| 1. Introducción |
El sueño restaura el rendimiento neuroconductual, mejora la función inmunológica y conserva el gasto de energía de todo el cuerpo a través de procesos metabólicos que también recuperan las reservas energéticas del cerebro y son importantes para la plasticidad y conectividad neuronal.
Estos beneficios relacionados con el sueño sobre el metabolismo, la inmunidad y la cognición son esenciales para un envejecimiento saludable. Por el contrario, la acumulación de la deuda de sueño a lo largo de la vida tiene un impacto negativo que puede ser responsable del desarrollo de enfermedades que se originan con la edad.
Las redes endócrinas evolucionaron para regular el metabolismo de todo el cuerpo, incluidos el catabolismo y el anabolismo, de una manera adecuada durante el día, y para permitir simultáneamente respuestas dinámicas a las agresiones ambientales externas y al estrés interno a través de la naturaleza ultradiana (también conocida como pulsátil) de la secreción hormonal.
Esta revisión examinará principalmente el efecto de los trastornos del sueño sobre la testosterona en el contexto del envejecimiento gonadal masculino. Sin embargo, para comprender el impacto total de la restricción es necesario determinar los efectos netos sobre el metabolismo de todo el cuerpo y las enfermedades metabólicas junto con el cortisol. Esto se debe a que los ejes hipotálamo-pituitario testicular e hipotálamo-pituitario suprarrenal que controlan respectivamente la testosterona (principal hormona anabólica en los hombres pero no en las mujeres) y el cortisol (una señal catabólica clave), están entrelazados en su regulación.
| 2. Sueño, arquitectura del sueño y envejecimiento |
El sueño está muy organizado y se divide en períodos de movimientos oculares no rápidos (NREM) y períodos de movimientos oculares rápidos (REM). El sueño NREM se subdivide en 3 etapas (1, 2 y 3).
La etapa 3 del sueño NREM, también llamada sueño de ondas lentas (SWS), ocurre principalmente durante la primera mitad de la noche biológica y es el período que es más metabólico y hormonalmente activo. Por otro lado, el sueño REM ocurre principalmente durante la segunda mitad de la noche biológica y es necesario para la consolidación de la memoria y los sueños vívidos.
La pérdida de sueño o el sueño interrumpido que ocurre en diferentes momentos biológicos afectará de manera diferente la arquitectura del sueño. Dado que estas diferentes etapas probablemente cumplen diferentes funciones, el impacto de la pérdida o interrupción en diferentes momentos de la noche biológica también variará.
La opinión de los expertos sugiere que los adultos de entre 18 y 64 años necesitan de 7 a 9 horas de sueño por noche, mientras que los adultos mayores de 65 años necesitan de 7 a 8 horas, incluidas las siestas. Esto se debe a que la necesidad de dormir disminuye con la edad, pero solo hasta los 60 años, después de lo cual la necesidad de sueño se mantiene estable.
| 3. Las interrelaciones entre la duración del sueño, testosterona y envejecimiento |
> 3.1 Testosterona y envejecimiento
Muchos estudios epidemiológicos longitudinales y transversales de múltiples poblaciones en todo el mundo han demostrado inequívocamente que la testosterona disminuye con la edad en los hombres. Muchas de las características del envejecimiento como el aumento de grasa, la resistencia a la insulina, las caídas y fracturas, la disminución de la masa y fuerza muscular, el rendimiento físico, la densidad mineral ósea, la función eréctil y la libido, también recuerdan la deficiencia de andrógenos cuando se consideran en su conjunto.
Las investigaciones clínicas en hombres sanos han revelado múltiples alteraciones en el eje hipotálamo-pituitario-testicular envejecido. Estos cambios regulatorios incluyen:
(1) Pulsos de hormona luteinizante (LH) de menor amplitud que sugieren un impulso reducido de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) y/o una inhibición excesiva de los esteroides sexuales.
(2) Pulsos de LH más frecuentes y patrones menos ordenados de liberación de LH, lo que apunta a una retroalimentación negativa reducida.
(3) Respuesta de LH conservada a pulsos de GnRH exógenos, que revela una capacidad de respuesta gonadotrópica intacta.
(4) Reducción de la secreción de testosterona diaria pulsátil y total.
(5) Alteración de la secreción de testosterona en respuesta a concentraciones elevadas de LH endógena (estimuladas por flutamida, tamoxifeno, GnRH o anastrozol) y pulsos infundidos de LH humana recombinante.
Estas alteraciones regulatorias sugieren que la disminución de testosterona en hombres mayores refleja una falla en múltiples sitios del eje GnRH-LH-testosterona.
De acuerdo con este modelo conjunto, la explicación más parsimoniosa de los datos disponibles en humanos es que el envejecimiento disminuye el flujo de salida de GnRH hipotalámico, altera la respuesta testicular a los pulsos de LH y disminuye la retroalimentación androgénica negativa.
> 3.2 Duración del sueño, testosterona y envejecimiento
Una relación consistente entre la duración del sueño y la testosterona no ha sido evidente en grandes estudios en personas mayores sanas.
Todos los estudios, cuando se examinaron colectivamente, muestran que la restricción del sueño disminuye la testosterona. Una limitación importante es que la mayoría de estos evaluaron la testosterona solo por la mañana. Otro condicionamiento es que solo 3 han examinado la testosterona de 24 horas, y de estos, uno fue confundido por el ejercicio extenuante, que se sabe que aumenta la testosterona. En consecuencia, la comprensión de las diferencias horarias del día también es necesariamente limitada.
Solo un estudio ha examinado el efecto de manipular el sueño en una cohorte que incluía específicamente a hombres mayores. En este trabajo, 18 hombres mayores sanos (edad promedio 63,9 ± 4,0), así como 17 adultos varones jóvenes sanos (edad promedio 24 ± 2,9 años) se sometieron a una privación total del sueño (vigilia nocturna completa) y 8 hs de sueño nocturno regular en orden aleatorio. Se tomaron muestras de sangre a una frecuencia lo suficientemente alta (cada 10 minutos) para permitir cálculos imparciales, precisos y validados. Las características del pulso contienen información que es crucial para la señalización entre las glándulas endocrinas. También se tomaron muestras de sangre durante un período completo de 24 horas para permitir la evaluación de la hora del día y los efectos diurnos.
Mientras que las concentraciones de testosterona de 24 hs, mañana y tarde, disminuyeron tanto en hombres mayores como jóvenes debido a la restricción del sueño, una interacción significativa entre el grupo de edad y la condición del sueño reveló que la restricción disminuyó la frecuencia del pulso de testosterona y la secreción pulsátil solo en hombres mayores.
Las concentraciones de LH de veinticuatro horas y las características del pulso no cambiaron a pesar de estos cambios en la testosterona. Sin embargo, por la mañana pero no por la tarde, la concentración de LH, la secreción pulsátil y la masa por pulso se redujeron por la restricción del sueño tanto en hombres jóvenes como mayores.
| 4. Las interrelaciones entre la duración del sueño, cortisol y envejecimiento |
> 4.1 Cortisol y envejecimiento
El ritmo de 24 horas de cortisol expresado en humanos es impulsado por el marcapasos circadiano central ubicado en el núcleo supraquiasmático. Este ritmo es importante para su acción porque se reconoce que el cortisol, no la melatonina, es la clave metabólica como señal de sincronización central.
La administración experimental de glucocorticoides sincroniza los relojes periféricos ubicados en el hígado, los músculos y el tejido adiposo, que son los principales sitios de almacenamiento de glucógeno, proteínas y grasas, respectivamente, así como otros órganos metabólicamente relevantes, como el páncreas y el intestino.
Por lo tanto, se requiere comprender el patrón de cortisol de 24 horas, y no solo los niveles promedio. La documentación de estos cambios requiere un muestreo de alta fidelidad de los patrones de cortisol circulante durante un día completo en grandes cohortes con amplios rangos de edad.
Estos hallazgos son muy relevantes porque la hipercortisolemia durante las últimas horas de la tarde y las primeras horas de la noche es dañina y se cree que causa la resistencia a la insulina que se observa con la edad avanzada, perjudica el rendimiento físico y desencadena déficits neurocognitivos.
Solo un estudio examinó el efecto de la edad sobre las características secretoras de cortisol pulsátil. Estos análisis muestran que la frecuencia del pulso de cortisol fue mayor, la vida media del cortisol fue más corta y la secreción basal fue menor en las mujeres en comparación con los hombres, mientras que la secreción de cortisol total y pulsátil no difirió según el sexo.
> 4.2 Duración del sueño, cortisol y envejecimiento
Estudios sugieren que la duración del sueño no influye en el cortisol de 24 horas. Por otro lado, la corta duración del sueño autoinformada recurrente se asocia con el desarrollo de cortisol salival más alto al final de la tarde o al acostarse, después de 10 años de seguimiento en una gran cohorte de adultos con una edad inicial de 35 a 55 años. Estos datos epidemiológicos muestran que el efecto de dormir poco puede estar en un momento específico del día (es decir tarde y temprano en la noche) donde los niveles más altos de cortisol resultan en daño metabólico, sin ningún impacto en el cortisol de 24 horas.
Los estudios de veinticuatro horas son esenciales porque los niveles de cortisol en momentos específicos, particularmente al final de la tarde o temprano en la noche, son importantes para la salud metabólica.
Cuando se evalúan colectivamente, estos estudios muestran que la restricción del sueño aumenta el cortisol vespertino. Por el contrario, la restricción del sueño no parece alterar el cortisol de 24 horas. El efecto de la restricción del sueño sobre el cortisol matutino no se puede interpretar porque diferentes estudios muestran aumentos, disminuciones o ningún cambio.
Para comprender los efectos del envejecimiento, solo un estudio ha incluido una cohorte de hombres mayores. Esta referencia es también el único trabajo con suficiente fidelidad de muestreo para permitir el cálculo de los parámetros secretores pulsátiles. La pérdida total de sueño no alteró ninguna característica del pulso cuando se evaluó durante el período completo de 24 hs o en la mañana (06:00 a 09:00), pero el análisis de una ventana de tiempo específica de 3 hs en la tarde (15:00 a 18:00) reveló un aumento en concentraciones de cortisol y secreción pulsátil específicamente en hombres mayores. Una limitación de este estudio es que la ventana de tiempo de la tarde fue relativamente temprana.
| 5. Desequilibrio de testosterona y cortisol en la restricción del sueño conduce a daños metabólicos |
El cortisol y la testosterona son, respectivamente, las principales señales catabólicas y anabólicas en los hombres.
Durante mucho tiempo se ha postulado que los cambios en la señalización de estas hormonas a partir de la restricción del sueño, es decir, una reducción de la testosterona y un aumento del cortisol al final de la tarde y temprano en la noche, constituyen un mecanismo por el cual se produce resistencia a la insulina (Figura 1).
Los ensayos controlados aleatorios muestran que el tratamiento con testosterona mejora la sensibilidad a la insulina en hombres con riesgo de diabetes mellitus tipo 2 (DMT2), previene el desarrollo de DMT2 en hombres con riesgo de DMT2 y mejora el control glucémico en hombres con DMT2.
La administración de glucocorticoides para reforzar los niveles de cortisol al final de la tarde y al anochecer también induce resistencia a la insulina.
Hallazgos proporcionan pruebas para la mejora del daño metabólico de la restricción del sueño mediante un enfoque específico que no requiere dormir más. Esta evidencia es muy relevante para el envejecimiento porque (1) el patrón de restricción del sueño (4 noches de 4 hs/noche de oportunidad de dormir) es ecológicamente válido y (2) la deuda de sueño acumulada a lo largo de la vida también podría provocar prediabetes y diabetes tipo 2 mellitus a través de la inducción de resistencia a la insulina, obesidad por hiperinsulinemia, y retinopatía y nefropatía por hiperglucemia.
Además, es plausible corregir el equilibrio de testosterona y cortisol en hombres mayores para prevenir el desarrollo de resistencia a la insulina e hiperinsulinemia porque ahora se sabe que la restricción del sueño disminuye la testosterona y aumenta el cortisol al final de la tarde y al anochecer en hombres mayores.
Figura 1. La restricción del sueño desequilibra el cortisol y la testosterona e induce resistencia a la insulina, hormona adrenocorticotrópica ACTH; hormona liberadora de corticotropina CRH; hormona liberadora de gonadotropina GnRH; Hormona luteinizante LH.
| 6. Efecto de la desalineación circadiana en testosterona y cortisol |
Aunque el ritmo de cortisol de 24 horas es impulsado por el marcapasos circadiano central, se desconoce el origen del patrón de testosterona de 24 hs en humanos.
La desalineación circadiana ocurre cuando la sincronización de los ritmos conductuales difiere de la sincronización del ritmo circadiano endógeno.
Ocurre con el desfase horario y de manera repetitiva en los trabajadores de turnos nocturnos que normalmente regresan a un horario alineado con el día. La desalineación circadiana es dañina. Induce resistencia a la insulina y el trabajo nocturno se asocia con enfermedades metabólicas como la obesidad y la DMT2.
Solo un estudio reciente utilizó una rutina constante para evaluar adecuadamente el efecto de la desalineación circadiana en los ritmos de cortisol y concluyó que 21 días de desajuste a través de la desincronía forzada redujeron el cortisol general en 120 mcg/día.
No hay estudios equivalentes disponibles para examinar el efecto de la desalineación circadiana en los ritmos de testosterona. Dichos trabajos serían valiosos porque los síntomas compatibles con el hipogonadismo son comunes en los trabajadores por turnos nocturnos, particularmente en aquellos con trastorno del sueño por turnos, y comprender si la desalineación circadiana per se puede alterar directamente los niveles de testosterona e inducir hipogonadismo informaría las estrategias de tratamiento.
| 7. Apnea obstructiva del sueño (AOS) |
> 7.1 AOS, obesidad y testosterona en hombres mayores
La AOS es la causa clínica más importante de sueño interrumpido. Es una enfermedad predominantemente masculina que prevalece con la edad avanzada, particularmente en presencia de obesidad. En consecuencia, se sabe que las concentraciones bajas de testosterona, la AOS y la obesidad ocurren frecuentemente juntas, pero los mecanismos que sustentan estas interrelaciones no están bien establecidos.
Los grados más altos de hipoxemia, como marcador de AOS más grave, están asociados con concentraciones más bajas de testosterona. Esta asociación puede o no deberse a la obesidad. Un metaanálisis también encontró una relación inversa significativa entre la AOS y las concentraciones de testosterona, una relación que se mantuvo después de controlar la edad y la obesidad.
La evidencia disponible no ha concluido que la terapia con presión positiva de las vías respiratorias (CPAP) aumente la testosterona en hombres con AOS, sino que han expresado que la CPAP no tiene ningún efecto sobre la testosterona. Esta conclusión es particularmente problemática porque es probable que los metaanálisis tengan poco poder estadístico y consideran todos los estudios por igual, independientemente de la calidad.
Debido a las limitaciones de la literatura disponible, parece prematuro concluir que la CPAP no tiene efecto sobre los niveles circulantes de testosterona en hombres con AOS.
7.2 Efectos de la testosterona sobre la Apnea Obstructiva del Sueño (AOS)
Se cree ampliamente que la terapia con testosterona induce o empeora la apnea del sueño, y las directrices sociales europeas y norteamericanas recientes recomiendan estar atentos a la detección de nuevos AOS y/o evitar la terapia con testosterona en aquellos casos graves.
En los trabajos referidos no se detectaron diferencias significativas en los trastornos respiratorios del sueño después de 6, 12, 24 o 36 meses de terapia. Sin embargo, el método de detección fue relativamente insensible y puede haber pasado por alto el desarrollo de AOS leve o incluso moderada.
El tratamiento con testosterona aumentó significativamente los trastornos respiratorios del sueño en una cantidad moderada (10 eventos/hora) en la semana 7 (una semana después de la segunda inyección de testosterona), pero no en la semana 18. Los estudios permiten la posibilidad de que el empeoramiento de la AOS podría disiparse con una terapia a más largo plazo. Otra posibilidad es que la AOS solo se induzca de forma aguda, posiblemente debido a efectos transitorios en el impulso ventilatorio.
A pesar de estos efectos adversos sobre la respiración durante el sueño, 18 semanas de terapia con testosterona en hombres con OSA aumentaron la masa muscular, redujeron la grasa del hígado, mejoraron la sensibilidad a la insulina y aumentaron el deseo sexual en comparación con la terapia con placebo.
| 8. Resumen y conclusiones |
El sueño está altamente organizado, cumple funciones biológicas importantes e influye en la salud y la longevidad a través de sistemas regulados endocrinos y metabólicos. La deuda de sueño acumulada está muy extendida en la sociedad moderna y, cuando se acumula a lo largo de la vida, probablemente afecte el proceso de envejecimiento y el desarrollo de enfermedades relacionadas con la edad.
La pérdida de sueño y la menor duración del mismo se asocian con niveles más bajos de testosterona en la mañana, la tarde y las 24 horas, mientras que se asocian con niveles más altos de cortisol al final de la tarde y al anochecer, pero no en la mañana o las 24 horas. Estos cambios recíprocos en la testosterona y el cortisol con la falta de descanso desequilibran la señalización catabólica-anabólica y son un mecanismo importante, pero no exclusivo, por el cual la falta de sueño induce resistencia a la insulina.
La AOS está asociada con niveles más bajos de testosterona, independientemente de factores de confusión como la edad y la obesidad.
Sería prematuro concluir que la terapia con CPAP no tiene ningún efecto sobre la testosterona en hombres con AOS, ya que los estudios disponibles tienen poco poder estadístico y los estudios de mayor calidad sugieren lo contrario.
Los datos disponibles sugieren que la restricción del sueño, la desalineación circadiana y el sueño interrumpido por la AOS son relevantes para la edad y las enfermedades relacionadas con el envejecimiento a través de alteraciones en la señalización de testosterona y cortisol. Por tanto, la sociedad debe priorizar y valorar el sueño suficiente y en el horario adecuado.