cafeína atraviesa la placenta y se distribuye en todos los tejidos del feto

Se ha visto que el consumo de cafeína durante la gestación se asocia con una reducción de los niveles séricos de estrógenos y gonadotropina coriónica humana, efecto que podría modificar la concentración de catecolaminas y adenosina-monofosfato cíclico y, así, afectar el flujo sanguíneo de la placenta e incrementar el riesgo de AE.

Para establecer conclusiones firmes, en los estudios futuros será importante analizar los niveles circulantes de la cafeína o sus metabolitos y los polimorfismos del gen de la CYP1A2, como también considerar los posibles efectos asociados con otras sustancias bioactivas presentes en el café y con el consumo de café descafeinado.

Conclusión

Se demostró una asociación, relacionada con la dosis, entre el consumo de café y de cafeína y el mayor riesgo de AE.

No se detetó una relación con el FOR ni con el TE. En cuanto al papel de la ingesta de cafeína en la reproducción asistida, se necesitan más estudios para establecer conclusiones sólidas.

 SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica