Antecedentes

COVID-19, que es principalmente una infección respiratoria, puede tener efectos vasculares multiorgánicos marcados que conducen a hipertensión, enfermedad renal, trombocitopenia y daño hepático. El SARS-CoV-2 puede producir daño endotelial directo, tromboinflamación, desregulación de las respuestas inmunitarias y alteraciones en las vías relacionadas con la enzima convertidora de angiotensina 2.

La preeclampsia, pero no la hipertensión gestacional (GH), causa daño endotelial, estrés oxidativo placentario y un estado antiangiogénico que conduce a hipertensión, proteinuria y efectos multiorgánicos similares a los observados en casos graves de COVID-19.

No está claro si el vínculo sugerido entre COVID-19 durante el embarazo y la preeclampsia es una asociación independiente o si estos son causados ​​por factores de riesgo comunes.

Objetivo

Este estudio tuvo como objetivo cuantificar cualquier asociación independiente entre COVID-19 durante el embarazo y preeclampsia y determinar el efecto de estas variables sobre la morbilidad y mortalidad materna y neonatal.

Diseño del estudio

Este fue un gran estudio observacional, longitudinal, prospectivo, sin igual, diagnosticado y no diagnosticado, que evaluó el efecto de COVID-19 durante el embarazo en madres y recién nacidos. Dos mujeres consecutivas no diagnosticadas se inscribieron de forma simultánea inmediatamente después de que se identificara a cada mujer diagnosticada, en cualquier etapa durante el embarazo o el parto, y en el mismo nivel de atención para minimizar el sesgo.

Se siguió a las mujeres y los recién nacidos hasta el alta hospitalaria mediante los protocolos estandarizados INTERGROWTH-21st y el sistema de gestión de datos electrónicos. Un total de 43 instituciones en 18 países contribuyeron a la muestra del estudio.

La asociación independiente entre las 2 entidades se cuantificó con los factores de riesgo conocidos por estar asociados con la preeclampsia analizados en cada grupo. Los resultados se compararon entre mujeres con COVID-19 solo, preeclampsia sola, ambas afecciones y aquellas sin ninguna de las 2 afecciones.

Resultados

Inscribimos a 2184 mujeres embarazadas; de estos, 725 (33,2%) se inscribieron en los grupos diagnosticados con COVID-19 y 1459 (66,8%) en los grupos no diagnosticados con COVID-19. De estas mujeres, 123 tenían preeclampsia, de las cuales 59 de 725 (8,1%) estaban en el grupo con diagnóstico de COVID-19 y 64 de 1459 (4,4%) estaban en el grupo no diagnosticado (cociente de riesgos, 1,86; intervalo de confianza del 95%, 1,32-2,61).

Después del ajuste por factores sociodemográficos y condiciones asociadas con COVID-19 y preeclampsia, el cociente de riesgo de preeclampsia siguió siendo significativo entre todas las mujeres (cociente de riesgo, 1,77; intervalo de confianza del 95%, 1,25-2,52) y mujeres nulíparas específicamente (cociente de riesgo, 1,89 ; intervalo de confianza del 95%, 1,17-3,05).

Hubo una tendencia, pero no significación estadística entre las mujeres que habían tenido hijos (razón de riesgo, 1,64; intervalo de confianza del 95%, 0,99–2,73).

El cociente de riesgo para el parto prematuro para todas las mujeres diagnosticadas con COVID-19 y preeclampsia fue de 4,05 (intervalo de confianza del 95%, 2,99–5,49) y 6,26 (intervalo de confianza del 95%, 4,35–9,00) para las mujeres nulíparas.

En comparación con las mujeres sin ninguna afección diagnosticada, el resultado perinatal adverso combinado mostró un aumento gradual en el índice de riesgo de COVID-19 sin preeclampsia, preeclampsia sin COVID-19 y COVID-19 con preeclampsia (índice de riesgo, 2,16; intervalo de confianza del 95%, 1,63-2,86; cociente de riesgos, 2,53; intervalo de confianza del 95%, 1,44–4,45; y cociente de riesgos, 2,84; intervalo de confianza del 95%, 1,67–4,82, respectivamente).

Se encontraron resultados similares para el resultado materno adverso compuesto con cocientes de riesgo de 1,76 (intervalo de confianza del 95%, 1,32-2,35), 2,07 (intervalo de confianza del 95%, 1,20-3,57) y 2,77 (intervalo de confianza del 95%, 1,66-4,63).

La asociación entre COVID-19 e hipertensión gestacional y la dirección de los efectos sobre el parto prematuro y los resultados adversos maternos y perinatales fueron similares a la preeclampsia, pero se limitaron a las mujeres nulíparas con índices de riesgo más bajos.

Curvas de Kaplan-Meier: para la edad gestacional en el momento del diagnóstico de COVID-19, estratificadas según el estado de preeclampsia durante el embarazo. El azul no representa preeclampsia; el rojo representa la preeclampsia. Razón de riesgo del modelo de Cox, 1,49 (IC del 95%, 1,12–1,97). A una mujer se le diagnosticó COVID-19 con ≤13 semanas de gestación; 34 fueron diagnosticados desde> 13 hasta ≤26 semanas de gestación; 636 fueron diagnosticados con> 26 semanas de gestación; para 35 mujeres, la información sobre la edad gestacional en el momento del diagnóstico no estaba disponible.

Como se ve en la Figura, hubo un aumento gradual y constante en los diagnósticos de COVID-19 a lo largo de la edad gestacional entre las mujeres sin preeclampsia, mientras que las mujeres con preeclampsia fueron diagnosticadas principalmente con COVID-19 entre las 33 y 37 semanas de gestación; a partir de entonces, ambas curvas se mantuvieron paralelas (índice de riesgo del modelo de Cox, 1,49; IC del 95%, 1,12–1,97 para COVID-19 entre las mujeres con preeclampsia).

Comentario
Principales hallazgos

El COVID-19 durante el embarazo y la preeclampsia están fuertemente asociados entre sí, especialmente entre las mujeres nulíparas. Esta asociación es independiente de los factores de riesgo y las condiciones preexistentes. La gravedad de COVID-19 no afecta la asociación.

De manera aditiva, estas afecciones aumentan los riesgos de parto prematuro, morbilidad y mortalidad perinatal severas y resultados maternos adversos. Solo se observó un efecto sobre la frecuencia de PEG entre mujeres con preeclampsia.

Mecanismo de acción hipotético y más investigación

COVID-19 y la preeclampsia comparten muchos factores de riesgo comunes, como la obesidad y la hipertensión subyacente. ¿Es posible que éstos expliquen la asociación observada mediante un proceso de confusión en lugar de una interacción biológica o relación causal?

Ciertamente, hay evidencia emergente en apoyo de una explicación biológica. COVID-19 causa disfunción endotelial directa o indirectamente, lo que lleva a hiperinflamación y respuestas antivirales aberrantes.

Además, la coagulopatía y la coagulación intravascular diseminada, similar a la formación de coágulos intravasculares masivos, se observan en las pacientes no embarazadas más gravemente enfermas. Durante el embarazo, COVID-19 induce una patología vascular específica similar a los cambios observados en la preeclampsia.

De hecho, Mendoza et al han introducido el concepto de un "síndrome similar a la preeclampsia" asociado con COVID-19. En otras palabras, puede ser difícil distinguir clínicamente este síndrome de la preeclampsia "verdadera" porque ambos comparten características de la disfunción endotelial severa observada en pacientes no embarazadas.

Sin embargo, 2 observaciones de nuestro estudio desalientan esta línea de pensamiento.

1. La primera es que la gravedad de los síntomas del COVID-19 no aumentó la asociación con la preeclampsia, aunque reconocemos que, en un estudio de cohorte reciente, los trastornos hipertensivos en el embarazo fueron más frecuentes en aquellas mujeres con COVID-19 grave.
    
2. En segundo lugar, la asociación también estuvo presente con la hipertensión gestacional (GH), una condición hipertensiva que no se presenta con el "síndrome similar a la preeclampsia".

Creemos que la explicación más probable para la asociación observada es que la preeclampsia y la hipertensión gestacional (GH) son afecciones vasculares que preceden a la infección por SARS-CoV-2, que aumentan el riesgo de COVID-19 de la misma manera que lo hace la hipertensión esencial.

Esto está respaldado por la relación que se observa principalmente en mujeres nulíparas; si COVID-19 provocó preeclampsia (y no al revés), la asociación también debería haberse observado en mujeres que han tenido hijos. Además, el riesgo fue mayor cuando se diagnosticó COVID-19 en los últimos 7 días de embarazo; si COVID-19 estuviera en la vía etiológica, un diagnóstico más temprano probablemente habría tenido una asociación más fuerte con la preeclampsia.

La misma conclusión surge de la Figura 1, es decir, hubo un fuerte aumento en los diagnósticos de COVID-19 entre las mujeres con preeclampsia entre las semanas 33 y 37 de gestación, cuando la condición típicamente se manifiesta clínicamente. Por el contrario, en las mujeres sin preeclampsia, los diagnósticos de COVID-19 se distribuyeron proporcionalmente a lo largo del embarazo.

Por último, el exceso de riesgo de preeclampsia en mujeres con COVID-19 persistió (RR, 1,77; IC del 95%, 1,25-2) incluso cuando controlamos los factores sociodemográficos y de riesgo maternos de preeclampsia.

Implicaciones clínicas

Se sabe que el COVID-19 durante el embarazo aumenta la morbilidad materna grave y la muerte, en particular la disfunción respiratoria que requiere ventilación mecánica invasiva o ingreso en la UCI.

Nuestros datos brindan información adicional sobre los efectos negativos aditivos del COVID-19 y la preeclampsia durante el embarazo. Las mujeres que tienen un alto riesgo de preeclampsia también deben considerarse con mayor riesgo de COVID-19 y deben incluirse en todas las estrategias preventivas durante la pandemia.

Se desconoce si la administración de aspirina reduce aún más este riesgo, pero la modificación del efecto por el tratamiento con aspirina en nuestro estudio no mostró ningún cambio en la fuerza de la asociación.