¿Es el deterioro cognitivo una consecuencia inevitable del envejecimiento? Existe evidencia abrumadora al respecto. Pero, ¿hay alguna razón para la esperanza y el optimismo frente a esta evidencia de pérdida y declive? Una visión estrecha del envejecimiento como deterioro es una perspectiva excepcionalmente superficial que enmascara las complejidades en el tema.

El hecho de que exista una importante variabilidad individual en el envejecimiento cognitivo es irrefutable. Es bastante claro que algunos adultos mayores muestran un desgaste muy gradual o mínimo, mientras que otros muestran pérdidas más rápidas, independientemente del diagnóstico clínico. Un importante enfoque teórico y empírico de la investigación sobre el contenido ha sido tratar de comprender esta inestabilidad personalizada.

Una vez que hayamos identificado los factores que explican las diferencias individuales en el envejecimiento neurocognitivo, ¿qué debe pasar a continuación bajo nuestra lente de investigación? La respuesta a esta pregunta podría estar en que una vez que los investigadores hayan identificado los factores que explican la variación individual, ya sean factores genéticos o experiencias de vida y exposiciones, podría haber caminos más claros para prescribir a las personas que participen en comportamientos personalizados para reducir sus posibilidades de mostrar pérdidas intelectuales y para mantener niveles más altos de productividad durante más tiempo.

Esta revisión se enfoca en varios factores que explican la variación personal en el deterioro cognitivo relacionado con la edad. Se utiliza la actividad física como ejemplo de un objetivo que no solo parece analizar la situación, sino que también es una intervención altamente accesible para mejorar la función neurocognitiva en la etapa adulta tardía (Figura 1).

Figura 1. Un diagrama conceptual que muestra que el riesgo cardiovascular y la adversidad en la vida temprana aumentan el riesgo de deterioros más acelerados en el envejecimiento cognitivo, mientras que la actividad física tiene el patrón opuesto, posiblemente al revertir los mismos mecanismos. Los procedimientos biológicos de la actividad física pueden incluir una mayor producción de algunas moléculas (es decir, BDNF) o una disminución de la expresión o acumulación de otras moléculas. Abreviatura: BDNF, factor neurotrófico derivado del cerebro.

Los avances en los campos de la neurociencia humana y la psicología de la salud han reafirmado que existe una relación recíproca dinámica entre el cerebro y el cuerpo y que la salud de uno influye directamente en la salud del otro. Esta observación ha impulsado el surgimiento del campo de la neurociencia de la salud, que aprovecha los marcos conceptuales y las metodologías de múltiples disciplinas (p. ej., psicología de la salud, neurociencia cognitiva) para comprender mejor cómo funciona el cerebro.

Una implicancia interesante del marco conceptual adoptado por la neurociencia de la salud es que las intervenciones conductuales conocidas por mejorar los resultados de la salud física también pueden ser eficaces para promover un envejecimiento cerebral saludable.

Un estudio longitudinal prospectivo de la salud del cerebro indicó que las personas adultas que tenían una mayor cantidad de factores protectores de salud cardiovascular, exhibieron menos lesiones de sustancia blanca e infartos cerebrales y mayor volumen cerebral general en el seguimiento, lo que sugiere un envejecimiento cerebral más saludable. Por lo tanto, mantener la salud cardiovascular a lo largo de la vida se asocia con la preservación de la salud del cerebro y puede prevenir o retardar el inicio del deterioro cognitivo relacionado con la edad.

Por el contrario, los indicadores de mala salud cardiovascular y metabólica, como la hipertensión, la obesidad y la diabetes tipo 2 (DT2), se han relacionado con resultados negativos para la salud del cerebro, especialmente en la vejez. La hipertensión se ha establecido como uno de los principales factores de riesgo para el deterioro cognitivo y la demencia debido al daño relacionado sobre la vasculatura cerebral.

Los dominios cognitivos que parecen estar asociados de manera más consistente con la hipertensión incluyen la memoria y las funciones ejecutivas, que son dominios cognitivos que muestran las disminuciones más tempranas y precipitadas con el avance de la edad. También son dos de los dominios que muestran la mayor mejora después de la adopción de actividad física regular.

Aunque la obesidad es un factor de riesgo de mala salud cardiovascular y metabólica, el exceso de tejido adiposo está asociado con el riesgo de demencia independientemente del riesgo cardiovascular. Incluso en ausencia de una enfermedad neurológica manifiesta, la obesidad en la mediana edad se asocia prospectivamente con un rendimiento más bajo en las pruebas de cognición general, memoria, atención y funcionamiento ejecutivo.

De manera similar, se ha demostrado que la DT2 acelera el envejecimiento cognitivo y aumenta la vulnerabilidad para el desarrollo de enfermedades neurológicas. Se estima que las personas diagnosticadas con DT2 en la mediana edad tienen un 50 % más de riesgo de demencia más adelante en la vida. La DT2 también se asocia prospectivamente con deficiencias en la memoria, la atención y el funcionamiento ejecutivo en relación con las personas sin DT2. Existe alguna evidencia de que las disminuciones en el rendimiento cognitivo en la DT2 se acompañan de cambios en la estructura y función del cerebro.

También se ha demostrado que la resistencia a la insulina, un precursor del desarrollo de T2D, afecta el rendimiento cognitivo, lo que sugiere que un control glucémico deficiente es perjudicial para la salud del cerebro, incluso cuando no cumple con los criterios clínicos para esta patología.

A partir de todas estas referencias se pueden establecer varias afirmaciones fundacionales: (a) que la salud cardiovascular y metabólica explica la variación individual significativa en la trayectoria del envejecimiento cognitivo, (b) que el deterioro neurocognitivo relacionado con la edad no es autónomo ni independiente de la salud y el funcionamiento de los sistemas de órganos periféricos, y (c) que las manipulaciones experimentales diseñadas para mejorar la salud física (por ejemplo, la presión arterial) son fundamentales para determinar los vínculos causales entre la salud cardiovascular y metabólica y el deterioro cognitivo relacionado con la edad.

Las experiencias infantiles adversas, como el abuso, el abandono y la pobreza extrema, ejercen profundos efectos negativos sobre la salud y el bienestar que persisten hasta bien entrada la edad adulta. Las personas que han estado expuestas a la adversidad en la infancia tienen un riesgo significativamente mayor de desarrollar numerosas afecciones de salud crónicas, como enfermedades cardiovasculares, DT2 y obesidad, y exhiben un envejecimiento cerebral acelerado en relación con los adultos sin antecedentes de adversidad infantil.

A pesar de estos efectos graves y persistentes de la adversidad en la vida temprana, no está claro si las intervenciones administradas en la edad adulta son capaces de revertir estos efectos.

Las diferencias individuales en el rendimiento cognitivo relacionado con la edad también pueden atribuirse a la posesión de variantes genéticas que provocan cascadas moleculares que afectan los procesos neurocognitivos; es decir, los factores genéticos influyen en los procesos neurobiológicos (p. ej., expresión de neurotransmisores, factores de crecimiento, plasticidad sináptica) que respaldan los procesos cognitivos,así la resiliencia neuronal, la plasticidad y la neuropatología que explican las diferencias individuales.

Lo que es importante en el contexto de esta revisión es que la variabilidad individual, tanto en el inicio como en la tasa de deterioro cognitivo relacionado con la edad, se explica y predice parcialmente por la variación genética. Esto es esencial para considerar en las exposiciones ambientales y las condiciones de salud que también predisponen a alguien a un deterioro cognitivo acelerado. Estos resultados llevan a la especulación de que la presencia de condiciones de salud cardiovascular modera la variación genética, de modo que la combinación de riesgo genético y mala salud cardiovascular exacerba los riesgos de deterioro intelectual.

La actividad física es un término general que se refiere al movimiento que aumenta el gasto de energía independientemente de su intención o intensidad, mientras que el ejercicio es una forma estructurada de actividad física con el fin de mejorar el estado físico. En este contexto, muchos estudios observacionales miden la actividad física mientras que las intervenciones de ejercicio proporcionan un régimen estructurado que está diseñado para mejorar el estado físico.

La actividad física y el ejercicio son comportamientos que se pueden medir por autoinforme o a través de dispositivos que registran la posición y la aceleración. Por el contrario, la aptitud cardiorrespiratoria no es un comportamiento sino una construcción fisiológica que se correlaciona con el grado de actividad física y ejercicio que uno realiza y, por lo tanto, puede modificarse al participar en actividad física de intensidad moderada a vigorosa (MVPA).

La evidencia longitudinal prospectiva indica inequívocamente que una mayor cantidad de actividad física en una etapa temprana de la vida se asocia con un mejor funcionamiento cognitivo más adelante, incluido un menor riesgo de desarrollar demencia.

No está claro a partir de estudios observacionales si las disminuciones iniciales en la función cognitiva y los signos de neurodegeneración o neuropatología podrían estar influyendo en la movilidad, el equilibrio, la motivación y los objetivos para participar en la actividad física.

A pesar de un conjunto de ensayos clínicos controlados con tamaños de muestras valorables y una aparente contundencia en los efectos positivos del ejercicio sobre el rendimiento cognitivo en la edad adulta tardía, existen metanálisis que no han logrado encontrar efectos favorables del ejercicio sobre cognición. ¿Qué factores podrían explicar esta heterogeneidad? Una posibilidad es que los metanálisis a menudo difieren en sus criterios de inclusión y exclusión.

Desafortunadamente, aún no existen pautas claras de salud pública para prescribir ejercicio y optimizar sus efectos de mejora cognitiva potencial en adultos mayores. Esta limitación podría ser una de las fuentes primarias de la heterogeneidad entre los estudios. Específicamente, tenemos poca claridad sobre la intensidad del ejercicio, el volumen de actividad por semana, la duración mínima de una intervención, la frecuencia de la actividad semanal, si las actividades deben ocurrir en períodos de al menos 10 minutos y el tipo o modo de ejercicio que maximiza los efectos.

El ejercicio no parece influir en todos los procesos cognitivos de manera uniforme y es poco probable que cambie el rendimiento en todas las pruebas cognitivas; es decir, la actividad física parece influir en las funciones ejecutivas más que otros dominios cognitivos. Como tal, los estudios que se basan en medidas de la función cognitiva global pueden estar utilizando medidas insensibles para detectar mejoras cognitivas sutiles, especialmente en individuos cognitivamente normales.

La edad de los participantes también puede influir en la respuesta; un metanálisis concluyó que los adultos de 55 a 75 años producirían el mayor beneficio cognitivo inducido por el ejercicio, en comparación con los participantes mayores.

En resumen, la magnitud de los beneficios cognitivos inducidos por el ejercicio probablemente esté influenciada por el tamaño de la muestra, el enfoque de los análisis estadísticos y la calidad del estudio; el tipo, duración e intensidad del ejercicio; sexo, edad y otros factores de estilo de vida de referencia (niveles de actividad); exposiciones tempranas de la vida, condiciones de salud cardiovascular y metabólica (p. ej., hipertensión, obesidad); y genética, entre muchos otros factores.

Un examen más profundo de cómo estos factores moderadores influyen en el vínculo ejercicio-cognición es crucial, ya que los resultados pueden usarse para informar la creación de un algoritmo para predecir la respuesta cognitiva al ejercicio generando enfoques de medicina de precisión optimizados.

La demencia es un grupo de síntomas que se caracterizan por déficits significativamente mayores de lo esperado en varios dominios cognitivos, que generalmente incluyen la memoria episódica, así como deficiencias en la capacidad para realizar actividades de la vida diaria. La enfermedad de Alzheimer es el tipo más común de demencia.

Los tratamientos farmacéuticos actuales para la demencia brindan un alivio sintomático temporal; sin embargo, no alteran el curso de la enfermedad y a menudo tienen efectos secundarios indeseables. Por lo tanto, las intervenciones conductuales y de estilo de vida, como la actividad física, pueden ser enfoques terapéuticos alternativos.

Existe una diversidad sustancial en la etiología de varios tipos de demencia y, por lo tanto, varios cambios biológicos subyacentes, que pueden verse influenciados de manera diferente por las intervenciones de ejercicio. Por ejemplo, el sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer es la acumulación de proteínas tau y beta amiloide, que pueden reducirse con la actividad física. Sin embargo, la demencia frontotemporal se caracteriza principalmente por la degeneración en los lóbulos frontal y temporal, y existe poca investigación sobre cómo la actividad física puede afectar esta etiología. Además, los estudios a menudo no distinguen entre el estadio de la enfermedad, excepto por una distinción general entre deterioro cognitivo leve o demencia.

Por lo tanto, la actividad física puede ser efectiva como tratamiento para demencia; sin embargo, es  posible que se requiera enfocarse en las primeras fases del curso de la enfermedad y un enfoque de tratamiento más individualizado para obtener un beneficio cognitivo óptimo.

Además de ser una posible terapéutica para el deterioro cognitivo en la demencia, la actividad física se ha examinado como un método para retrasar o prevenir la aparición de la enfermedad. De hecho, la evidencia de la investigación observacional indica que la actividad física puede reducir el riesgo de deterioro cognitivo y demencia durante un período de 1 a 12 años. Además, una mayor actividad física en la mediana edad se asocia con una reducción del riesgo de demencia en la vejez, lo que convierte a la mediana edad en un objetivo principal para la implementación de estrategias preventivas.

En conjunto, el ejercicio podría ser efectivo como método para prevenir la conversión a demencia y como tratamiento para mejorar la función cognitiva en personas diagnosticadas con demencia. Este enfoque, sin embargo, probablemente requiera una prescripción de ejercicio individualizada y podría ser más eficaz en las primeras etapas del curso de la enfermedad, antes de que la neurodegeneración y la neuropatología estén avanzadas y generalizadas.

Participar en actividad física podría aumentar la expresión de factores de crecimiento que promueven la ramificación dendrítica, lo que a su vez da como resultado cambios volumétricos que pueden mediar mejoras en la calidad del sueño.

La actividad física influye en cientos o miles de vías moleculares. Como tal, provoca muchas cascadas celulares que probablemente influyan en el cerebro de forma independiente, aditiva o multiplicativa. Esto se conoce como un “efecto mazazo”, es decir, participar en actividad física es como un golpe para el sistema, un medio impreciso pero muy eficaz de influir en casi todos los sistemas de órganos del cuerpo (Figura 2).

Figura 2. Un diagrama conceptual que ilustra tres niveles de mecanismos por los cuales el ejercicio posiblemente influye en los resultados cognitivos. Esta lista está lejos de ser exhaustiva, pero muestra que los efectos del ejercicio probablemente se produzcan a través de una gran cantidad de vías. Abreviatura: PET, tomografía por emisión de positrones.

Algunas de las investigaciones sobre la actividad física y los resultados cerebrales se pueden rastrear hasta en modelos animales (principalmente roedores) de enriquecimiento ambiental (EE). Los estudios iniciales sobre EE compararon grupos de animales jóvenes criados en condiciones de jaula estándar con aquellos criados en jaulas enriquecidas con una combinación de estimulación cognitiva, social y física.

Los animales alojados en las jaulas enriquecidas tenían señales de una mejor salud cerebral que persistía a medida que los animales envejecían, incluido un mayor volumen y peso total del cerebro, niveles más altos de factores neurotróficos, neurogénesis y disminución de la apoptosis celular.

Los beneficios observados de EE en el aprendizaje y la memoria estimularon el interés en aplicar EE al envejecimiento y modelos de enfermedades neurodegenerativas. La conclusión que surgió fue que EE puede remediar algunos de los efectos negativos del envejecimiento normal y patológico en el cerebro. Además, esta remediación puede ocurrir preferentemente en regiones sensibles al envejecimiento como el hipocampo.

La investigación con animales proporciona información importante sobre las vías moleculares y celulares que contribuyen a las mejoras cognitivas resultantes de la actividad física. Sin embargo, es imposible con la tecnología actual determinar si estas mismas vías moleculares y celulares se ven afectadas por la actividad física en humanos. En cambio, en los humanos se confía en examinar los marcadores de sangre periférica o los biomarcadores de neuroimagen para darnos una idea de los posibles mecanismos biológicos de la actividad física en la cognición.

En el envejecimiento normal, por ejemplo, el volumen de materia gris del hipocampo disminuye a un ritmo de 1% por año a partir de la mediana edad, una tasa más rápida que muchas otras regiones del cerebro. Además, el deterioro del hipocampo precede y conduce a la disminución de la memoria episódica en la edad adulta y la atrofia hipocampal acelerada predice la conversión a deterioro cognitivo leve y demencia. Estos hallazgos sugieren que la integridad estructural del hipocampo puede ser un biomarcador importante para la trayectoria del envejecimiento cognitivo, al menos en el contexto del rendimiento de la memoria relacional y episódica.

De manera similar al rendimiento cognitivo, esta heterogeneidad en los volúmenes cerebrales regionales también puede explicarse en parte por la participación en la actividad física y la variación en la aptitud cardiorrespiratoria. De hecho, los niveles más altos de aptitud cardiorrespiratoria y una mayor cantidad de actividad física se asocian consistentemente con mayores volúmenes del hipocampo en adultos mayores cognitivamente normales y poblaciones envejecidas con alto riesgo de deterioro cognitivo.

Las medidas de la función cerebral también se ven afectadas por la participación en el ejercicio. La mayor parte de la evidencia se puede separar en dos categorías: estudios de conectividad en estado de reposo y aquellos de activación evocada por tareas.

Apoyando esta interpretación, los patrones de conectividad en estado de reposo se han asociado con un peor rendimiento cognitivo en medidas sensibles a la edad, como la memoria episódica, en adultos mayores.

Los estudios de activación provocada por tareas en poblaciones que envejecen a menudo han informado que los adultos mayores muestran una mayor activación en las regiones cerebrales relacionadas con tareas en comparación con los adultos más jóvenes para mantener el mismo nivel de rendimiento. En comparación con la conectividad en estado de reposo, los efectos de la actividad física sobre la activación cerebral provocada por tareas se han examinado con menos frecuencia, particularmente en el contexto de intervenciones de ejercicio aleatorio en adultos mayores.

Si bien el entrenamiento físico ha llevado a un mejor rendimiento cognitivo en todos los estudios referidos previamente, el patrón de cambios en la activación cerebral que respalda tales mejoras difiere entre los trabajos. Es probable que los efectos del ejercicio sobre la activación provocada por la tarea varíen según la tarea cognitiva (y quizás el grado de dificultad).

La mayor parte de la evidencia sugiere que la actividad física tiene efectos beneficiosos sobre una variedad de mediadores proximales y marcadores de riesgo de enfermedad cardiovascular. Estos incluyen la presión arterial, el control autonómico cardíaco, la inflamación sistémica, la regulación de la glucosa, la adiposidad y los niveles de lípidos.

Así como la actividad física promueve la angiogénesis en el cerebro, la actividad física estimula la proliferación y el crecimiento de las células endoteliales en la periferia, aumentando la densidad y el diámetro de la vasculatura.

Además de la presión arterial, se ha especulado que la actividad física podría beneficiar la función cerebral a través de sus efectos sobre la composición corporal. Se pueden iniciar cambios celulares y metabólicos que promuevan mejoras en los resultados de salud cerebral independientemente del grado de pérdida de peso logrado.

La actividad física también mejora la regulación de la glucosa y la insulina, tanto en individuos sanos como en aquellos diagnosticados con DT2. Un metanálisis de ensayos clínicos aleatorios de ejercicio aeróbico demostró que el aumento de la actividad física redujo los niveles de glucosa circulante y mejoró la HbA1c.

Las vías inflamatorias también se han implicado en el envejecimiento neurocognitivo, y estas vías están moduladas por la actividad física. Varios estudios transversales han demostrado que el ejercicio se asocia con niveles más bajos de moléculas proinflamatorias, incluso cuando se tienen en cuenta otros factores que promueven la inflamación, como la adiposidad.

También es importante tener en cuenta uno de los principios de la neurociencia de la salud: que existen relaciones recíprocas entre el cuerpo y el cerebro. Por lo tanto, conceptualizar la relación entre la salud cardiovascular y metabólica y la salud cerebral como unidireccional es probablemente ingenuo y poco realista. Es probable que el ejercicio tenga un impacto directo e inmediato en la expresión génica y los procesos cerebrales que, a su vez, influyan en las funciones fisiológicas periféricas, incluidos los marcadores de riesgo cardiovascular y metabólico.

Podemos concluir que la actividad física afecta inequívocamente los resultados de salud cerebral. Argumentamos aquí que esta definición influye en las percepciones del envejecimiento cognitivo. En lugar de conceptualizar el envejecimiento cognitivo como una pendiente descendente inmutable y progresiva, la evidencia de los estudios de actividad física indica que el cerebro sigue siendo más maleable en la vejez de lo que se creía anteriormente. En otras palabras, el cerebro que envejece conserva parte de su capacidad natural de plasticidad, y la actividad física puede aprovechar esta propiedad del cerebro.

¿Por qué el ejercicio o la actividad física no es más comúnmente adoptado por científicos y profesionales de la salud? Hay al menos cuatro razones principales por las que los científicos y los funcionarios de salud pública se muestran reacios a enfatizar la actividad física para enfocarse en la salud neurocognitiva.

En primer lugar, la actividad física suele describirse como una intervención no farmacológica. Esta desafortunada terminología niega en lugar de definir y conlleva la connotación de que los mecanismos moleculares y celulares de los efectos son enigmáticos. Como tal, esta terminología podría disminuir las perspectivas sobre la solidez y la eficacia de la actividad física. Argumentamos que la actividad física (y varios otros comportamientos de salud) deben considerarse un vehículo para modificar la farmacología endógena en contraste con los medicamentos que son inherentemente un método exógeno. Por lo tanto, alterar los mensajes y la terminología en torno a la actividad física podría influir en las percepciones del ejercicio como medicina.

En segundo lugar, los profesionales continúan librando una batalla que depende de la percepción de que la mejor manera de ejercitar el cerebro es a través de actividades intelectuales. De hecho, existen estereotipos comunes de que la actividad física le quita tiempo a la participación en actividades académicas. Políticas educativas que intentan eliminar la educación física y las actividades de recreo del currículo escolar para dedicar más tiempo a las actividades académicas tradicionales perpetúan este estereotipo a pesar de la evidencia de lo contrario: los puntajes de rendimiento académico suelen ser más altos en las escuelas que promueven las clases de educación física.

En tercer lugar, algunos argumentos desdeñan la actividad física debido a la afirmación de que la adherencia a largo plazo es deficiente. Sostenemos que este argumento combina dos cuestiones separadas, una relacionada con la efectividad de la actividad física para modificar la salud del cerebro y la otra relacionada con la promoción de la adherencia y el cambio de comportamiento. La mayoría de las intervenciones, incluidos los tratamientos farmacéuticos, están plagadas de mala adherencia al tratamiento. Mejorar la adherencia es ciertamente un reto a superar, pero la mala adherencia no anula la eficacia del tratamiento ni el objetivo de la prescripción.

Finalmente, un motivo común es que la literatura científica sobre los efectos de la actividad física en la salud del cerebro es demasiado turbia y no hay suficiente consenso sobre sus posibles efectos positivos.

En resumen, lo que hemos aprendido del impacto de la actividad física en el envejecimiento cognitivo brinda una perspectiva esperanzadora sobre el potencial para mantener niveles más altos de función cognitiva hasta bien entrada la edad adulta. Aunque el deterioro cognitivo puede ser una consecuencia omnipresente y algunos pueden argumentar que es inevitable, existe evidencia de que la tasa y la magnitud del deterioro pueden ser manejables a través de comportamientos saludables como el ejercicio.