La infección por el nuevo coronavirus y la enfermedad pandémica por coronavirus-2019 (COVID-19) asociada han cambiado nuestras vidas para siempre y nos han obligado a reconsiderar casi todo lo que hemos dado por sentado durante mucho tiempo.

Entre los diferentes coronavirus que afectan severamente a la especie humana, el coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio (Middle East respiratory syndrome coronavirus, MERS-CoV), el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (severe acute respiratory syndrome coronavirus, SARS-CoV) y el SARS-CoV-2 son significativos, causando MERS, SARS y COVID-19, respectivamente.

Las cepas de SARS-CoV-2 muestran una homología de secuencia significativa con el SARS-CoV y el MERS-CoV.¹ A medida que evolucionó la pandemia, hubo avances significativos en el conocimiento sobre varios aspectos del COVID-19 incluyendo epidemiología, características clínicas, transmisión, detección y  modalidades de manejo. Los descubrimientos a lo largo del proceso de evolución siguen contribuyendo a las prácticas de manejo.

Hubo preocupaciones con respecto a los efectos maternos y fetales desde el principio de la pandemia. La evidencia previa de COVID-19 en el embarazo apuntaba hacia considerar al embarazo de bajo riesgo para la enfermedad, sin diferencia en su comportamiento en mujeres embarazadas y no embarazadas.²

Por el contrario, un estudio más reciente que incluyó datos agrupados de más de 8000 mujeres en los EE. UU. señaló una tasa significativamente mayor de ingreso a la unidad de cuidados intensivos (UCI) (riesgo relativo ajustado (RRa) = 1,5) y necesidad de ventilación (RRa = 1,7) en mujeres embarazadas  en comparación con no embarazadas, incluso ajustando por raza/etnia y condiciones comórbidas subyacentes.³ Hallazgos similares se informaron en otros estudios de los EE. UU. y Suecia.^4-6

Sin embargo, estos estudios no especificaron adecuadamente los efectos fetales resultantes de la infección congénita o neonatal en madres SARS-CoV-2 positivas y los resultados perinatales consecuentes. Está faltando evidencia de COVID-19 enfocada específicamente en los resultados fetales y neonatales.

La mayoría de la literatura reportada consta de estudios más pequeños. Revisiones sistemáticas previas centradas en los resultados de todos los coronavirus han informado un mayor riesgo de preeclampsia, parto prematuro, aborto espontáneo y muerte perinatal.

A través de este artículo se pretende analizar la evidencia publicada sobre la perspectiva fetal de la infección por COVID-19 relativa a la transmisión de madre a hijo (infección congénita o neonatal) y el resultado perinatal a través de una revisión sistemática. Esto ayudará a aliviar las incertidumbres que se enfrentan mientras se asesora al paciente y colaborará en el manejo durante estos tiempos de prueba.

> Estrategia de búsqueda

Se realizó una búsqueda sistemática en PubMed, Embase, LitCovid, MedRxiv, BioRxiv, Google Académico, EBSCO MEDLINE, CINAHL y Scopus. Se utilizaron términos de manejo de temas médicos (MeSH) y palabras clave de texto libre como transmisión vertical, resultado perinatal, fetal, neonato, recién nacido, y embarazo en combinación con COVID-19, 2019-nCoV, y SARS-CoV-2 para buscar datos desde el 1 de noviembre de 2019 al 10 de julio de 2020. Se realizó semanalmente una actualización posterior hasta el 10 de agosto de 2020. También se buscaron referencias de estudios relevantes.

El detalle de las palabras clave y la estrategia de búsqueda completa utilizada en cada una de las bases de datos electrónicas fueron: términos de manejo de temas médicos (MeSH) y palabras clave: “Nueva infección por coronavirus 2019”, “COVID-19”, “COVID19”, "enfermedad por coronavirus 2019", "infección por nCoV", "nCoV-2019", “nuevo coronavirus 2019”, “coronavirus 2019”, “nuevo coronavirus” o (2019 y coronavirus), “SARS CoV-2” o “SARS CoV2” y "transmisión vertical", "resultado fetal", "resultado perinatal", "resultado neonatal", "embarazo", "infección congénita", "transmisión madre-a-niño", o "(transmisión y vertical)", "(transmisión y fetomaterna)”, o “teratogenicidad”.

> Criterios de selección

La búsqueda consistió solo en artículos en inglés (artículos originales en inglés y artículos en otros idiomas con traducción al inglés disponible) incluyendo informes de casos, series de casos y cartas a editores conteniendo información sobre el caso. Después de una evaluación exhaustiva, no se hallaron ensayos clínicos aleatorios.

> Criterios de inclusión

Los estudios que cumplían todos los siguientes criterios (1, 2 y 3) fueron incluidos para revisión:

1. Estudios que informaban sobre mujeres embarazadas con COVID-19 que habían dado a luz.

2. Estudios que contenían resultados de pruebas de SARS-CoV-2  (incluyendo reacción en cadena de polimerasa-transcriptasa inversa (PCR-TR) y pruebas serológicas) tanto en muestras de la madre como del recién nacido.

3. Estudios que presentaban resultados de la transmisión vertical, congénita o neonatal, o resultados perinatales o anomalías congénitas.

> Criterios de exclusión

Las exclusiones consistieron en estudios en mujeres embarazadas que aún no habían dado a luz, estudios duplicados, artículos de revisión, artículos en otros idiomas distintos del inglés donde la traducción  no era posible, estudios donde la infección en las madres no estaba confirmada, o donde no se habían realizado pruebas neonatales. También se excluyeron resúmenes de conferencias, opiniones de expertos y críticas.

Ambos autores (RD, SSK) revisaron todos los títulos de forma independiente. La relevancia potencial de los estudios para ser incluidos para revisión fue acordada mediante discusión.  Los títulos y resúmenes seleccionados se examinaron adicionalmente entre los estudios para evitar la superposición de casos.

Se obtuvieron copias de texto completo de los trabajos seleccionados y los datos relevantes sobre las características del estudio, la evidencia de transmisión vertical y los resultados perinatales fueron extraídos por los mismos dos revisores de forma independiente.

Ante informes de casos individuales, si el mismo paciente estaba incluido en más de un estudio con características  y hallazgos similares, solo se incluyó el informe con el mayor número de pacientes. En la medida de lo posible,  los informes de casos aislados se cotejaron con otros informes de la misma ubicación y hospital. Si una serie de casos incluía múltiples ubicaciones, los reportes individuales de los mismos centros fueron excluidos.

Del mismo modo, si el marco de tiempo de los casos reportados coincidían con el mismo centro, se compararon las características para decidir sobre la inclusión o exclusión del estudio. Finalmente, los estudios fueron cribados evaluando la selección, la comparabilidad y la exposición para su inclusión en la adquisición de pruebas de la madre para la transmisión infantil (transmisión congénita o neonatal) y/o de medidas de resultado perinatales.

> Resultados del estudio

Transmisión de madre a hijo

La evidencia de transmisión de madre a hijo (transmisión congénita o neonatal) está indicada por el estado de PCR-TR positiva en diferentes muestras como el hisopado nasofaríngeo neonatal, sangre de cordón umbilical, líquido amniótico, leche materna y tejido placentario.

La transmisión de la infección de la madre al feto generalmente incluye transmisión a través de  células germinales o la placenta durante el embarazo, a través del canal de parto durante el trabajo de parto y el parto, y en el período posparto a través de la lactancia o el contacto cercano.

La transferencia de microorganismos durante el embarazo se ve con muchos de los patógenos comunes con efectos resultantes que varían de infección asintomática, retardo del crecimiento intrauterino (RCIU), muerte intrauterina, a anomalías estructurales como secuela de la infección.

Algunos patógenos como el citomegalovirus (CMV) o el virus del Zika producen síntomas leves o nulos en la paciente embarazada pero pueden causar infección congénita grave con consecuencias importantes.⁷

Los virus específicamente pueden transmitirse al feto a través de la sangre materna cuando entra en las vellosidades placentarias que contienen vasos sanguíneos fetales o por acceso directo a la placenta desde el tracto genital inferior por infección ascendente.⁸

Nuevamente, incluso cuando se transfiere por vía transplacentaria durante el período prenatal, el momento específico de la infección materna puede tener diferentes efectos sobre el feto. La infección en el primer trimestre puede causar anomalías estructurales graves mientras que en el segundo y tercer trimestre las infecciones son más propensas a causar anomalías funcionales en los órganos.⁹

Varios factores contribuyen a las preocupaciones sobre la transmisión de madre a hijo de COVID-19. Es sabido que el SARS-CoV-2 usa los receptores de la enzima convertidora de angiotensina-2 (ECA-2) para entrar en las células.

Los receptores ECA-2 se detectan en varias partes del útero, vagina, células deciduales y placenta.^10-13

Recientemente, se ha publicado la definición de caso para la infección por SARS-CoV-2 en embarazadas, fetos y recién nacidos con una categorización de la infección en confirmada, probable, posible, improbable y no infectado.¹⁴

La infección congénita con muerte fetal intrauterina (MFIU)/mortinato es¹⁴:

• Confirmada a partir de tejido fetal o material de autopsia si el virus se detecta por PCR de tejido fetal o placentario, o detección por microscopía electrónica de partículas virales en tejido, o crecimiento viral en cultivo de tejido fetal o placentario.

• Una infección probable si el virus es detectado por PCR en el hisopado de superficie fetal o en el hisopado placentario del lado fetal.

• Improbable si da positivo en el lado materno de la placenta pero sin testeo de los tejidos fetales y no está presente si no se detecta en el tejido fetal en una autopsia.

Del mismo modo, la infección congénita en nacidos vivos sintomáticos es¹⁴:

• Confirmada cuando el virus es detectado por PCR en sangre de cordón umbilical o sangre neonatal recolectada dentro de las primeras 12 horas después del nacimiento o en líquido amniótico recolectado antes de la ruptura de membranas.

• Una infección probable cuando se detecta el virus por PCR en el hisopado nasofaríngeo al nacer (recolectado después de limpiar al bebé) y en el hisopado placentario del lado fetal en un neonato nacido por cesárea antes de la ruptura de membranas o tejido placentario.

• Posible cuando hay anticuerpos anti-SARS-CoV-2 IgM en sangre de cordón umbilical o sangre neonatal recolectada dentro de las primeras 12 horas después del nacimiento o en tejido placentario pero con prueba de frotis nasofaríngeo al nacer negativa.

• Improbable o ausente cuando las muestras son negativas dentro las 12 horas de nacimiento (hisopado nasofaríngeo, sangre de cordón umbilical o sangre neonatal) y la prueba de anticuerpos no está hecha o es negativa, respectivamente.

Si un nacido vivo no tiene características clínicas de infección, la infección congénita es¹⁴:

• Confirmada por detección del virus por PCR en sangre de cordón o sangre neonatal recolectada dentro de las primeras 12 horas de nacimiento.

• Probable si el virus es detectado por PCR en líquido amniótico recolectado antes de la ruptura de membranas, pero sin detección en sangre de cordón umbilical o sangre neonatal recolectada dentro de las primeras 12 horas después del nacimiento.

• Posible cuando hay IgM anti-SARS-CoV-2 IgM en sangre de cordón umbilical o detección del virus por PCR en tejido placentario pero con PCR en sangre de cordón umbilical, líquido amniótico y sangre neonatal (<12 horas de vida) negativa.

Además, la infección adquirida durante el parto en un recién nacido sintomático se confirma si se detecta el virus por PCR en hisopado nasofaríngeo al nacer (recogido después limpiar al bebé) y a las 24-48 horas de vida y se excluye una explicación alternativa para las características clínicas.¹⁴

La infección neonatal intraparto en neonatos asintomáticos se confirma mediante la detección del virus por PCR en un hisopado nasofaríngeo al nacer (recogido después de la limpieza del bebé) y a las 24-48 horas de vida.¹⁴

La infección posparto se confirma si un recién nacido muestra síntomas más allá de las 48 horas de vida y el hisopado nasofaríngeo es positivo más allá de las 48 horas del negativo al nacer.¹⁴

Si un recién nacido nace con una secuela estructural específica de una infección, la infección intrauterina es una probabilidad.

La probabilidad de infección también depende de la presencia del agente en el tracto genital y el tiempo transcurrido desde la exposición hasta la detección mediante pruebas definitivas para diferenciar entre infección intraparto y posparto. Además, la sensibilidad de la prueba de PCR-TR es diferente para detectar SARS-CoV-2 en las diversas muestras. Por lo tanto, es racional evaluar muestras de varios sitios para mejorar la detección y reducir los casos falsos negativos.^9,15

Resultados perinatales

Las medidas de resultado perinatales incluyeron resultados fetales como complicaciones fetales en embarazadas SARS-CoV-2 positivas, edad gestacional al momento del parto (parto prematuro), modo de parto, peso al nacer y muerte fetal.

El período neonatal se define como el período de tiempo desde el nacimiento hasta el final de los primeros 28 días de vida. Los eventos en el período neonatal temprano (primeros 7 días) generalmente están relacionados más significativamente con el embarazo y también se incluyen en la definición del período perinatal.

En esta revisión, se evaluaron los resultados neonatales utilizando como parámetros la puntuación APGAR al minuto y a los 5 min de vida, los síntomas neonatales, el ingreso en UCI neonatal y la muerte neonatal. Un puntaje APGAR de menos de 7 al minuto y 5 minutos después del nacimiento en un recién nacido se definió como una puntuación APGAR baja en este estudio.¹⁶ Cualquier medida de resultado no mencionada explícitamente se consideró como no reportada.

• El sufrimiento fetal (SF) se evalúa durante el trabajo de parto por hallazgos de cardiotocografía (CTG) no tranquilizadores o patológicos y líquido amniótico teñido de meconio.^17,18 Para esta investigación, los estudios informando SF, CTG no tranquilizadora o patológica, compromiso fetal, o líquido amniótico con meconio se incluyeron bajo SF. Otras complicaciones fetales fueron ruptura de membranas antes del trabajo de parto y ruptura de membranas con parto prematuro.

• El parto prematuro se definió como el parto de un producto de la concepción viable antes de las 37 semanas completas de gestación.

• El parto puede ser vaginal (incluido el instrumental) o por cesárea (CS). Para esta investigación, los partos vaginales (PV) instrumentales y los PV normales se consideraron juntos.

• El Colegio Real de Obstetricia y Ginecología  y el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos han adoptado la definición de RCIU como un peso fetal estimado menor al percentilo 10. El término RCIU se ha utilizado indistintamente con pequeño para la edad gestacional (PEG). PEG es un término comúnmente utilizado para un recién nacido con peso al nacer inferior al  percentilo 10.^19,20

• Para esta investigación, se consideró como muerte fetal aquella ocurrida después de las 24 semanas de gestación y la tasa de mortinatos (TM) se calculó como el número de mortinatos por 1000 nacimientos totales.

> Análisis estadístico

Las proporciones agrupadas de variables categóricas se calcularon con porcentaje después de obtener las tasas de positivos de cada uno de los métodos de prueba de SARS-CoV-2 utilizados, donde fuera aplicable. Se calculó el Odds Ratio (OR) para el resultado fetal de parto prematuro y modo de parto en las madres SARS-CoV-2 positivas a partir de los datos agrupados (combinando los estudios donde el grupo control de embarazadas SARS-CoV-2 negativas estaba disponible) con IC 95% y valores de p. También se calculó el porcentaje de las variables más comunes.

>> Transmisión de madre a hijo

> Resultados de la búsqueda

De 100 registros seleccionados para revisión de texto completo, se excluyeron 3 estudios chinos, 1 italiano, 1 holandés y 1 español por no disponibilidad de la traducción al inglés. Setenta y dos estudios cumplieron los criterios de elegibilidad y fueron incluidos en la síntesis cualitativa. 38 estudios eran informes de casos conteniendo 4 o menos casos y 34 estudios 5 o más pacientes.

Dado que la evidencia de ensayos controlados aleatorios no estaba disponible hasta el momento de la búsqueda, se consideraron 34 estudios con 5 o más pacientes para el análisis cualitativo.^21,22 Sin embargo,  también se tomaron nota de los hallazgos de reportes de caso. La mayoría de los estudios previos eran de China, pero los estudios posteriores contenían casos del resto del mundo.

> Revisión sistemática

Las pruebas para el diagnóstico de SARS-CoV-2 se realizaron en un total de 1408 neonatos. El tipo más común de muestra analizada fue la muestra nasofaríngea neonatal (hisopado NF) (67 de de 72 estudios) seguido de placenta, líquido amniótico y sangre del cordón. En la mayoría, las muestras fueron tomadas de más de un sitio. En algunos estudios, el mismo tipo de muestra se repitió a diferentes intervalos (por ejemplo, hisopado NF y muestras de leche materna).

> Hisopado nasofaríngeo neonatal

En esta revisión, un total de 1388 recién nacidos de madres con infección por COVID-19 se analizaron mediante hisopado NF. De estos, 51 neonatos resultaron positivos por PCR-TR  lo que constituye un 3,67% del total de las muestras agrupadas.

El estudio de cohorte más grande del Reino Unido involucró a 427 mujeres embarazadas con COVID-19. 244 de 262 recién nacidos fueron evaluados mediante hisopado NF. Seis de los neonatos fueron positivos para SARS-CoV-2 dentro de las 12 horas posteriores al nacimiento y seis más fueron positivos después de las 12 horas de nacimiento (12 de 244; 4,9%).²³

Estudios involucrando 181 y 116 mujeres en China mostraron dos recién nacidos positivos de 181 (2 de 181; 1,1%) en el primer estudio y ningún caso positivo de SARS-CoV-2 en el otro estudio.^24,25 Un análisis de 141 mujeres de un hospital en la India mostró que 3 de los 131 recién nacidos dieron positivo en las pruebas de SARS-CoV-2 por hisopado NF.²⁶

En otro estudio en un hospital de Nueva York, 48 neonatos nacidos de 55 mujeres dieron negativo en la prueba el día 0 de vida.²⁷ Sin embargo, un estudio italiano encontró tres lactantes positivos por hisopado NF de 42 analizados dentro de las 48 horas después del nacimiento.²⁸

Un informe de caso reciente reveló que la PCR-TR fue positiva para SARS-CoV-2 en todas las muestras para líquido amniótico, frotis vaginal, sangre y líquido de lavado broncoalveolar no broncoscópico, así como en hisopados NF y rectales recolectados a la hora de vida y con repetición a los 3 días y 18 días sugiriendo una transmisión transplacentaria.²⁹

Como se indicó anteriormente, la positividad del hisopado NP a diferentes edades juega un papel importante para confirmar o descartar la transmisión viral de una madre SARS-CoV-2 positiva.

Tras un análisis más detallado de las muestras positivas, se confirmó infección congénita en cinco nacidos vivos, se consideró infección posible en cinco neonatos y probable en dos más. La infección neonatal adquirida durante el parto fue confirmada en dos neonatos, probable en cinco neonatos y posible en 14 neonatos. Del mismo modo, la infección neonatal adquirida posparto se confirmó en siete recién nacidos y fue poco probable en un neonato.

Sin embargo, en un estudio más amplio, de 12 recién nacidos con resultado NF positivo (seis dentro de las 12 horas de vida y seis a más de 12 horas de vida), no fue posible realizar más análisis por falta de seguimiento de los resultados de los hisopados y falta de disponibilidad de resultados de pruebas de otras muestras maternas como placenta y líquido amniótico.²³

> Líquido amniótico

En esta revisión, se analizaron 58 muestras de líquido amniótico en 19 estudios con resultado positivo en cuatro muestras.^29–31

La infección congénita se confirmó en dos de los estudios en nacidos vivos.^29,30 La infección congénita también se confirmó en gemelos dicoriónicos, diamnióticos (DCDA) expulsados a las 24 semanas por resultado positivo de líquido amniótico.³¹

> Placenta

Se identificaron un total de 22 estudios en esta revisión donde se examinó la placenta para detectar la presencia de SARS-CoV-2 o cambios patológicos relacionados. Un total de 111 muestras de placenta fueron analizadas y 13 fueron positivas para SARS-CoV-2.

La PCR para ARN de SARS-CoV-2 fue positiva en placenta en dos reportes de caso donde hubo aborto espontáneo y dilatación y curetaje, confirmando respectivamente una infección congénita.^32,33 En uno de ellos, el cordón umbilical también fue positivo para el virus, pero los órganos fetales resultaron negativos.

Se confirmó que el virus estaba localizado principalmente en las células sincitiotrofoblásticas de la placenta por inmunohistoquímica y microscopía electrónica y era idéntico al típico virus aislado localmente.³² En otro estudio, la microscopía electrónica mostró la presencia del virus en el lado fetal de la placenta.

Los viriones estaban presentes en el núcleo mesenquimatoso de las vellosidades terminales y demostraron estar invadiendo el sincitiotrofoblasto y una microvellosidad. Sin embargo, el neonato dado a luz a las 28 semanas de este embarazo dio negativo para el virus.³⁴

La evidencia de probable transmisión de madre a hijo fue obtenida en otro caso donde se encontró al recién nacido positivo para el virus por hisopado nasofaríngeo, plasma y muestras de heces junto con la placenta.³⁵

De manera similar, se demostró transmisión congénita confirmada del virus en otro estudio donde SARS-CoV-2 fue detectado en líquido amniótico aspirado antes de la ruptura de membranas, frotis vaginal, sangre neonatal, lavado de líquido broncoalveolar e hisopado neonatal en repetidas ocasiones a la hora, 3° día y 18° día de vida. Las células trofoblásticas mostraron Proteína N de SARS-CoV-2 en la inmunotinción.²⁹

El examen patológico de la placenta mostró una serie de cambios que incluyeron mala perfusión vascular, depósito de fibrina, y villitis crónica, intervellositis e infartos vellosos en esta revisión. Dos de estos estudios mostraron mala perfusión vascular en 10 de 20 placentas y 12 de 15 placentas, respectivamente, pero no hubo evaluaciones de las placentas en estos estudios para la presencia de infección por SARS-CoV-2. Sin embargo, los hisopados neonatales fueron negativos para el virus.^36,37

Se observaron cambios patológicos similares en otro estudio que involucró cinco embarazadas SARS-CoV-2 positivas pero las placentas fueron negativas para el virus en pruebas directas.³⁸ La intervellositis crónica también se observó en el examen patológico de la placenta de dos mujeres donde los neonatos fueron positivos para SARS-CoV-2 mediante hisopado nasofaríngeo.³⁹ El examen mostró villitis crónica grave en otro caso donde hubo un mortinato a término pero las pruebas directas de los tejidos fetales y la placenta no mostraron infección con el virus.⁴⁰

> Otras muestras

Varias otras muestras fueron analizadas para SARS-CoV-2 por diferentes estudios. El hisopado anal, el hisopado rectal o la muestra fecal fueron positivos en el 9,6% de los recién nacidos de este estudio. La muestra de sangre fue positiva en dos de los estudios el día 2 y el día 7 de vida.^35,41 La muestra de orina se analizó sólo en tres estudios sin ningún resultado positivo.^42-44

La leche materna fue testeada por PCR-TR en 10 de los estudios con una tasa positiva combinada de 5,3% (3 de 56).^35,45-53 En uno de los estudios, la muestra de leche materna fue positiva en cuatro días consecutivos coincidiendo con los síntomas maternos en una mujer pero fue negativa en las muestras de leche de otra mujer. Ambos lactantes dieron positivo en el frotis nasofaríngeo y eran sintomáticos.⁵²

Se testeó el hisopado vaginal en 23 mujeres con un resultado positivo (4,3%). Dado que la IgM no puede atravesar la placenta, los niveles elevados de IgM en el neonato indican una posible infección congénita, como se ve en algunos de los recién nacidos en esta revisión.^54,55 Sin embargo, el ensayo de IgM para la detección de infección tiene resultados falsos positivos significativos.

>> Resultados perinatales

> Resultados de la búsqueda

De 73 registros seleccionados para revisión de texto completo, 1 estudio chino y 1 estudio español fueron excluidos por indisponibilidad de la traducción al inglés. Un total de 60 estudios cumplieron los criterios de elegibilidad y fueron incluidos en el análisis cualitativo. 31 estudios calificaron como serie de casos/cohorte y 29 estudios contenían cuatro o menos casos en esta revisión. No hubo ensayos controlados aleatorios disponibles hasta el momento de la búsqueda.

>> Resultados fetales

> Complicaciones fetales en mujeres embarazadas con SARS-CoV-2 positivo

En esta revisión, un total de 30 estudios informaron cualquier efecto fetal excluyendo todas las pérdidas de embarazo o MFIUs. El efecto más comúnmente informado fue el sufrimiento fetal en 36 de 1311 embarazos (2,74%).

Además del SFA, algunos estudios han informado CTG no tranquilizadora o patológica (11 de 1311; 0,83%), y otros han mencionado líquido amniótico teñido de meconio (3 de 1311; 0,22%); ambos hallazgos pueden también considerarse como evidencia de sufrimiento fetal.^29,56-62

En otro estudio que involucró 262 partos, se observó compromiso fetal en 37 fetos y se realizó una cesárea de emergencia en 9 de ellos.²³ Así, la probabilidad acumulada de sufrimiento fetal en mujeres embarazadas con una prueba positiva para SARS-CoV-2 fue del 6,63%.

Se informó ruptura prematura de membranas (RPM) en 42 embarazos de 13 estudios y RPM con prematurez (RPMP) en 14 embarazos.^{24,41,42,45,50,57,60,63–70} Se reportó RCIU en 12 fetos en cinco estudios.^{24,63,65,71,72} El mayor número de fetos con RCIU fue de 6 cada 10 fetos en un estudio.⁷¹ Además, se informó la condición de PEG en 2 de cada 10 fetos en otro estudio.⁵⁷ Sólo se informó corioamnionitis en un estudio que involucró a tres fetos.⁵

> Modo de parto

El modo de parto estuvo disponible para un total de 1311 embarazos. De 1267 embarazos de las series de casos, 8 fueron embarazos gemelares, 761 (60%) fueron por CS y 506 (40%) por PV. En los informes de casos, de 44 partos, 25 fueron por CS (56,8%) y 19 (43,2%) por PV, llevando el porcentaje de CS al 59,9% y de PV al 40,1% en los datos agrupados.

Pocos estudios compararon el parto por CS en embarazadas con SARS-CoV-2 vs. controles negativas, que comprendieron 122 CS de 233 en el grupo positivo y 650 CS de1562 en el grupo de control en los datos agrupados. El OR para el parto por CS en madres SARS-CoV-2 positivas fue de 1,5421 (IC 95%: 1,1701 a 2,0324), con una p = 0,0021 estadísticamente significativa.^26,60,66,73

La CS fue el único modo de parto en la mayoría de los primeros informes de casos publicados ya que en los primeros días de la pandemia, la cesárea electiva fue el modo preferido por la mayoría de los países para indicaciones maternas.^{29,30,35,44,45,48,49,51,54,55,64,74–84}

Con el progreso de la pandemia, se informaron resultados favorables de parto vaginal según muchos estudios.^{50,62,72,85-87} También se demostró que las posibilidades de que el virus esté presente en el fluido vaginal son muy remotas. En la última y más grande serie de casos, los partos por CS solo se realizaron según

indicaciones obstétricas.²⁶ En un estudio que involucró 134 partos, hubo 67 CS y 67 PV. La tasa de CS no fue estadísticamente diferente en mujeres con SARS-CoV-2 positivo en comparación con embarazadas negativas.²⁶

En otro estudio, hubo tasas significativamente más altas de partos por CS en los casos (14 de 16) en comparación con los controles (57 de 121) (p <0,001) pero no hubo diferencia en los grupos con respecto a enfermedades crónicas o complicaciones del embarazo.⁶⁶ Sin embargo, cuando se hizo por indicaciones de COVID-19 materno, se halló que la tasa de cesárea aumentó con la gravedad de la enfermedad.²⁵ En otro estudio, de 41 partos por CS, 12 fueron por síntomas de COVID-19 sin otras indicaciones obstétricas (cuatro con síntomas graves y ocho con síntomas leves/moderados).⁶⁵

En el mayor estudio del Reino Unido, se observó parto por CS en 156 mujeres y PV en 106 mujeres para un total de 262 nacimientos. Las indicaciones de CS fueron compromiso materno (27%), compromiso fetal (24%), inducción fallida del trabajo de parto o falta de progresión (19%), otras razones obstétricas (16%), CS previa (10%) y solicitud materna (4%).²³

Las condiciones relacionadas con COVID-19 materno fueron indicaciones predominantes en otro estudio más grande que informó CS por neumonía COVID-19 (33 de 85), cesárea previa (16 de 85), sufrimiento fetal (9 de 85) y falta de progresión (5 de 85 pacientes).²⁴ Muchos otros estudios informaron de manera similar la condición materna como la indicación más común para CS.^25,28,81

> Parto prematuro

En el presente estudio, el resultado de parto prematuro fue informado en un total de 43 estudios con 1318 fetos de los cuales 330 de 1273 neonatos en las series de casos y cohorte (25,9%) y 19 de 45 neonatos en los informes de casos (42,2%) fueron prematuros.

El nacimiento prematuro agrupado se observó en el 26,4% del total de los nacimientos. Sin embargo, la mayoría de ellos fueron partos electivos para mejorar las condiciones respiratorias maternas relacionadas con COVID-19. Solo se observó parto prematuro espontáneo en el 1,8% de los recién nacidos. Otra indicación incluyó la ruptura prematura de membranas antes del trabajo de parto.

En un sustancial número de estudios, se extraviaron los datos sobre las indicaciones. Pocos estudios compararon el parto prematuro en embarazadas SARS-CoV-2 positivas con controles negativos, comprendiendo 52 partos prematuros de 220 en el grupo positivo y 267 partos prematuros de 1520 en el grupo control en los datos agrupados. El OR  para parto prematuro en madres SARS-CoV-2 positivas fue de 1,4526 (IC 95%: 1,0360 a 2,0366) con una p = 0,0304.^26,60,66

En un estudio que involucró 134 partos en pacientes COVID-19, se reportó parto prematuro en 38 embarazos con SARS-CoV-2 positivo y 239 de 836 partos SARS-CoV-2 negativos, sin diferencias significativas.²⁶

Un informe similar se obtuvo en otro estudio en el que se observaron 4 partos prematuros de 17 del grupo con SARS-CoV-2 confirmado en comparación con 7 de 121 en el grupo control.⁶⁶ En otro estudio, de un total de 25 nacimientos prematuros, 12 fueron partos prematuros iatrogénicos y 13 partos prematuros espontáneos.⁶⁵

Además, al comparar los resultados de 181 embarazos COVID-19 con diferente gravedad de la enfermedad, se observó parto prematuro en 13 de 123 (10,6%), 14 de 29 (48,3%) y 23 de 29 (79,3%) mujeres con COVID no grave, COVID con requerimiento de oxígeno y COVID crítico, respectivamente. El parto antes de las 32 semanas fue más frecuente en el 48,3% de las mujeres del grupo de COVID-19 crítico. En caso de enfermedad grave, se requiere un parto urgente para estabilizar la condición materna, incluso cuando resulta en parto prematuro iatrogénico.²⁵

> Peso de nacimiento

En esta revisión, el peso al nacer faltaba en muchos estudios y solo se mencionó el peso medio de los neonatos en algunas de las series. Se informó RCIU en 11 lactantes de 4 estudios.^24,63,71,72 Además, 5 neonatos fueron PEG en dos estudios.^41,57 Un máximo de seis bebés tuvieron RCIU en un estudio, pero se describió como leve.⁷¹

> Aborto espontáneo y muerte fetal

Se observó muerte fetal en 13 fetos de 8 estudios de esta revisión y siete fueron abortos espontáneos en el segundo trimestre.^{23,25,26,31,40,60,69,75} Se observaron tres muertes intrauterinas en uno de los estudios que reportó muertes maternas por COVID-19.⁷⁵

De manera similar, se hallaron 15 abortos espontáneos y 4 abortos inducidos reportados en 5 estudios.^{23,25,26,46,68} Los abortos espontáneos inducidos se realizaron a solicitud de la madre en ambos estudios.^46,68

Entre los abortos espontáneos, se observaron 6 en 141 embarazos en un estudio y 5 de 181 embarazos en otro estudio.^25,26 En uno de los estudios, hubo tres mortinatos. Sin embargo, las causas de estas tres muertes no estuvieron relacionadas con COVID-19 en la madre.²³

>> Resultados neonatales

> Síntomas neonatales

Los síntomas neonatales más comunes fueron problemas respiratorios informados como distrés respiratorio, agitación, dificultad respiratoria, y disnea entre otros.^{28,41,52,57-59,65,70,76,78,81,82,84} La dificultad respiratoria fue el síntoma más común informado en 14 neonatos, pero la prueba de SARS-CoV-2 fue positiva en solo 4 neonatos y negativa en 8.^{28,41,59,65,81,82,84} Se observó neumonía en cinco neonatos que dieron positivo para SARS-CoV-2 y cuatro neonatos que fueron negativos. ^{41,48,61,64,75}

Aunque generalmente los síntomas respiratorios se observan más en prematuros debido a inmadurez pulmonar, en un solo reporte de caso no hubo complicaciones neonatales en una madre SARS-CoV-2 positiva que dio a luz a un bebé prematuro a las 29 semanas 5 días por CS de emergencia por indicación materna.⁸⁸

Se hallaron opacidades difusas granulares y algodonosas bilaterales en la radiografía de tórax y engrosamiento pulmonar - en rayos X en dos recién nacidos, pero la prueba neonatal para SARS-CoV-2 fue negativa en ambos.^51,84 En otro neonato SARS-CoV-2 positivo, la radiografía de tórax fue consistente con infección pulmonar 53 horas después del nacimiento.⁶⁸ En otro estudio, los síntomas neonatales se describieron ampliamente.

El primer síntoma clínico más común en los neonatos de mujeres SARS-CoV-2 positivas fue la disnea (n = 6), seguido de síntomas gastrointestinales como intolerancia a la alimentación, distensión, rechazo de la leche y sangrado gástrico (n = 4). Otros síntomas incluyeron fiebre, taquicardia y vómitos. Las anomalías en la radiografía de tórax incluyeron infecciones (n = 4), síndrome de dificultad respiratoria neonatal (n = 2) y neumotórax (n = 1).

Otro bebé prematuro sufrió frecuentes fluctuaciones de la oxigenación y trombocitopenia y se curó 15 días después.⁵⁷ Se informó en otro estudio que la mayoría de las complicaciones en los recién nacidos fueron resultado de la prematuridad (a menudo iatrogénica) más que de la infección por SARS-CoV-2.⁴¹

Otras presentaciones en neonatos SARS-CoV-2 positivos incluyeron fiebre, cianosis, letargo, irritabilidad, mala alimentación, hipertonía axial, opistótonos y dificultades de alimentación.^29,39,41

> Puntaje de Apgar

En la presente revisión, un total de nueve estudios informaron un puntaje de APGAR bajo en bebés nacidos de madres SARS-CoV-2 positivas.^{26,28,29,41,61,78,82-84} Siete de los neonatos eran muy prematuros o prematuros y fueron SARS-CoV-2 negativos. Es probable que la puntuación APGAR en estos niños se debiera a inmadurez.^{26,28,29,78,82-84}

Otros dos bebés nacieron a término y dieron positivo para SARS-CoV-2.^41,61 Sin embargo, otro estudio informó puntuaciones APGAR bajas de 0 a 3 en 2 neonatos de madres positivas para COVID-19 y en 15 de madres COVID-19 negativas, indicando diferencias sin significancia estadística.²⁶

> Admisiones en UCI

El ingreso a la UCI neonatal se realizó por varias razones. La mayoría de las admisiones fueron para observación y aislamiento. Los recién nacidos ingresados ??por complicaciones de prematuridad constituyeron otra gran parte.

En un estudio, de un total de 24 ingresos en UCI, se encontró que 16 neonatos fueron admitidos por bajo peso al nacer, 2 por puntaje APGAR bajo y otros 6 por otras razones poco comunes como incompatibilidad de grupo ABO.²⁶ En otro estudio, se encontró que las tasas de ingreso en UCI aumentaron con la severidad de la enfermedad de la madre.²⁵

En esta revisión, se reportaron ingresos a la UCI por sepsis neonatal sospechada o confirmada en seis neonatos, hallándose enterobacter y virus sincicial respiratorio en dos de ellos. Los cultivos fueron negativos para los otros cuatro.^{35,41,51,52,59,70}

> Muerte neonatal

Se informó muerte neonatal de siete niños en cinco estudios.^{23-25,??57,75} No quedó claro si el COVID-19 en las madres contribuyó en la muerte de dos recién nacidos en uno de los estudios.²³

En otro estudio, la muerte neonatal ocurrió en un bebé prematuro al noveno día de vida que ingresó con dificultad respiratoria y quejido y posteriormente desarrolló shock refractario, insuficiencia orgánica múltiple y coagulación intravascular diseminada.⁵⁷ La tasa de mortalidad neonatal fue de 5,47 por 1000 nacidos vivos.

> Anomalías congénitas

No se pudo encontrar ningún estudio que describa anomalías en el feto asociadas con COVID-19. Debido a la pandemia en evolución, la teratogenicidad del virus aún no se ha explorado adecuadamente. Sin embargo, en pocos de los estudios, se incluyeron los hallazgos de las exploraciones de anomalías durante el embarazo y no mostraron ninguna diferencia entre los fetos de mujeres SARS-CoV-2 positivas y negativas.^46,57

En dos informes de casos, se detectó un riñón displásico multiquístico por ecografía prenatal en uno y después del parto en el otro.^36,59

En otro estudio se detectó gliosis bilateral de la sustancia blanca periventricular profunda y subcortical por resonancia magnética en un neonato de 11 días de vida nacido de una madre SARS-CoV-2 positiva.²⁹ Sin embargo, esto no pudo atribuirse al SARS-CoV-2. Además, el hallazgo de la autopsia en un mortinato de madre COVID-19 positiva no mostró ninguna anomalía en otro informe.⁴⁰

Este estudio pretendió analizar la evidencia publicada sobre la perspectiva fetal de la infección por COVID-19 con respecto a la transmisión de madre a hijo, los resultados perinatales y las anomalías congénitas a través de una revisión sistemática.

Los actuales datos disponibles no proporcionan una conclusión sobre los resultados fetales y sus implicaciones clínicas. Pocas otras revisiones han explorado la evidencia de transmisión vertical. Hay una tasa de positividad variada de las diferentes muestras.

La positividad del hisopado NF en este estudio es del 3,67%, en coincidencia con otras revisiones reportando 3,2% (22/936), 2% (9/493) y 3,48% (3/86), respectivamente.^89-91 En un par de otras revisiones, sin embargo, las muestras NF fueron negativas ((0/113) y (0/9)).^92,93 No se encontró evidencia de transmisión vertical en otras revisiones.^2,94,95

En la presente revisión la muestra de placenta fue positiva en el 11,7% de los embarazos. Esto es similar a la revisión de Kotlyar y col. que reportó un 9,7% (3/31) de muestras positivas.⁸⁹ La placenta fue ampliamente estudiada en otra revisión donde se demostró que existe una baja probabilidad de infección placentaria y transmisión vertical de SARS-CoV-2 ya que los receptores y proteasas son expresados sólo mínimamente por la placenta humana durante todo el embarazo.⁹⁶ La placenta también fue negativa para 54 muestras en otra revisión.⁹⁰

El líquido amniótico recolectado antes de la ruptura de membranas fue positivo en el 6,8% de los embarazos en esta revisión, en contraste con la revisión de Kotlyar y col. (0/51) y Ashraf y col. (1/16).^89,91

El análisis serológico hallado en algunos estudios dentro de esta revisión mostró resultados positivos de IgM al nacer indicando una posible transmisión congénita. Utilizando los criterios de Shah y col., se halló que hubo confirmación de transmisión congénita en cinco nacidos vivos y dos gemelos DCDA expulsados a las 24 semanas. De forma similar, se halló posible transmisión congénita en cinco neonatos y probable en dos neonatos. Estos análisis no se informaron en revisiones anteriores que involucraron más de 1300 embarazos en total.

La posibilidad de CS es mayor en mujeres con COVID-19 y en la mayoría de los casos por indicaciones maternas. La tasa de parto prematuro también fue alta (26,4%), más comúnmente debido a condición materna adversa, aunque la tasa de trabajo de parto prematuro espontáneo fue baja (1,8%). Esto coincide con otra revisión sistemática con respecto a la indicación, pero que halló una tendencia hacia el trabajo de parto prematuro espontáneo.⁹⁷ En contraste, una revisión anterior informó un 6,4% de partos prematuros como espontáneos.⁹⁸

El SF (6,63%) fue la complicación más común observada en el feto seguido de RPM y RPMP (4,27%) en la presente revisión. En otras revisiones se observaron hallazgos similares.^91,94 Una revisión anterior no informó ninguna complicación fetal.⁹² La RPMP se informó en 14 embarazos en esta revisión. Si bien es poco probable que la RPM y la RPMP contribuyan a la transmisión de madre a hijo ya que el SARS-CoV-2 no ha sido positivo en el frotis vaginal, la RPMP es una causa importante de trabajo de parto prematuro.

En esta revisión, no fue posible determinar si el COVID-19 en las madres aumenta el riesgo de RPMP. Se informó RCIU en 12 fetos en 5 estudios (0,9%). El RCIU puede ser multifactorial y debe analizarse con la presencia de los factores de riesgo maternos. El SARS-CoV-2 no ha sido asociado con RCIU y no fue posible determinar si el COVID-19 en la madre aumenta el riesgo de RCIU en este estudio.

Las tasas de mortinato y muerte neonatal en este estudio fueron del 9,9 y 5,46, respectivamente. En otro estudio, se halló que la muerte fetal fue significativamente mayor durante la pandemia en comparación con el período de no pandemia debido a razones no asociadas con COVID-19 (diferencia, 6,93 (IC 95%: 1,83 a 12,0) por 1000 nacimientos; p = 0,01).⁹⁹

Por tanto, es poco probable que la tasa de muerte fetal y neonatal aumente en las madres con COVID-19. Los síntomas cuando estaban presentes en los recién nacidos infectados fueron más a menudo leves y los resultados neonatales en general fueron buenos.^100,101 No se ha informado de teratogenicidad o anomalías congénitas asociadas con la infección por SARS-CoV-2. Aunque los parámetros maternos se informaron en estudios anteriores, los resultados maternos no se incluyeron en esta revisión.^102-115

El resultado hasta ahora es favorable para el feto a pesar de los riesgos para la madre por la admisión en UCI y la ventilación mecánica observados en otros estudios.^3,116 No hay un aumento significativo del parto prematuro, pero hay un riesgo significativamente mayor de cesárea en madres con COVID-19.

Aunque la perspectiva fetal parece buena en el caso de COVID-19 materno, será razonable considerar estos hallazgos con cautela. Faltaron estudios prospectivos y ensayos controlados aleatorios que proporcionaran evidencia debido a la naturaleza reciente de la infección. Por lo tanto, se requieren estudios más grandes y de mejor calidad para abordar las lagunas de conocimiento y llegar a una pauta definida de manejo.

Hay muchas fortalezas en este estudio. Los estudios incluidos en la revisión contenían solo casos maternos confirmados por PCR-TR y no los casos sospechosos o diagnosticados clínicamente. Los estudios contenían resultados de las pruebas neonatales.

Los estudios incluidos en esta revisión eran de países de todo el mundo y no estaban restringidos a una región específica, haciendo que los hallazgos del estudio sean aplicables a nivel mundial. Se eligieron las series de casos/cohortes sólo cuando el número total de casos fuera superior a cuatro. Además, varios aspectos de la transmisión vertical así como los resultados fetales y neonatales se analizaron a partir de los estudios elegidos.

No obstante, este estudio también tiene muchas limitaciones. Solo un número limitado de series de casos y cohortes disponibles se incluyeron en esta revisión como de alta calidad. Se carece de evidencia que involucre un mayor número de sujetos debido a que es un nuevo tipo de infección y a la naturaleza aún en evolución de la pandemia.

En esta revisión, los estudios en idiomas fuera del inglés fueron excluidos debido a la falta de disponibilidad de la traducción al inglés. Casi todos los informes fueron revisiones retrospectivas mostrando datos incompletos con  heterogeneidad significativa y probabilidad de sesgo de selección o recuerdo. Se utilizaron diferentes tipos de muestras para el diagnóstico de SARS-CoV-2 en los diversos estudios. Aunque se utilizó el hisopado nasofaríngeo para el diagnóstico en la mayoría de los estudios, hubo en uso diferentes tipos de kits.

Nuevamente, el mismo kit puede tener diferente sensibilidad y especificidad en diferentes tipos de muestras. En muchos estudios no se realizaron pruebas universales en mujeres embarazadas, resultando en la ausencia de efectos fetales y perinatales en mujeres asintomáticas. Como no se estudiaron los resultados maternos, no se pudieron analizar los resultados de los efectos de la gravedad de la enfermedad materna en el feto.

> Implicaciones futuras

La probabilidad de infección intrauterina del feto por SARS-CoV-2 necesita ser estudiada. Cuáles son los efectos de la infección intrauterina, si es diferente la susceptibilidad en las distintas etapas del embarazo, y si esta susceptibilidad depende de la gravedad de la enfermedad en la madre, también requiere más investigación. Es necesario el seguimiento de los estudios para ver los efectos a largo plazo de la infección neonatal con SARS-CoV-2.

• La enfermedad pandémica por COVID-19 ha obligado a reconsiderar los conceptos instalados durante mucho tiempo.
   
• A medida que la pandemia fue evolucionando, hubo avances significativos en el conocimiento sobre varios aspectos del COVID-19 que contribuyeron a nuevas y mejores prácticas de manejo. Sin embargo, persisten las preocupaciones sobre diversos aspectos de la enfermedad, entre ellas las relacionadas con los efectos maternos, fetales y neonatales de la infección por SARS-CoV-2 durante el embarazo.
   
• Si bien esta revisión acerca conocimientos sobre la evolución de la enfermedad en embarazadas y su implicancia para el feto y el neonato, se requieren nuevas revisiones y estudios prospectivos para llegar a conclusiones claras con respecto al impacto de esta nueva enfermedad en estas poblaciones susceptibles.

Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol