Introducción

El café y el té se encuentran entre las bebidas más populares en todo el mundo y contienen cantidades sustanciales de cafeína, por lo que la cafeína es el agente psicoactivo más consumido. Una variedad de plantas contiene cafeína en sus semillas, frutos y hojas. Además del café y el té, estas plantas incluyen granos de cacao (un ingrediente del chocolate), hojas de yerba mate y bayas de guaraná (utilizadas en diversas bebidas y suplementos).

La cafeína también se puede sintetizar y se agrega a los alimentos y bebidas, incluidos los refrescos, las bebidas energéticas y a tabletas comercializadas para reducir la fatiga. Además, la cafeína se usa ampliamente como tratamiento para la apnea del prematuro en los bebés y la cafeína y los agentes analgésicos se usan juntos en medicamentos para el dolor.

El café y el té se han consumido durante cientos de años y se han convertido en una parte importante de las tradiciones culturales y la vida social. Además, las personas usan bebidas con cafeína para aumentar la vigilia y la productividad laboral.

Para una porción típica, el contenido de cafeína es más alto en café, bebidas energéticas y tabletas de cafeína; intermedio en té; y el más bajo en refrescos.

En los Estados Unidos, el 85% de los adultos consumen cafeína diariamente, y el consumo promedio de cafeína es de 135 mg por día, lo que equivale a aproximadamente 1.5 tazas de café estándar (con una taza estándar definida como 235 ml). El café es la fuente predominante de cafeína ingerida por los adultos, mientras que los refrescos y el té son fuentes más importantes de cafeína ingeridas por los adolescentes.

Hace tiempo que existe la preocupación de que el café y la cafeína pueden aumentar los riesgos de cáncer y enfermedades cardiovasculares, pero más recientemente, también ha surgido evidencia de beneficios para la salud.

Una cuestión clave en la investigación sobre la cafeína y el café es que el café contiene cientos de otros fitoquímicos biológicamente activos, incluidos los polifenoles como el ácido clorogénico y los lignanos, el alcaloide trigonelina, las melanoidinas formadas durante el tostado y cantidades modestas de magnesio, potasio y vitamina B₃ (niacina).

Estos compuestos de café pueden reducir el estrés oxidativo, mejorar el microbioma intestinal, y modular el metabolismo de la glucosa y las grasas. Por el contrario, el diterpeno cafestol, que está presente en el café sin filtrar, aumenta los niveles de colesterol en suero. Por lo tanto, los resultados de la investigación para el café y otras fuentes dietéticas de cafeína deben interpretarse con cautela, ya que los efectos pueden no deberse a la cafeína misma.

Metabolismo, efectos fisiológicos y efectos tóxicos

> Absorción y metabolismo

Químicamente, la cafeína es una metilxantina (1,3,7-trimetilxantina). La absorción de cafeína está casi completa dentro de los 45 minutos después de la ingestión, con niveles máximos de cafeína en sangre entre los 15 minutos y las 2 horas siguientes. La cafeína se extiende por todo el cuerpo y cruza la barrera hematoencefálica.

En el hígado, la cafeína es metabolizada por las enzimas del citocromo P-450 (CYP), en particular, CYP1A2. Los metabolitos de cafeína incluyen paraxantina y, en pequeñas cantidades, teofilina y teobromina, que se metabolizan luego en ácido úrico y finalmente se excretan con la orina.

La vida media de la cafeína en adultos es típicamente de 2.5 a 4.5 horas, pero está sujeta a grandes variaciones de una persona a otra.  Los recién nacidos tienen una capacidad limitada para metabolizar la cafeína, y la vida media es de aproximadamente 80 horas. Después de 5 a 6 meses de edad, la capacidad para el metabolismo de la cafeína por kilogramo de peso corporal no cambia mucho con la edad.

Fumar acelera en gran medida el metabolismo de la cafeína, reduciendo la vida media hasta en un 50%, mientras que el uso de anticonceptivos orales duplica la vida media de la cafeína. El embarazo reduce en gran medida el metabolismo de la cafeína, especialmente en el tercer trimestre, cuando la vida media de la cafeína puede ser de hasta 15 horas.

La actividad de las enzimas metabolizadoras de cafeína se hereda en parte. Por ejemplo, una variante en el gen que codifica CYP1A2 está asociada con niveles más altos de cafeína en plasma y una proporción más baja de paraxantina a cafeína (que refleja un metabolismo de cafeína más lento), así como con una menor ingesta de cafeína.

Las personas con un metabolismo de la cafeína más lento tienden a compensarlo con un consumo de cafeína más bajo que las personas sin esta predisposición genética. Además, algunas clases de fármacos (incluidas varias quinolonas, fármacos cardiovasculares, broncodilatadores y antidepresivos) pueden retrasar el clearance de cafeína y aumentar su vida media, generalmente porque son metabolizados por las mismas enzimas hepáticas. De manera similar, la cafeína puede afectar la acción de varios medicamentos, y los médicos deben considerar las posibles interacciones entre cafeína y medicamentos al recetar estos últimos.

> Efectos beneficiosos sobre el rendimiento cognitivo y el dolor

La adenosina en el cerebro inhibe la excitación y aumenta la somnolencia.

La estructura molecular de la cafeína es similar a la de la adenosina, que permite que la cafeína se una a los receptores de adenosina, bloquee la adenosina e inhiba sus efectos.

En dosis moderadas (40 a 300 mg), la cafeína puede antagonizar los efectos de la adenosina y reducir la fatiga, aumentar el estado de alerta y reducir el tiempo de reacción. Estos efectos de la cafeína también se han observado en personas que no consumen habitualmente cafeína y después de breves períodos de abstinencia en consumidores habituales.

La ingesta de cafeína también puede mejorar la vigilancia durante las tareas de larga duración que proporcionan una estimulación limitada, como trabajar en una línea de ensamblaje, conducir largas distancias y volar aviones. Aunque estos beneficios mentales son más pronunciados durante la privación de sueño, la cafeína no puede compensar la disminución en el rendimiento después de la privación del sueño a largo plazo. La cafeína puede contribuir al alivio del dolor cuando se agrega a los analgésicos de uso común.

> Efectos sobre el sueño, la ansiedad y la hidratación y los síntomas de abstinencia

Como se esperaba por sus efectos sobre la fatiga, el consumo de cafeína más tarde en el día puede aumentar la latencia del sueño y reducir la calidad del mismo.

Además, la cafeína puede inducir ansiedad, particularmente en dosis altas (>200 mg por ocasión o >400 mg por día) y en personas sensibles, incluidas aquellas con ansiedad o trastornos bipolares. Las diferencias interpersonales en los efectos de la cafeína sobre el sueño y la ansiedad son grandes.

Estas diferencias pueden reflejar la variación en la tasa de metabolismo de la cafeína y las variantes en el gen del receptor de adenosina. Los consumidores de cafeína y los médicos deben ser conscientes de estos posibles efectos secundarios de la cafeína, y se debe aconsejar a las personas que toman bebidas con cafeína que reduzcan la ingesta de cafeína o la eviten más tarde en el día, si se producen estos efectos.

La ingesta alta de cafeína puede estimular la producción de orina, pero no se han encontrado efectos perjudiciales sobre el estado de hidratación con la ingesta a largo plazo de dosis moderadas de cafeína (≤400 mg por día).

Dejar de consumir cafeína después del consumo habitual puede provocar síntomas de abstinencia, incluidos dolores de cabeza, fatiga, disminución del estado de alerta y depresión, así como síntomas similares a la gripe en algunos casos. Estos síntomas típicamente alcanzan su punto máximo de 1 a 2 días después del cese de la ingesta de cafeína, con una duración total de 2 a 9 días, y pueden reducirse disminuyendo gradualmente la dosis de cafeína.

> Efectos tóxicos

Los efectos secundarios de la cafeína a niveles muy altos de ingesta incluyen ansiedad, inquietud, nerviosismo, disforia, insomnio, excitación, agitación psicomotora y un flujo de pensamiento y habla divagante.

Se estima que se producen efectos tóxicos con ingestas de 1,2 g o más, y se cree que una dosis de 10 a 14 g es fatal.

Una revisión reciente de los niveles de cafeína en sangre en casos de sobredosis fatales mostró que el nivel medio de cafeína en sangre postmortem fue de 180 mg por litro, lo que corresponde a una ingesta estimada de 8,8 g de cafeína.

El envenenamiento por cafeína por el consumo de fuentes tradicionales de cafeína como el café y el té es raro porque tendría que consumirse una gran cantidad (75 a 100 tazas de café estándar) en poco tiempo para que la dosis sea fatal. Las muertes relacionadas con la cafeína generalmente se han debido a dosis muy altas de cafeína en tabletas o suplementos, principalmente en atletas o pacientes con trastornos psiquiátricos.  

En los informes de casos, el alto consumo de bebidas energéticas y shots, especialmente cuando se mezclan con alcohol, también se ha relacionado con eventos adversos cardiovasculares, psicológicos y neurológicos, incluidos eventos fatales.

La cafeína en forma de bebidas energéticas y shots puede tener más efectos adversos que otras bebidas con cafeína por varias razones: alto consumo episódico de estas formas de cafeína, que no permite el desarrollo de la tolerancia a la cafeína; popularidad entre los niños y adolescentes, que pueden ser más vulnerables a los efectos de la cafeína; falta de conocimiento por parte de los consumidores sobre el contenido de cafeína; posibles efectos sinérgicos con otros componentes de las bebidas energéticas; y combinación con consumo de alcohol o esfuerzo vigoroso.

El alto consumo de bebidas energéticas (aproximadamente 1 litro, que contiene 320 mg de cafeína) produjo efectos cardiovasculares adversos a corto plazo (aumento de la presión arterial, intervalo QTc prolongado y palpitaciones). Por tal motivo, se debe recomendar a las personas que consumen bebidas energéticas que verifiquen el contenido de cafeína y eviten el consumo elevado (>200 mg de cafeína por ocasión) o el consumo en combinación con alcohol.

Café, cafeína y el riesgo de enfermedades crónicas

> Consideraciones metodológicas

Los estudios sobre la ingesta de cafeína y los resultados de salud pueden tener varias limitaciones potenciales.

1. Primero, las observaciones de los efectos agudos de la cafeína pueden no reflejar los efectos a largo plazo porque se puede desarrollar tolerancia a los efectos de la cafeína.
    
2. En segundo lugar, los estudios epidemiológicos sobre la ingesta de cafeína y el riesgo de enfermedad crónica se ven potencialmente confundidos por fumar u otros factores de estilo de vida desfavorables, y los primeros estudios que no tuvieron en cuenta este sesgo de manera adecuada condujeron a resultados engañosos.
    
3. Tercero, el error de medición puede afectar la evaluación del consumo de cafeína. Sin embargo, los autoinformes de la frecuencia del consumo de café son generalmente muy precisos y reproducibles. La variación en el tamaño de la taza, la concentración de café, el tipo de grano de café y las cantidades de azúcar y leche o crema agregadas al café generalmente no se capturan en los estudios epidemiológicos del consumo de café, lo que resulta en una clasificación errónea de la exposición. Sin embargo, dentro de muchas poblaciones, es probable que la variación en el tamaño de las tazas y la concentración de la preparación sea modesta en comparación con la gran variación en la frecuencia de consumo.
    
4. Finalmente, en estudios prospectivos sobre la ingesta de cafeína, el café y el té han sido las fuentes predominantes de cafeína. No está claro si los resultados observados con estas bebidas con cafeína también se aplican a otras fuentes de cafeína.

> Presión arterial, lípidos en sangre y enfermedades cardiovasculares

En personas que no han consumido cafeína previamente, la ingesta de cafeína aumenta los niveles de epinefrina y la presión arterial a corto plazo. La tolerancia al efecto se desarrolla dentro de una semana, pero puede ser incompleta en algunas personas. De hecho, los metanálisis de ensayos de mayor duración indican que la ingesta de cafeína aislada (es decir, cafeína pura, no en forma de café u otras bebidas) produce un aumento modesto de la presión arterial sistólica y diastólica.

La concentración del compuesto cafestol que aumenta el colesterol es alta en el café sin filtrar, como la prensa francesa y el café turco o escandinavo hervido, intermedio en espresso e insignificante en café filtrado por goteo e instantáneo.

En ensayos aleatorios, el alto consumo de café sin filtrar (mediana, 6 tazas por día) aumentó los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad en 17,8 mg por decilitro (0,46 mmol por litro), en comparación con el café filtrado, prediciendo un estimado de 11% más riesgo de eventos cardiovasculares mayores.

En contraste, el café filtrado no aumentó los niveles de colesterol en suero. Por lo tanto, limitar el consumo de café sin filtrar y el consumo moderado de café a base de espresso puede ayudar a controlar los niveles de colesterol en suero.

Los estudios experimentales en humanos y los estudios de cohortes no muestran una asociación entre la ingesta de cafeína y la fibrilación auricular.

Muchos estudios prospectivos han examinado el consumo de café y cafeína en relación con los riesgos de enfermedad coronaria y accidente cerebrovascular. Los resultados indican consistentemente que el consumo de hasta 6 tazas estándar de café con cafeína filtrado por día, en comparación con el no consumo de café, no está asociado con un mayor riesgo de estos resultados cardiovasculares en la población general o entre personas con antecedentes de hipertensión, diabetes o enfermedades cardiovasculares.

De hecho, el consumo de café se asoció con un menor riesgo de enfermedades cardiovasculares, con menor riesgo en el grupo de 3 a 5 tazas por día. Se ha observado una asociación inversa entre el consumo de café y la enfermedad arterial coronaria, accidente cerebrovascular y muerte por causas cardiovasculares.

> Control de peso, resistencia a la insulina y diabetes tipo 2

Los estudios metabólicos sugieren que la cafeína puede mejorar el equilibrio energético al reducir el apetito y aumentar la tasa metabólica basal y la termogénesis inducida por los alimentos, posiblemente a través de la estimulación del sistema nervioso simpático y el desacoplamiento por  la proteína 1 en el tejido adiposo marrón (UCP1).

La ingesta repetida de cafeína durante el día (6 dosis de 100 mg de cafeína) condujo a un aumento del 5% en el gasto de energía de 24 horas. Los aumentos en la ingesta de cafeína se asociaron con un aumento de peso ligeramente menor a largo plazo en los estudios de cohortes. La evidencia limitada de los ensayos aleatorios también respalda un efecto beneficioso modesto de la ingesta de cafeína en el peso corporal. Sin embargo, las bebidas con cafeína que son altas en calorías, como los refrescos y las bebidas energéticas y el café o el té con azúcar agregada, pueden provocar un aumento de peso excesivo.

La ingesta de cafeína reduce la sensibilidad a la insulina a corto plazo, según lo evaluado con clamp euglucémico (por ejemplo, una reducción del 15% después de una dosis de 3 mg por kilogramo de peso corporal). Esto puede reflejar un efecto inhibidor de la cafeína en el almacenamiento de glucosa como glucógeno en el músculo y puede ser en parte el resultado de una mayor liberación de epinefrina.

Sin embargo, el consumo de café (4 a 5 tazas por día) por hasta 6 meses no afecta la resistencia a la insulina.

Además, el consumo de café con cafeína y descafeinado reduce la resistencia a la insulina hepática inducida por la sobrealimentación de fructosa.

Además, el consumo habitual de café se ha asociado constantemente con un riesgo reducido de diabetes tipo 2, con asociaciones similares para el café con cafeína y descafeinado.

Tomados en conjunto, estos hallazgos sugieren que se desarrolla tolerancia al efecto adverso de la cafeína sobre la sensibilidad a la insulina o que el efecto adverso se compensa con los efectos beneficiosos a largo plazo de otros componentes del café en el metabolismo de la glucosa, posiblemente en el hígado.

> Cáncer y enfermedades del hígado

Los resultados de muchos estudios de cohorte prospectivos proporcionan una fuerte evidencia de que el consumo de café y cafeína no está asociado con una mayor incidencia de cáncer o una mayor tasa de muerte por cáncer.

El consumo de café se asocia con un riesgo ligeramente menor de melanoma, cáncer de piel no melanoma, cáncer de mama, y cáncer de próstata. Se han observado asociaciones inversas más fuertes entre el consumo de café y el riesgo de cáncer de endometrio y carcinoma hepatocelular.

Para el cáncer de endometrio, las asociaciones son similares con el café con cafeína y descafeinado, mientras que para el carcinoma hepatocelular, la asociación parece ser más fuerte con el café con cafeína.

El café también se ha asociado constantemente con otros aspectos de la salud del hígado, incluidos niveles más bajos de las enzimas que reflejan el daño hepático y un menor riesgo de fibrosis hepática y cirrosis. La cafeína puede prevenir la fibrosis hepática a través del antagonismo del receptor de adenosina porque la adenosina promueve la remodelación del tejido, incluida la producción de colágeno y la fibrinogénesis.

En línea con esta observación, los metabolitos de cafeína reducen la deposición de colágeno en las células hepáticas, la cafeína inhibe la hepatocarcinogénesis en modelos animales, y un ensayo aleatorio mostró que el consumo de café con cafeína reduce los niveles de colágeno en el hígado en pacientes con hepatitis C. Además, los polifenoles del café pueden proporcionar protección contra la esteatosis y la fibrogénesis hepáticas al mejorar la homeostasis de las grasas y reducir el estrés oxidativo.

> Litiasis

El consumo de café se ha asociado con un menor riesgo de cálculos biliares y de cáncer de vesícula biliar, con una asociación más fuerte para el café con cafeína que para el café descafeinado, lo que sugiere que la cafeína puede desempeñar un papel protector.

El consumo de café puede prevenir la formación de cálculos biliares en el colesterol al inhibir la absorción del líquido de la vesícula biliar, aumentar la secreción de colecistoquinina y estimular la contracción de la vesícula biliar. En cohortes estadounidenses, el consumo de café con cafeína y descafeinado se asoció con un riesgo reducido de cálculos renales.

> Enfermedades neurológicas

Los estudios de cohorte prospectivos en los Estados Unidos, Europa y Asia han demostrado una fuerte asociación inversa entre la ingesta de cafeína y el riesgo de enfermedad de Parkinson. Además, la cafeína previene la enfermedad de Parkinson en modelos animales, posiblemente al inhibir los efectos neurotóxicos dopaminérgicos nigroestriatales y la neurodegeneración a través del antagonismo del receptor de adenosina A_2A.

El consumo de café y cafeína también se ha asociado con menores riesgos de depresión y suicidio, aunque estos hallazgos pueden no ser válidos para personas con ingestas muy altas (≥ 8 tazas por día). El consumo de café no se ha asociado con el riesgo de demencia o enfermedad de Alzheimer.

> Mortalidad por cualquier causa

El consumo de 2 a 5 tazas de café estándar por día se ha asociado con una reducción de la mortalidad en estudios de cohortes en todo el mundo y en personas de ascendencia europea, afroamericana y asiática. Con el consumo de más de 5 tazas de café por día, el riesgo de muerte fue menor o similar al riesgo sin consumo de café en grandes estudios de cohortes, después del ajuste por confusión por el tabaquismo.

El consumo de café y café descafeinado se asociaron de manera similar con un menor riesgo de muerte por cualquier causa. En línea con esta observación, la asociación inversa entre el consumo de café y la mortalidad por todas las causas no difirió según si el metabolismo de la cafeína era rápido o lento.

Efectos de la ingesta de cafeína durante el embarazo

En estudios prospectivos, una mayor ingesta de cafeína se ha asociado con un menor peso al nacer y un mayor riesgo de pérdida del embarazo. La cafeína pasa fácilmente a la placenta, y el metabolismo lento de la cafeína en la madre y el feto puede dar lugar a altos niveles de cafeína circulante.

La cafeína puede inducir vasoconstricción u hipoxia placentaria al aumentar los niveles de catecolaminas en la sangre de la madre y el feto. Se han observado asociaciones con bajo peso al nacer tanto para el café como para el té (en una población predominantemente que bebe té) y mostraron una relación dosis-respuesta, sin un umbral claro. En contraste, la asociación entre la cafeína y la pérdida del embarazo no fue significativa a niveles más bajos de ingesta y puede haber sido afectada por el sesgo de publicación.

Además, el consumo de café antes del embarazo, un indicador de la ingesta de cafeína durante el embarazo que no se ve confundido por las náuseas, se ha asociado con un mayor riesgo de aborto espontáneo. Aunque la evidencia de los efectos adversos de la cafeína en la salud fetal no es concluyente, la prudencia sugiere limitar el consumo de cafeína durante el embarazo a un máximo de 200 mg por día.