La ELA fue descrita en 1869 por el gran neurólogo francés Charcot.

La pérdida de las neuronas motoras inferiores, que se extienden desde la médula espinal hasta los músculos, produce debilidad muscular, atrofia, calambres y fasciculaciones. Estas neuronas contribuyen más a la mortalidad que la pérdida de las neuronas superiores del cerebro, que causa espasticidad, torpeza, reflejos vivos y limitaciones funcionales.

Actualmente se sabe que también se pueden afectar sectores no motores del cerebro, como la corteza frontotemporal, con producción de trastornos cognitivos y conductuales.

El US National ALS Registry Act fue aprobado en 2008 por el Congreso para recolectar y organizar la información acerca de quienes padecen ELA y sus causas posibles. Estos datos se recolectaron durante 6 años.

El programa aumentó considerablemente los conocimientos sobre la epidemiología de la ELA y estima que su prevalencia en los E.E.U.U. es de 5 casos x 100.000 habitantes. La mediana de supervivencia de los pacientes con ELA es de 2 a 3 años desde el inicio de los síntomas. La muerte se produce por insuficiencia respiratoria.

La enfermedad es un poco más frecuente en los hombres que en las mujeres y la evolución es más rápida en pacientes que la adquieren en edad avanzada, cuando el sitio de origen es bulbar, cuando hay deterioro cognitivo y en presencia de ciertos genotipos.

El 10% es familiar debido a una mutación genética que se hereda de forma autosómica dominante.

Aunque no hay factores de riesgo ambientales ligados irrefutablemente a la ELA, se sospecha que estos podrían ser el tabaquismo, la práctica deportiva, el servicio militar, el traumatismo de cráneo, el plomo y las sustancias tóxicas vinculadas con la agricultura.

Enfermedad neurodegenerativa que destruye el sistema motor y las zonas que participan en la cognición y la conducta

Una característica común de muchas enfermedades neurodegenerativas es la acumulación de agregados proteicos en las células del sistema nervioso.

• El principal componente de estos agregados es una proteína denominada TDP-43.
• Las inclusiones de TDP-43 pueden ser tóxicas y alterarían la función de las neuronas.

La alteración del metabolismo del ARN contribuye a la patogénesis de la ELA. Las mutaciones de varias proteínas que se unen al ARN serían responsables de la enfermedad. Mediante las funciones realizadas en el núcleo y el citoplasma, estas proteínas que se unen al ARN determinan la degradación del mismo.

Una de estas funciones esenciales sería el reclutamiento de transcriptores del ARN mensajero en gránulos de estrés formados en el estrés celular. Los gránulos de estrés son organelas citoplasmáticas carentes de membrana, compuestas por ARN, factores de iniciación y traslación, ribosomas 40S y proteínas que se unen al ARN.

Una vez que el episodio estresante cesa, estos gránulos se desacoplan, pero si están alterados, la respuesta al estrés se afecta.

Otros numerosos mecanismos patológicos están involucrados en diversos pasos del proceso neurodegenerativo de la ELA, entre ellos la disfunción mitocondrial, el daño oxidativo, la excitotoxicidad, la inflamación y los defectos en el transporte intracelular y nucleocitoplasmático.

La ELA no es solo una enfermedad de las neuronas, sino que también participan, y posiblemente sean necesarios, otros tipos de células, como los astrocitos, la microglía, los macrófagos y potencialmente los oligodendrocitos.

En la mayor parte de los pacientes con ELA, la enfermedad tiene un sitio focal de comienzo que se extiende a lo largo de las vías neuroanatómicas y podría sugerir una trasmisión tipo priones a los tejidos susceptibles.

Por último, el concepto de ELA como una sola enfermedad también se ha cuestionado. Como ya se dijo, existen numerosas variantes genéticas y quizás factores de riesgo ambientales que pueden llevar a fenotipos clínicos de enfermedad de la neurona motora superior y la neurona motora inferior que se superponen y causar ELA a través de mecanismos que pueden ser comunes o diferentes.

La ELA sigue siendo una enfermedad que no tiene una prueba diagnóstica específica. El diagnóstico se basa sobre los antecedentes de debilidad indolora progresiva y los datos del examen físico de disfunción de las neuronas motoras superior e inferior.

Los síntomas iniciales de ELA varían según el grado de afectación de estas neuronas y según qué zonas  del cuerpo están comprometidas. La zona donde se manifiestan las insuficiencias neurológicas indica qué otras enfermedades pueden producir los síntomas observados y así ayuda al diagnóstico diferencial.

Las manifestaciones clínicas oscilan desde el habla espástica causada por pérdida de las neuronas motoras superiores hasta el pie caído causado por pérdida de las neuronas motoras inferiores. El diagnóstico, por lo tanto, puede ser incierto al inicio y solo con el desarrollo de otras características se podrá determinar con mayor certeza.

Las evaluaciones electrofisiológicas (electromiografía y estudios de la conducción nerviosa) suelen ser las pruebas más importantes para ayudar al diagnóstico, pero los estudios de neuroimagen y serológicos también pueden ser valiosos.

Las enfermedades a considerar en el diagnóstico diferencial se encuentran en el cuadro siguiente.

Cuadro. Enfermedades que se deben considerar en el diagnóstico diferencial de ELA

 La norma asistencial para la ELA se halla en los parámetros de práctica de 2009 de la American Academy of Neurology y varias otras instituciones , entre ellas el United Kingdom’s National Institute for Health and Care Excellence, con sus recomendaciones de 2016.

Existen diferencias entre las guías, debido a las diferentes fechas de publicación y también a diferencias en la metodología. Por ejemplo el parámetro de práctica de la American Academy of Neurology es más estricto y no hace recomendaciones si no tienen evidencia de alta calidad,

mientras que los otros documentos proporcionan recomendaciones basadas sobre las opiniones de expertos. La guía del National Institute for Health and Care Excellence, que es más abarcativa, recomienda derivar rápidamente al neurólogo. Todos recomiendan el enfoque multidisciplinario para los pacientes con ELA.

Hasta hace poco, los tratamientos para la ELA se limitaban al riluzole, un liberador de la inhibición de glutamato aprobado para el tratamiento de la ELA en 1995. Es un medicamento generalmente bien tolerado, pero de potencia limitada.

En estudios clínicos se observó un beneficio de supervivencia de aproximadamente 3 meses. No se halló ningún efecto sobre la función o la calidad de vida. Muchos pacientes emplean tratamientos complementarios y alternativos, por ejemplo vitaminas y suplementos nutritivos. Si bien algunos suplementos tienen fundamento científico, no hay suficiente evidencia de estudios clínicos que lo corroboren. Conviene aconsejar a los pacientes para evitar que empleen tratamientos peligrosos.

El 25% - 50% de los pacientes con ELA sufren afección pseudobulbar

Debido a la potencia limitada de los agentes que modifican la enfermedad el tratamiento se centra en el tratamiento de los síntomas. Esto incluye evaluaciones cognitivas y conductuales, ya que los síntomas del pensamiento y la conducta se reconocen cada vez más en los pacientes con ELA y esto puede impactar sobre el curso de la enfermedad, el tratamiento de los síntomas y la toma de decisiones. Desafortunadamente, no hay medicamentos que sean realmente útiles para la disfunción cognitiva conductual.

Estos arrebatos pueden ser incongruentes con el estado de ánimo, al manifestar la tristeza como risa o la alegría como llanto. Varios medicamentos, entre ellos la combinación de dextrometorfan y quinidina, aprobada por la FDA, pueden ser eficaces para controlar el síntoma. El diagnóstico de ELA es un factor de estrés psicológico importante.

La depresión y la desesperanza son factores pronósticos negativos para la ELA y se los debe tratar. La consejería y los grupos de apoyo de pares para pacientes y para quienes los cuidan son valorados. La fatiga es otro síntoma frecuente que se ha tratado con éxito con estimulantes, y los problemas respiratorios que contribuyen a ella se deben tratar. La mayoría de los pacientes experimentan dolor no neuropático, que a menudo se debe a problemas articulares de la espalda y se deben tratar según su origen.

Los calambres musculares afectan a la mayoría de los pacientes con ELA y pueden ser dolorosos. La mexiletina está surgiendo como tratamiento posible y como alternativa a la quinina, que la FDA ya no recomienda.

La insuficiencia respiratoria es la causa principal de muerte en los pacientes con ELA. Las pruebas de función pulmonar, la oximetría de pulso nocturna y los síntomas referidos por el paciente pueden contribuir a evaluar la progresión de la debilidad respiratoria.  

La respiración asistida, con presión positiva no invasiva, puede prolongar considerablemente la vida y también ayudar a mejorar la calidad de vida. Últimamente la tendencia consiste en emplear técnicas de volumen controlado en lugar de las controladas por presión.

La ventilación no invasiva suele fracasar a la larga y es necesario un procedimiento invasivo (por ej, traqueotomía). El paciente y quienes se ocupan de él deben ser informados acerca de las consecuencias de la ventilación invasiva a fin de que puedan tomar decisiones informadas.

También se recomiendan estrategias para mantener la distensibilidad pulmonar y ayudar para la desobstrucción de las vías respiratorias.

Los fármacos que reducen el estímulo respiratorio, como los opioides y las benzodiacepinas, se deben evitar, de ser posible, hasta el estado terminal de la enfermedad. Los estimulantes del nervio frénico, también llamados marcapasos diafragmáticos, no son eficaces en el ELA. La pérdida de la función vocal se puede compensar con dispositivos especiales.

La dificultad para la deglución puede producir aspiración y desnutrición. La ELA necesita aumento de las calorías y el descenso de peso se relaciona con menor supervivencia. Se observan valores bajos de vitamina D en la ELA, pero estudios recientes sugieren que la vitamina D no es un marcador pronóstico independiente.

Técnicas de deglución seguras y modificaciones de la dieta pueden prolongar la independencia funcional. La gastrostomía es el tratamiento estándar para asegurar la nutrición adecuada, si bien no siempre prolonga la supervivencia. Para los pacientes con respiración asistida continua es probable que la alimentación por gastrostomía sea necesaria para obtener el máximo beneficio del tratamiento respiratorio.

La sialorrea debida a las dificultades deglutorias se puede tratar con anticolinérgicos, inyecciones de toxina botulínica en las glándulas salivales o radioterapia. Las secreciones orales y faríngeas se pueden eliminar con un aspirador. Las secreciones espesas se tratan con hidratación, mucolíticos orales o acetilcisteína en nebulizaciones.

Independencia funcional

Se pueden utilizar muchos dispositivos para conservar la independencia funcional. Algunos de los más recetados son ortesis de tobillo y pie, andadores, sillas de ruedas, camas de hospital, equipos para aseo personal y ascensores. La fisioterapia y la terapia ocupacional pueden aumentar al máximo el beneficio de estos dispositivos y proporcionar amplitud de movimientos y programas de ejercicio para conservar la función y disminuir el dolor.

Espasticidad

Si bien la espasticidad es un síntoma de la neurona motora superior que puede causar dolor y limitar la función, ocasionalmente brinda un grado de beneficio funcional, al permitir a los pacientes realizar actividades donde un miembro rígido es más útil que uno flácido.

El baclofen y otros relajantes musculares orales son el pilar del tratamiento, pero las inyecciones de toxina botulínica y, para algún paciente, el implante de bombas de baclofen también son útiles.

Constipación

La constipación es un problema frecuente en la ELA; la administración de líquidos, fibra y laxantes ayudan a manejarla. El tenesmo vesical es otro síntoma que se puede tratar con anticolinérgicos y toxina botulínica intravesical. No se sabe a ciencia cierta si estos síntomas son secundarios a la inmovilidad o se deben a la afectación del sistema neurovegetativo debido a la ELA.

Asistencia personalizada

Los planes terapéuticos se deben hacer a la medida de cada paciente, según los objetivos de este. La mayoría de los pacientes con ELA morirán debido a esta enfermedad y muchos de ellos tendrán preguntas acerca de este proceso.

Si el paciente desea este tipo de información, se le debe brindar información fáctica y compasiva sobre el proceso de su muerte, que puede contribuir a desmitificar y disminuir así la ansiedad. Para la mayoría de los pacientes la muerte se puede describir como tranquila y la ansiedad y la disnea terminales se controlan con oxígeno, opioides y benzodiacepinas.

Los pacientes a menudo tienen preguntas acerca del suicidio asistido, que es legal en muchos estados de los E.E:U.U. Esta sigue siendo una cuestión ética y legal compleja, pero la aceptación del suicido como opción apropiada en estos casos está aumentando.

La mayoría de los pacientes con ELA no emplean esta opción aún donde es legal. El deterioro cognitivo junto con las dificultades para la toma de decisiones y para entender problemas complejos pueden dificultar aún más este tipo de conversaciones.

Edaravone es un fármaco intravenoso para el tratamiento de la ELA, aprobado por la FDA en mayo de 2017, aproximadamente dos años después de su aprobación en Japón y Corea del sur. En Europa se recomiendan otros estudios antes de su aprobación.

Edaravone se aprobó primero en Japón en 2001 para el tratamiento del accidente cerebrovascular (ACV) y se lo ha administrado a más de 1,7 millones de pacientes. El empleo de este fármaco, atrapador de radicales libres, se evaluó después para otras enfermedades neurológicas, entre ellas la ELA, en varios estudios clínicos.

Un estudio aleatorizado con 139 pacientes con ELA, que duró solo seis meses y con criterios de selección de los participantes algo estrechos  tuvo resultados notables. Mostró enlentecimiento en la progresión de la enfermedad en el 33% según el puntaje de la escala ALSFRS-R.

Las mediciones de la calidad de vida concordaron, mostrando que la disminución de la misma fue significativamente más lenta. Las mediciones respiratorias también mejoraron, pero sin alcanzar significación estadística.

El edaravone se administra por vía intravenosa en ciclos diarios durante dos semanas, seguidos por otras dos semanas sin tratamiento. Los ciclos siguientes permiten interrumpir el tratamiento durante los fines de semana.

La semivida del fármaco es de aproximadamente 4,5 – 6,0 horas, lo que sugiere que su administración más frecuente podría ser útil. La mayoría de los pacientes en los estudios estaban recibiendo riluzole al mismo tiempo y ambos medicamentos se pueden emplear juntos.

Las características de seguridad del fármaco son favorables y más pacientes en la rama placebo experimentaron episodios adversos que los pacientes que recibían el fármaco en el estudio japonés. Lo mismo se observó en la experiencia del autor de este artículo en los E:E:U.U.

Las reacciones alérgicas, entre ellas anafilaxia, son las reacciones más graves informadas. Edaravone no tiene interacciones con otros fármacos y no necesita ajustar la dosis frente a disfunción renal o hepática moderada.

Como parte de la autorización de edaravone, la FDA solicitó otros estudios para evaluar el efecto de dosis más altas y frecuentes. Edaravone también se está desarrollando como medicación oral.

Actualmente hay muchos estudios de diversas fases sobre la ELA. La falta de biomarcadores de la enfermedad es probablemente el factor más limitante para el desarrollo terapéutico en este momento, pero se están explorando muchos enfoques para corregir esta deficiencia.

> Células madre

Durante los últimos años hubo mucho interés sobre los tratamientos con células madre para la ELA y otras enfermedades neurodegenerativas. Los tratamientos con células madre se hallan ahora en estudios clínicos de fase 1, 2 y hasta 3. El objetivo de los enfoques actuales es principalmente proteger las neuronas motoras supervivientes a través de efectos paracrinos (neuroprotección) y no se busca reemplazar las neuronas motoras muertas.

Las células estromales mesenquimales (CEM) se emplean para la ELA debido a su capacidad para segregar factores neurotróficos y modular el sistema inmunitario, dos mecanismos que enlentecen el curso de la enfermedad en modelos en animales. Las CEM provienen de los pericitos en varios tipos de tejidos (grasa, tejido conectivo, médula ósea, pulpa dental) y se cree que intervienen en la cicatrización de los tejidos y también se pueden diferenciar en hueso, cartílago y grasa.

Se las aísla de biopsia de tejido graso o de la médula ósea, se aumenta in vitro y se las inyecta en el espacio intratecal a través de una punción lumbar (con inyecciones simultáneas intravenosas o intramusculares) o directamente en el espacio intrarraquídeo. Algunos grupos también crearon medios que aumentan la secreción del factor neurotrófico de las CEM y otros emplean estrategias genéticas para aumentar la secreción de factores específicos.

La seguridad de los tratamientos con CEM  ha sido buena y la ventaja es que no necesitan inmunosupresión concomitante. Aunque ninguno de estos estudios de fase temprana tienen el suficiente poder estadístico  para demostrar eficacia, hay informes de beneficios subjetivos y estudios de casos que sugieren que un subconjunto de pacientes puede responder al tratamiento.

Un estudio de fase 3 comenzó recientemente utilizando la administración intratecal de CEM autólogas que sobreexpresan factores neurotróficos.

Otra estrategia con células madre utiliza precursores del linaje de la neuroglía para tratar la ELA. Con este enfoque, se desarrollaron líneas de células madre del tejido neural fetal, que se inyectan directamente en el cuerno anterior de la médula espinal.

Debido a que las células son alogénicas, es necesaria la inmunosupresión para prevenir el rechazo del trasplante. Se efectuaron estudios clínicos de fase 1 y 2 utilizando células madre obtenidas de tejido medular de fetos humanos. Se halló beneficio modesto en un subconjunto de pacientes y se están planeando estudios multicéntricos más grandes.

> Otros fármacos

Actualmente se están investigando numerosos fármacos para el tratamiento de la ELA, entre ellos el inhibidor de la tirosina cinasa masitinib, con efectos similares a los de riluzole o edaravone. Pueden ser necesarios más estudios antes de que se le otorgue autorización para su empleo.

El conocimiento de que variantes genéticas causan ELA proporciona blancos presuntos para el tratamiento, aunque no se conozcan del todo los mecanismos patológicos iniciados por el gen mutado. La alteración directa de la expresión del gen mutado puede debilitar pasos esenciales en el desarrollo de la enfermedad.

En un estudio clínico de fase 1, la administración intratecal de oligonucleótidos antisentido diseñados para inhibir la expresión de SOD1 fue bien tolerada por los pacientes con ELA familiar SOD1y hay un segundo estudio en marcha.

Asimismo, el descubrimiento de expansiones repetidas de C9orf72 como causa de ELA reveló una estrategia terapéutica para esa forma más frecuente de la enfermedad. Se cree que muchos de los efectos adversos producidos por esta mutación se deben a la acumulación de ARN transcritos por C9 o f72.

Estos ARN transcritos interactúan en forma aberrante y sirven de matrices para la síntesis de proteínas, muchas de las cuales son tóxicas. Por lo tanto se están desarrollando como posibles tratamientos, oligonucleotidos antisentido que actúan sobre estos transcritos y los degradan.

La ELA sigue siendo una enfermedad neurodegenerativa que destruye el sistema motor y con frecuencia afecta también las zonas neuroanatómicas que participan en la cognición y la conducta.

Causas genéticas identificables que constituyen blancos terapéuticos potenciales, son responsables de una parte de los casos esporádicos y de la mayoría de los casos con antecedentes familiares; quedan así la mayor parte de los casos sin una etiología claramente definida.

No obstante, hubo adelantos significativos en la explicación de la patogénesis de la ELA. Se espera también poder conocer los factores ambientales que podrían ser importantes.

Se demostró que dos medicamentos, riluzole y edaravone, son eficaces para el tratamiento de la ELA, pero se necesitan más tratamientos. Las estrategias terapéuticas actuales son paliativas, con el objetivo de proporcionar mejor calidad de vida y mayor supervivencia, siendo la respiración asistida el mejor enfoque.

Al conocerse mejor las causas genéticas de base y la patogénesis de la ELA, están en desarrollo muchos nuevos tratamientos que se espera que sean más eficaces que los actuales en el futuro próximo.

Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira