La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y la psoriasis son afecciones inflamatorias crónicas con un curso recurrente-remitente de por vida. La prevalencia de la psoriasis entre los pacientes con EII aumenta en comparación con la población general y, de manera similar, los pacientes con psoriasis tienen un mayor riesgo de desarrollar EII, con una asociación particular con la artritis psoriásica (APs).

La EII y la psoriasis requieren tratamiento, a menudo con medicamentos inmunosupresores con una superposición sustancial de los fármacos efectivos entre las dos patologías. El desarrollo de potentes terapias dirigidas está cambiando el panorama de estas enfermedades inflamatorias crónicas.

En esta era clínica, la asociación entre diferentes especialistas se vuelve más importante y la toma de decisiones en colaboración se ha vuelto más frecuente. Debido a esta necesidad, muchos centros han promovido los foros cooperativos. Este artículo buscó reunir el conocimiento en la patogenia y el tratamiento de la psoriasis y la EII para permitir una asistencia efectiva entre médicos de diferentes áreas.

La psoriasis se caracteriza por la hiperproliferación inflamatoria de los queratinocitos, el deterioro de la función de barrera de la piel y la infiltración de células inmunitarias activadas. La EII también se caracteriza por el daño de la función de la barrera del intestino y la infiltración de células inmunitarias tanto innatas como adaptativas que conducen a la inflamación de la mucosa intestinal con ulceración y fibrosis.

El inicio de ambos cuadros suele ser a una edad temprana con un máximo alrededor de los 15 a 30 años. Tanto la EII como la psoriasis tienden a ser más agresivas en aquellos con inicio pediátrico.

En la psoriasis, los fenotipos predominantes son los siguientes: psoriasis en placas (75-80 %) con lesiones cutáneas rojas, escamosas y bien delimitadas que se desarrollan en localizaciones típicas como el cuero cabelludo y las superficies extensoras y psoriasis guttata (15 a 18 %) con aparición repentina de lesiones escamosas más pequeñas y generalizadas que suelen seguir a una infección de garganta. Los fenotipos raros y graves son la psoriasis eritrodérmica y pustulosa.

El fenotipo de la EII se divide tradicionalmente en colitis ulcerosa (CU), que provoca una inflamación de la mucosa colónica de forma continua y proximal desde el ano, y la enfermedad de Crohn (EC), que genera una inflamación discontinua y que afecta a cualquier parte del tracto gastrointestinal. Además, la EC puede estar asociada con un comportamiento estenosante o penetrante con la formación de fístulas y abscesos abdominales y perianales. Cada vez hay más pruebas, incluidos métodos tanto genéticos como microbiológicos, de que la división tradicional entre EC y CU puede no reflejar la verdadera patogenia subyacente y que es probable que los diferentes fenotipos se superpongan en un espectro de enfermedades.

> Condiciones inflamatorias asociadas

Tanto la psoriasis como la EII están asociadas con una gama de otras comorbilidades inflamatorias (un fenotipo clínico que puede denominarse inflamación multifocal) pero con diferentes perfiles. La artropatía ocurre en ambas condiciones y PsA se desarrolla en el 30% de los pacientes con psoriasis. A diferencia de la EII, la psoriasis también está muy asociada con la inflamación vascular y las enfermedades lipometabólicas, como la obesidad, la hipertensión, la diabetes y las enfermedades cardiovasculares.

Hasta el 50% de los pacientes con EII desarrollan inflamación extraintestinal, siendo las más comunes las espondiloartropatías, la colangitis esclerosante primaria, la inflamación ocular como la uveítis anterior y la inflamación de la piel que incluye eritema nodoso, pioderma gangrenoso y psoriasis. La prevalencia de artritis en pacientes con EII es algo menor que en pacientes con psoriasis.

El paradigma actual de la patogénesis de la EII describe una respuesta inmune aberrante contra la microbiota intestinal en un huésped genéticamente susceptible después de desencadenantes ambientales (a menudo aún no identificados). De manera similar, en la psoriasis, la predisposición genética combinada con factores ambientales conduce a una activación inmune anormal en la piel.

> Epidemiología

La psoriasis parece afectar a hombres y mujeres en general por igual. Del mismo modo, la incidencia global de la EII es comparable entre sexos, aunque la frecuencia relativa de diagnóstico de EC y CU puede variar en diferentes edades. Esto contrasta con muchas otras enfermedades autoinmunes que muestran una preponderancia femenina.

Tanto para la EII como para la psoriasis, existe una variación geográfica con una mayor incidencia de la enfermedad en Europa y América del Norte y tasas de incidencia más bajas en Asia y Oriente Medio.

> Genética

A pesar de la evidencia del papel de los factores ambientales, está claro que el genotipo sustenta el riesgo de EII y psoriasis.

Uno de los mayores factores de riesgo para desarrollar EII es tener un familiar de primer grado afectado, siendo el riesgo de desarrollar EII en hermanos de pacientes con EC alrededor del 5%. Del mismo modo, el riesgo de padecer psoriasis a lo largo de la vida aumenta con el número de familiares relacionados, siendo del 25 % con un hermano o padre afectado y hasta del 50 % con 2 familiares cercanos.

Recientemente se han identificado nuevos genes de susceptibilidad a la psoriasis con funciones que incluyen la presentación de antígenos, citoquinas específicas y sus receptores de citoquinas, vías de señalización inflamatorias posteriores y funciones epiteliales. De manera similar, se han descubierto muchas vías novedosas de EII que incluyen inmunidad innata, activación y diferenciación de células T, regulación de células T y B, función y reparación de la barrera epitelial y NF-jB y las vías de la IL-23

> Epigenética

Los mecanismos epigenéticos alteran la expresión génica sin cambiar la secuencia de ADN subyacente; algunos ejemplos incluyen la metilación del ADN, las modificaciones de histonas y la regulación de genes mediada por ARN no codificante. Fundamentalmente, estos factores epigenéticos representan un sustrato para la interacción entre los factores de riesgo genéticos y ambientales.

Todavía no se ha explorado completamente hasta qué punto los vínculos epigenéticos pueden ser la base de la relación clínica entre la EII y la psoriasis y, potencialmente, proporcionar información sobre futuros tratamientos.

> Ambiente

Se han identificado varios factores ambientales que son importantes para la aparición de la EII, incluido el orden de nacimiento, el tabaquismo, la lactancia materna y la exposición a antibióticos en la infancia o en el útero.

Para la psoriasis, la contribución relativa del medio ambiente es menor y los factores relevantes están menos definidos. El estrés, las infecciones y algunos fármacos se conocen desde hace mucho tiempo como desencadenantes de la psoriasis, mientras que la obesidad y el tabaquismo aumentan el riesgo de desarrollar psoriasis, pero se sabe poco sobre los mecanismos a través de los cuales actúan estos factores.

> Microbiota

El papel central de la microbiota intestinal en la patogenia de la EII es claro. La desviación del flujo fecal da como resultado la resolución de la inflamación intestinal. Se ha propuesto un eje entre la piel y las articulaciones para explicar la relación entre los cambios en la microbiota intestinal, el aumento de la permeabilidad y la alteración de la homeostasis inmunitaria que pueden contribuir a la inflamación de la piel y las articulaciones; sin embargo, se necesita más evidencia para confirmar y explorar estas asociaciones.

El papel de la microbiota es menos claro en la psoriasis. La composición de la microbiota de la piel cambia en la psoriasis en comparación con la piel sana; sin embargo, aún no está claro si estos cambios son de importancia patógena o simplemente una consecuencia de la inflamación crónica de la piel.

> Dieta

La dieta es un modulador clave de la microbiota intestinal. Esta observación, junto con el deseo de los pacientes de manejar la enfermedad nutricionalmente, ha dado lugar a una variedad de estudios sobre el manejo dietético.

Por ejemplo, la adherencia a una dieta mediterránea tradicional (que incluye legumbres, frutas, verduras, nueces, productos lácteos fermentados) se ha asociado con un menor riesgo de desarrollar EC. Se recomienda a los pacientes con EII con estenosis que sigan una dieta baja en fibra y, en la EII pediátrica, existe buena evidencia del efecto de la nutrición enteral exclusiva (NEE) en el tratamiento de los brotes agudos de la enfermedad.

El impacto de la dieta en la psoriasis es controvertido. Curiosamente, existe una asociación entre la psoriasis y la enfermedad celíaca, y en pacientes positivos para antigliadina y con títulos elevados de transglutaminasa, se puede producir una mejoría de las lesiones cutáneas con una dieta sin gluten.

> Tabaquismo

Fumar se asocia con un mayor riesgo de desarrollar psoriasis y también se asocia con una psoriasis más grave y una peor respuesta al tratamiento.

También existe una asociación paradójica entre el tabaquismo y la EII: el tabaquismo se vincula positivamente con la EC pero negativamente con la CU. Fumar también se asocia con la falta de respuesta a los anti-TNF en pacientes con EC.

Fumar también se asocia con un mayor riesgo de algunas de las comorbilidades conocidas de la psoriasis, principalmente la enfermedad cardiovascular. Además, el tabaquismo parece aumentar el riesgo de enfermedad inflamatoria de la piel y enfermedad articular en pacientes con EII. Por lo tanto, los programas para dejar de fumar son una característica clave para el tratamiento de la psoriasis, la APs y la EC.

La identificación de citocinas asociadas a enfermedades ha proporcionado una base para el desarrollo de fármacos biológicos basados en anticuerpos. Sin embargo, la demostración del papel de moléculas específicas en la patogénesis no siempre se traduce en eficacia terapéutica.

FNT- α es una citocina con amplios efectos proinflamatorios y es un objetivo central para la inhibición en múltiples enfermedades inmunomediadas como la EII, la psoriasis, la APs y la espondiloartritis.

La IL-23 es producida por las células dendríticas y promueve la proliferación y activación de las células Th17/Th22, que a su vez producen IL-17 e IL-22; esta es una vía central en la patogenia de la psoriasis, como lo demuestra la eficacia de los tratamientos biológicos dirigidos a esta vía en la CU, la EC y la psoriasis.

Además, muchas citocinas antiinflamatorias son fundamentales para la homeostasis inmunológica y la curación. En el intestino, IL-10 y TGF-β de las células T reguladoras y la IL-22 producida por las células Th17 y las células linfoides innatas son importantes para promover la restitución de la mucosa.

Hay varios mecanismos comunes propuestos en la patogenia de la EII y la psoriasis. Los factores del estilo de vida como la obesidad y el tabaquismo son importantes en ambas enfermedades. La superposición genética se ha identificado y este vínculo se evidencia por la mayor tasa de psoriasis en familiares de pacientes con EII y viceversa.

Se está acumulando evidencia para respaldar el papel patógeno de una variedad de factores dietéticos específicos en la EII, como se describió anteriormente, mientras que la literatura sobre psoriasis implica el contenido calórico de la dieta y la obesidad. Esto puede reflejar una diferencia en la importancia de la dieta en la patogenia, aunque también puede reflejar el hecho de que la dieta es a menudo un foco para los pacientes con síntomas gastrointestinales.

Tanto en la psoriasis como en la EII, una combinación de factores genéticos/epigenéticos y ambientales conduce a la activación inmunitaria en el tejido afectado. En ambas condiciones, FNT- α e IL-23 parecen tener un papel importante en la promoción de la inflamación, mientras que los roles de otros mediadores inflamatorios como IL-17 e IL-22 difieren en la psoriasis y la EII, lo que también se refleja en la respuesta a tratamientos dirigidos.

> Tratamientos - EII

Tratamiento convencional: Actualmente, la EII no se puede curar, pero muchos pacientes pueden lograr una remisión prolongada con medicamentos a largo plazo. Los glucocorticosteroides son un pilar para el brote de EII y se pueden administrar por vía local, oral y/o intravenosa.

El segundo pilar del tratamiento de la EII aguda son los fármacos 5- aminosalicilato (5-ASA), que se pueden utilizar por vía local u oral en dosis altas para la inducción de la remisión y en dosis más bajas para el mantenimiento.

Antimetabolitos: Las tiopurinas (azatioprina y 6- mercaptopurina) interfieren con la replicación celular a través de su metabolito 6-tioguanina, que reemplaza a la guanina en la replicación del ADN.

Otro fármaco contra el cáncer, el metotrexato, inhibe el metabolismo del ácido fólico, lo que reduce la conversión de homocisteína en metionina y suprime la linfoproliferación. El uso de antimetabolitos se limita al tratamiento de mantenimiento debido al efecto terapéutico retardado.

Anticuerpos monoclonales: han revolucionado el tratamiento de la inflamación sistémica y se utilizan para suprimir la inflamación aguda y la terapia de mantenimiento. Infliximab, adalimumab y golimumab fueron los primeros en mostrar una eficacia clínica convincente en la EII, dirigidos contra el FNT-a y su precursor.

Ustekinumab, un anticuerpo monoclonal de segunda generación contra la subunidad p40 común a las citocinas IL-12 e IL-23, es una terapia establecida para la psoriasis y al bloquear estas citocinas que promueven las respuestas Th1 y Th17. Este anticuerpo también ha demostrado ser eficaz tanto para la EC como para la CU.

Inhibidores de JAK: Las tirosina quinasas intracelulares, Janus quinasa (JAK)1, JAK2 y JAK3, y la tirosina quinasa 2 (TYK2), regulan una amplia gama de diferentes funciones celulares como la activación, proliferación, diferenciación y migración.

> Tratamientos - Psoriasis

La psoriasis es muy heterogénea y la mayoría de los pacientes presentan una enfermedad leve. Para estos, los agentes tópicos siguen siendo el pilar del tratamiento, Incluidos los corticosteroides tópicos y los análogos de la vitamina D, a menudo en combinación con la luz solar natural o la terapia ultravioleta (UV). Para el 20-30 % de las personas con psoriasis más grave, las opciones terapéuticas han cambiado y mejorado radicalmente en las últimas décadas.

Sistemas tradicionales: El metotrexato se ha utilizado para el tratamiento de la psoriasis y la PsA durante décadas y todavía se usa ampliamente. Para pacientes con actividad moderada de la enfermedad, puede ser suficiente para controlar los síntomas. Los peligros potenciales incluyen toxicidad en el hígado y la médula ósea, y la medicación requiere una estrecha vigilancia.

La acitretina, se introdujo en los años 70. Su papel se ve disminuido a favor de fármacos más nuevos y menos teratogénicos, pero puede estar indicado, por ejemplo, en la psoriasis pustulosa. La ciclosporina es muy eficaz y actualmente se usa principalmente como rescate a corto plazo, ya que el uso a largo plazo se asocia con nefrotoxicidad.

Biológicos: La introducción de anticuerpos monoclonales dirigidos a citoquinas con un papel central en patogenia de la psoriasis ha cambiado por completo las perspectivas de los pacientes. Comenzando con medicamentos que bloquean el FNT-a y posteriormente pasar a objetivos más específicos como IL-17 e IL-23

Los principales obstáculos en la actualidad son los fenotipos raros, como la psoriasis pustulosa y la enfermedad multifocal, como la artritis concomitante o la EII, donde las terapias pueden no funcionar igual de bien en ambas afecciones

A pesar del impresionante progreso en nuestra comprensión y tratamiento de las enfermedades inflamatorias mediadas por el sistema inmunitario, quedan desafíos importantes. En este sentido, no solo vemos muchas similitudes sino también diferencias entre la EII y la psoriasis.

> Indicadores pronósticos

En la EII y la psoriasis, los fenotipos clínicos actuales albergan una colección de variaciones biológicas con diferencias en severidad, pronóstico y respuesta terapéutica. Sin embargo, todavía faltan biomarcadores de diagnóstico robustos; esta es un área que amerita más investigación y donde podemos esperar un progreso real.

Un aspecto importante del tratamiento tanto de la EII como de la psoriasis es la identificación temprana de los pacientes que tendrán un curso agresivo de la enfermedad, lo que ofrece la posibilidad de intervenciones oportunas y específicas. Esto puede prevenir el sufrimiento y el daño a los órganos y proteger a los pacientes de una exposición innecesaria a los efectos secundarios de los medicamentos.

> Biomarcadores

Hasta ahora hay datos muy limitados. En la EII, la enfermedad con recaídas frecuentes se ha predicho utilizando células T CD8+. También se ha encontrado valor pronóstico para los marcadores fecales como la calprotectina y la lactoferrina y los marcadores serológicos dirigidos a autoantígenos.

> Estrategias descendentes versus ascendentes

Tanto en la psoriasis como en la EII, el paradigma de tratamiento tradicional ha sido un procedimiento escalonado que comienza con las terapias menos potentes, que también suelen ser las más seguras y avanza en la escala terapéutica hacia terapias más potentes con mayores riesgos asociados (el enfoque "intensivo").

> Pérdida de respuesta secundaria

La pérdida secundaria de respuesta a los fármacos biológicos ocurre cuando un paciente con una buena respuesta inicial a un fármaco desarrolla posteriormente síntomas atribuibles al diagnóstico inflamatorio inicial mientras aún toma el fármaco.

Puede deberse a niveles subterapéuticos del fármaco secundarios al desarrollo de anticuerpos antidrogas (ADA). Para prevenir los ADA, muchos pacientes tratados con infliximab también reciben tiopurinas concomitantes, que parecen inhibir la formación de ADA y dan como resultado concentraciones más altas de la droga biológica. Sin embargo, la terapia combinada implica un mayor riesgo infeccioso y neoplásico.

> Tratamiento de pacientes con comorbilidades

Los pacientes con psoriasis tienen un mayor riesgo de desarrollar no solo EII sino también PsA, enfermedades cardiovasculares, obesidad, diabetes, depresión y otras comorbilidades como otras enfermedades inmunomediadas y depresión. Junto con factores genéticos y de estilo de vida, se ha propuesto que la asociación de la psoriasis con estas enfermedades puede explicarse por una inflamación sistémica de bajo grado.

> Formas especiales y localizaciones difíciles de tratar

Tanto en la psoriasis como en la EII, la gravedad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento son heterogéneas. Sin embargo, en ambos grupos de pacientes también hay fenotipos específicos que son particularmente difíciles de manejar. Mientras que la mayoría de los pacientes con psoriasis en placas responden bien al tratamiento biológico, otras formas de psoriasis (como la psoriasis pustulosa) representan un desafío para el tratamiento.

En ciertas formas de EII, como la EC perianal y la enfermedad fistulizante, la remisión puede ser difícil de lograr. El manejo de la enfermedad perianal requiere una coordinación cuidadosamente planificada entre la intervención quirúrgica y la inmunosupresión.

A pesar de las muchas similitudes en la patogenia y el tratamiento de la EII y la psoriasis, existen desafíos clínicos que son específicos de cada afección.

> Alternativas terapéuticas

En el tratamiento de la EII, hay 6 fármacos biológicos disponibles que cubren 3 dianas moleculares diferentes (TNF, IL-23/ IL-12 y terapias anti-integrinas). Para la psoriasis hay alrededor de 12 fármacos biológicos disponibles que cubren 4 dianas terapéuticas (FNT, IL-23/ IL-12(p40), IL-23 (p19) e IL-17).

> Falta de respuesta primaria a los medicamentos

Un desafío específico en el manejo de la EII es el fenómeno de la falta de respuesta primaria a los medicamentos biológicos de primera línea.

Se cree que esto se debe a que el objetivo molecular de la terapia no es relevante o es redundante en la cascada inflamatoria en el individuo específico (falla mecánica), pero también puede relacionarse con concentraciones séricas inadecuadas del fármaco (falla farmacocinética). Se desconoce el motivo de la mayor tasa de falta de respuesta primaria en la EII en comparación con otras enfermedades inflamatorias crónicas, pero puede deberse a una mayor heterogeneidad molecular.

> Optimización de dosis: monitorización terapéutica de fármacos

Puede haber características específicas de la EII que afecten negativamente el mantenimiento de niveles constantes del fármaco; por ejemplo, la pérdida de fármacos biológicos a través del intestino es importante en la EII, mientras que las concentraciones séricas del fármaco pueden ser más estables en la psoriasis. Teniendo esto en cuenta, cada vez hay más evidencia de los beneficios de la monitorización proactiva de fármacos terapéuticos.

> Objetivos de tratamiento

Los objetivos del tratamiento se definen con el objetivo de mejorar los resultados y reducir el riesgo de daño de órganos finales, que para la EII incluye la progresión a estenosis, fístula o deterioro funcional del intestino. Recientemente, la curación de la mucosa definida endoscópicamente (pero cada vez más también histológicamente y en el futuro quizás incluso molecularmente) se ha convertido en el estándar de oro para establecer el éxito del tratamiento en la EII y también se ha relacionado con mejores resultados.

En la psoriasis, el desarrollo de tratamientos más eficaces ha significado que los objetivos del tratamiento se hayan vuelto más ambiciosos. Una mejora del 75 % en la gravedad de la enfermedad, el estándar de oro anterior, ya no se considera una respuesta suficiente al tratamiento, pero una mejora >90 %, que da como resultado una piel limpia o casi limpia, suele ser un objetivo de tratamiento realista.

El uso de fármacos biológicos se asocia en algunos pacientes con la inducción de enfermedad inflamatoria en un segundo sitio (p. ej., un paciente con EC puede desarrollar psoriasis durante el tratamiento con infliximab). Si bien los pacientes con enfermedad inflamatoria tienen intrínsecamente un mayor riesgo de desarrollar inflamación multifocal, parecería que las nuevas manifestaciones de inflamación pueden depender de los fármacos. Cuando ocurre una nueva afección inflamatoria durante el tratamiento con un fármaco que generalmente se considera un tratamiento para esa afección (como el infliximab), se denomina paradójica.

La inflamación paradójica plantea un reto diagnóstico y terapéutico. La indagación específica sobre la presencia de lesiones cutáneas en pacientes recién diagnosticados con EII definirá aquellos en quienes la psoriasis está presente antes de comenzar con los productos biológicos.

El escenario inverso (desarrollo de EII durante el tratamiento anti-TNF para la psoriasis) es menos común. Se ha notificado EII paradójica (más comúnmente EC) en pacientes reumatológicos que reciben anti-TNF o etanercept.

La psoriasis y la EII representan enfermedades inflamatorias clásicas mediadas por el sistema inmune que alguna vez se consideraron con un curso destinado a pocas esperanzas de un tratamiento eficaz o curativo.

Hoy la perspectiva ha cambiado drásticamente. Una comprensión más profunda de los mecanismos patogénicos de la mano del desarrollo exitoso de fármacos brinda ahora esperanza a los pacientes, e incluso se está hablando de cambiar el curso de la enfermedad.

Una mayor comprensión de los vínculos clínicos y moleculares entre diferentes afecciones inflamatorias crónicas ha desarrollado una colaboración más estrecha entre especialidades en hospitales de todo el mundo con un gran potencial para el intercambio de habilidades y conocimientos.