Introducción

La repolarización ventricular se manifiesta en el electrocardiograma en el intervalo QT. Dicha repolarización se debe a una salida de potasio a través de diferentes corrientes y canales, y cuando éstas son deficientes se produce una prolongación del intervalo QT. El síndrome de QT largo se asocia con un potencial riesgo de aparición de arritmias ventriculares, y muchas veces presenta sustratos genéticos.

Sin embargo, muchos fármacos pueden prolongar el QT; recientemente, la agencia reguladora de fármacos europea (EMEA) y la norteamericana (FDA) han alertado a la comunidad médica acerca de un potencial incremento en la prolongación del intervalo QT por los antidepresivos citalopram y escitalopram, los cuales pertenecen al grupo de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). En la actualidad se sugieren puntajes para la clasificación del síndrome de QT largo (SQTL), atribuyendo 2 puntos al antecedente de síncope y 2 puntos a la prolongación del intervalo QT (por encima de los 460 ms).

El mecanismo de prolongación del QT por los antidepresivos no tiene relación con su mecanismo de acción antidepresiva, sino que se atribuye a una alteración en la salida de potasio en la fase 3 del potencial de acción por un bloqueo directo de las proteínas de los canales potásicos.

La FDA envió una notificación en el año 2011 acerca del uso de citalopram en dosis superiores a 40 mg en jóvenes y 20 mg en mayores de 60 años, por posibles alteraciones en el electrocardiograma, basándose en informes de casos y en un estudio de farmacovigilancia en personas sanas que recibieron el fármaco en dosis crecientes. La EMEA compartió la alerta, la cual luego pasó de “contraindicado” a “no recomendado” en el año 2012, por el potencial beneficio de las dosis bajas del citalopram.

En estudios en animales con dosis altas del fármaco se manifestó una prolongación del QT. Sin embargo, un metanálisis de 40 ensayos clínicos con diferentes dosis de citalopram demostró una reducción de la frecuencia cardíaca de 8 latidos por minuto en promedio, pero sin presentar modificaciones relevantes en el QT. Por otro lado, se evaluaron los datos de pacientes que habían ingerido dosis tóxicas de escitalopram, y los hallazgos acerca de eventos adversos fueron: síndrome serotoninérgico, bradicardia, hipotensión, taquicardia, y 11 casos de QT “de riesgo”, sin que se verificaran arritmias, convulsiones o fallecimientos.

Un registro de 2 grandes centros de EE.UU. demostró una relación modesta entre el uso de estos fármacos y la prolongación del QT, pero presentaba varios sesgos (entre ellos, sólo se evaluaron con electrocardiograma los pacientes con antecedentes cardiovasculares).

Un registro de más de medio millón de sujetos de EE.UU. demostró la seguridad de las dosis bajas de citalopram y escitalopram; se destaca que no se halló ninguna diferencia al compararlos con individuos tratados con sertralina (sobre la que no existe ninguna alerta por parte de las agencias reguladoras). Sí existen dos casos en los que se demostró QT largo con síntomas relacionados con el uso de citalopram, que mejoraron con la suspensión del fármaco, pero según los autores, podrían ser casos de QT largo congénito. Por lo tanto, estos dos casos se diluyen al evaluar a millones de pacientes a nivel mundial que se benefician con estos antidepresivos.

El mecanismo molecular propuesto es una modificación de la proteína G que se activa en el interior celular por diversos estímulos y que rectifica el flujo de los canales de potasio, llamada GIRK o Kir 3 (existen 4 subtipos). Los que más la afectan son los antidepresivos tricíclicos (imipramina, desipramina, clomipramina, amitriptilina, nortriptilina y la maprotilina); la fluoxetina implicaba un riesgo tres veces mayor que el citalopram, mientras que otros como la fluvoxamina y el bupropion no parecían tener ningún efecto.

Posteriormente evaluaron a los fármacos antidepresivos más recientes y demostraron que la sertralina, la duloxetina y la venlafaxina tienen efectos sobre dicha molécula, mientras que la mirtazapina y la mianserina no ejercen acciones moduladoras. Los casos que presentaron arritmias o QT muy prolongado fueron individuos que ingirieron dosis tóxicas o aquellos con insuficiencia renal o alteraciones francas del ionograma.

Con respecto al escitalopram, se presentó recientemente un ensayo clínico aleatorizado y a doble ciego en el que se demostró su seguridad cardiovascular, sin informes de prolongación del QT.

Conclusiones

Los autores sugieren realizar mediciones correctas del QT, incluida la evaluación del QT corregido, y plantean las siguientes conclusiones: el citalopram es seguro en las dosis terapéuticas actuales; en personas sanas no provoca un incremento en el riesgo de arritmias; en dosis altas o tóxicas puede incrementar el QT. Por lo tanto, se sugiere evitarlo en individuos con antecedentes personales o familiares de muerte súbita o síncopes no filiados. Además, se sugiere realizar electrocardiogramas seriados, principalmente cuando se agregan otros fármacos, y controlar periódicamente los iones potasio, sodio y calcio.

En caso de sustituir el citalopram o el escitalopram debido a prolongación del intervalo QT, deben realizarse electrocardiogramas periódicamente.

♦ SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica