Introducción y objetivos

Los procesos neurodegenerativos pueden contribuir a la aparición de depresión. De hecho, la depresión se observa con frecuencia en pacientes con patologías neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer (EA). Asimismo, la depresión puede indicar un proceso neurodegenerativo latente.

Según lo hallado en diferentes estudios, la pérdida neuronal en el núcleo paraventricular del hipotálamo puede asociarse con la depresión mayor. A su vez, los pacientes con depresión pueden presentar una disminución del volumen del hipocampo, lo cual reflejaría una reducción de la neurogénesis. Según una hipótesis vigente, el estrés puede inducir neurodegeneración por medio de la activación del sistema neuroendocrino, la modificación de la neurotransmisión y las citoquinas proinflamatorias.

Esto contribuye a la fisiopatología de la depresión. La neuroinflamación es una respuesta cerebral destinada a inactivar o eliminar un daño potencial y se encuentra mediada por la glía y los linfocitos, monocitos y macrófagos del sistema hematopoyético. Según lo informado, los pacientes con depresión mayor presentan una alteración de los marcadores inmunológicos que incluye un aumento de la actividad de las citoquinas proinflamatorias. A su vez, la inflamación crónica puede generar neurodegeneración y constituir un marcador inicial de depresión, en tanto que el estrés crónico puede exacerbar la liberación de citoquinas proinflamatorias y la aparición de depresión.

En el presente estudio se analizó la retroalimentación positiva entre la neuroinflamación, la neurodegeneración y la depresión.

Mecanismos implicados en la neuroinflamación

La neuroinflamación es un factor que contribuye en forma notoria a la neurodegeneración y la depresión

Las células gliales son los principales moduladores de la inflamación a nivel del sistema nervioso central (SNC). La microglía puede desencadenar o amplificar respuestas inflamatorias ante una noxa local o sistémica, aunque también es capaz de liberar citoquinas antiinflamatorias. Si bien el efecto final de la glía dependerá del equilibrio entre ambas respuestas, la activación glial continua puede culminar en daño neuronal inflamatorio.

Las citoquinas son liberadas por diferentes tipos de células e inducen respuestas inflamatorias y antiinflamatorias que se regulan entre sí para limitar el daño de la inflamación prolongada. No obstante, en determinadas ocasiones puede observarse una desregulación de la síntesis de citoquinas como la interleuquina (IL) 6, la IL-1 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a). Esto se asoció con la aparición de neurodegeneración, EA y depresión, entre otros cuadros. No obstante, el cambio de la expresión de las citoquinas puede tener lugar en ausencia de enfermedad y aumentar en función de la edad. Esto favorecería la aparición de demencia y depresión en los ancianos.

El estrés y las enfermedades pueden afectar el equilibrio de las respuestas inmunitarias y provocar inflamación persistente y daño. Entre las consecuencias de la neuroinflamación se incluyen la depresión y la neurodegeneración. En coincidencia, la acción de ciertos antidepresivos puede vincularse con la disminución del nivel de citoquinas proinflamatorias.

Las drogas neuroprotectoras tienen diferentes mecanismos de acción y ayudan a reparar el daño cerebral provocado por las enfermedades agudas, el trauma o las enfermedades crónicas, entre otros factores. Estos cuadros generan necrosis, apoptosis o autofagia celular. Es posible que la regulación de la neuroinflamación mediada por la activación de la microglía sea útil para prevenir o revertir la depresión y la neurodegeneración. Entre las drogas que pueden ser útiles en dicho sentido se incluye la nicotina, el resveratrol, la curcumina y el alcohol.
 
Drogas neuroprotectoras

La nicotina podría tener un efecto de tipo antidepresivo. Su consumo alivia la anhedonia y mejora el estado de ánimo en pacientes con depresión. En consecuencia, estos pacientes pueden consumir nicotina como antidepresivo en una primera instancia. Sin embargo, el consumo continuo puede empeorar la depresión.

También se sugirió que la nicotina tiene un efecto neuroprotector. Por ejemplo, existiría una relación inversa entre el consumo de nicotina y la frecuencia de enfermedad de Parkinson. La droga protegería ante el daño nigroestriatal inducido por diferentes compuestos mediante la activación de receptores nicotínicos y la modulación del calcio y de la apoptosis. Lo antedicho permite sugerir que la nicotina y los compuestos nicotínicos pueden ser útiles para el tratamiento de ciertas enfermedades neurodegenerativas y de la depresión. Finalmente, los efectos antiinflamatorios de la nicotina se aplicarían a diferentes cuadros clínicos precipitados o exacerbados por los procesos inflamatorios como la colitis ulcerosa o la obesidad.

En un principio, el consumo de alcohol puede mejorar los síntomas depresivos. No obstante, la continuidad de dicho consumo empeora el cuadro depresivo. Es posible que el efecto antidepresivo inicial del alcohol en dosis bajas contribuya con la comorbilidad posterior entre el alcoholismo y la depresión. Según lo informado en estudios epidemiológicos, el consumo leve a moderado de alcohol disminuye el riesgo de demencia y deterioro cognitivo y brinda neuroprotección. Este efecto se debería a la inhibición del proceso inflamatorio cerebral en forma directa o indirecta, a través del efecto antioxidante de los polifenoles.

En estudios in vitro se halló que las dosis bajas de etanol protegen los cultivos neuronales expuestos a toxinas que provocan neurodegeneración. Si bien se desconoce el mecanismo responsable de dicho efecto, es posible que se vincule con la liberación de proteínas de choque térmico (heat shock proteins [HSP]). También se sugirió que el alcohol en bajas concentraciones puede ser neuroprotector o antidepresivo debido a que disminuye la neuroinflamación.

El resveratrol es un antioxidante natural que se extrae de las uvas y otras frutas. En estudios preclínicos se informó que presenta un efecto de tipo antidepresivo. Si bien se desconoce el mecanismo responsable de dicho efecto, podría vincularse con procesos inmunológicos. Entre los efectos del resveratrol se incluye la disminución de la progresión del cáncer, la enfermedad cardiovascular y el daño isquémico, así como el aumento de la resistencia al estrés. También se informó que el resveratrol mejora el funcionamiento cognitivo al incrementar el nivel de factor de crecimiento tipo 1 similar a la insulina, en tanto que tiene un efecto neuroprotector al disminuir el riesgo de EA. En estudios recientes se sugirió que dicho efecto se vincula con la neuroinflamación, ya que el resveratrol disminuye la activación de la microglía y la síntesis de mediadores inflamatorios. Lo antedicho indica la utilidad potencial del resveratrol para el tratamiento de los pacientes con depresión, entre otros cuadros.

La curcumina tiene actividad antioxidante, antiinflamatoria, neuroprotectora y antidepresiva, entre otros efectos. El efecto antidepresivo sería dependiente de la dosis y estaría mediado por el aumento de las aminas biogénicas a nivel cortical y del hipocampo. La curcumina aumentaría el nivel hipocampal de BDNF. También se observó la disminución del nivel de citoquinas proinflamatorias y de proteínas implicadas en la apoptosis. Es posible que la curcumina tenga un perfil favorable en presencia de depresión y neurodegeneración.
La ketamina es un antagonista no competitivo de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) que puede tener un efecto antidepresivo y ansiolítico. Además, se observó que la ketamina inhibe la liberación de ciertas citoquinas como el TNF-a y la IL-6 con la consiguiente disminución de la inflamación. Hasta el momento no se observó neuroprotección ante la administración de ketamina. En cambio, el compuesto generó neurodegeneración, aunque la dosis administrada fue elevada. Es necesario contar con estudios adicionales al respecto.

Conclusión

La neuroinflamación es un factor que contribuye en forma notoria a la neurodegeneración y la depresión. El uso de determinados compuestos neuroprotectores podría resultar útil para interrumpir el ciclo de neuroinflamación, neurodegeneración y depresión.

En la actualidad se cuenta con numerosos compuestos promisorios en este sentido, muchos de ellos de origen natural, que actúan mediante la modulación de la liberación de citoquinas y la disminución de la neuroinflamación y la depresión, a la vez que inhiben los procesos neurodegenerativos. Es posible que la combinación de dichos compuestos antiinflamatorios naturales brinde una posibilidad mayor de interferir con la neurodegeneración y la depresión. Es necesario contar con estudios adicionales que permitan corroborar los hallazgos obtenidos.

SIIC