Introducción y objetivos

El escitalopram es un antidepresivo inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) que actúa sobre el transportador de serotonina (SERT, por sus siglas en inglés) para inhibir la recaptación del neurotransmisor. La inhibición de la función del SERT provocada por el escitalopram y otros ISRS tiene lugar mediante la unión al sitio ortostérico, al que se une la serotonina. Como resultado, aumenta el nivel de serotonina en las sinapsis y se estimula la neurotransmisión serotoninérgica, lo cual genera el efecto antidepresivo. Más allá del sitio ortostérico, el SERT tendría varios sitios alostéricos. La unión de agentes como el escitalopram a esos sitios puede modular las propiedades de unión en el sitio ortostérico y afectar la recaptación de serotonina. El escitalopram puede considerarse entonces un inhibidor de la recaptación de serotonina alostérico. 

El escitalopram es el S-enantiómero del citalopram racémico, el cual contiene cantidades equivalentes de R-citalopram. Mientras que el escitalopram interactúa con los sitios alostérico y ortostérico del SERT, el R-citalopram tiene una afinidad similar por el sitio alostérico e inferior por el sitio ortostérico en comparación con el escitalopram. De acuerdo con lo hallado en diferentes estudios, el escitalopram es más eficaz y actúa más rápidamente que el citalopram y otros antidepresivos. Otras ventajas incluyen su perfil favorable de tolerabilidad, su utilidad en pacientes con depresión grave y su potencial bajo de interacciones con otros fármacos.

La presente revisión se llevó a cabo con el objetivo de evaluar la información sobre el mecanismo de acción del escitalopram. Se prestó especial atención a la interacción del fármaco con el SERT, y a sus efectos neuroquímicos y neurofisiológicos en el cerebro.

Mecanismos de acción del escitalopram

El escitalopram tiene un mecanismo de acción alostérico y ortostérico. El fármaco prolonga su propia cinética de disociación. Debido a la inhibición alostérica resultante de su unión al SERT, genera una inhibición más completa de la recaptación de serotonina. Esto determina un nivel más elevado de serotonina extracelular, una desensibilizacion superior de los autorreceptores 5HT1A y un aumento de la eficacia y de la velocidad de acción. En cambio, el R-citalopram retrasa la unión del escitalopram al SERT. El efecto inhibitorio del R-citalopram sobre los índices de asociación del escitalopram al SERT se vincularía a un mecanismo de modulación alostérica. La interacción entre ambos compuestos tendría lugar en los aminoácidos ubicados en los dominios transmembrana del canal. El efecto del R-citalopram puede observarse en concentraciones clínicamente importantes. Se informó que los niveles de R-citalopram son al menos dobles en comparación con los de escitalopram ante la administración del compuesto racémico, lo cual indica que el R-citalopram inhibe la unión del escitalopram al SERT en los pacientes que reciben citalopram. Esto se demostró en individuos sanos y no se vincularía a un simple mecanismo de inhibición competitiva. En cambio, el R-citalopram disminuiría la accesibilidad del escitalopram al sitio ortostérico. Es decir, el R-citalopram disminuye la asociación del escitalopram al SERT mediante un mecanismo alostérico. Lo antedicho pone de manifiesto la complejidad del mecanismo alostérico del citalopram.

El escitalopram es el único antidepresivo con acción sobre el SERT que presenta ventajas relacionadas con su quiralidad y acción alostérica. Por este motivo, puede considerarse un compuesto único que inhibe la recaptación de serotonina en forma prolongada mediante su acción sobre 2 sitios del SERT. Otros autores informaron que los agentes que actúan sobre más de un blanco brindan beneficios terapéuticos, lo cual podría corresponderse con el mecanismo de acción del escitalopram. El SERT está conformado por 12 dominios transmembrana. El sitio ortostérico al que se une el escitalopram es de alta afinidad y tiene los residuos Y95 e I172. A diferencia del escitalopram, el R-citalopram es relativamente insensible a la mutación Y95F. También se halló que el sitio de unión al escitalopram coincide con el de la serotonina y que el sitio alostérico ubicado en el SERT tiene un menor nivel de afinidad de unión en comparación con el sitio ortostérico. Es necesario contar con más estudios que permitan conocer la estructura exacta del sitio de unión del escitalopram al SERT.

Efectos neurofisiológicos y neuroquímicos del escitalopram

Los efectos terapéuticos de los ISRS demoran semanas en manifestarse. Esto se debería a su asociación con cambios neuroadaptativos. Según lo hallado en estudios in vivo, la liberación espontánea de serotonina por parte de las neuronas del rafe dorsal es inhibida por la administración aguda de escitalopram. Esa acción también se observó con la administración de citalopram racémico, aunque con una potencia 4 veces menor. Una vez alcanzada la desensibilización de los autorreceptores 5HT1A, se observa la recuperación del nivel de liberación de serotonina, lo cual refleja el proceso neuroadaptativo subyacente al efecto antidepresivo. Este mecanismo demora 2 y 3 semanas ante la administración de escitalopram y citalopram, respectivamente. En consecuencia, se sugiere que la presencia de R-citalopram retrasa el comienzo de acción del escitalopram. Es probable que la diferencia entre el escitalopram y el citalopram se deba a la inhibición alostérica generada por el R-citalopram en el SERT.

En un estudio realizado en 2011, se informaron los efectos del escitalopram y el citalopram sobre las neuronas dopaminérgicas y glutamatérgicas. El escitalopram aumentó la liberación tónica y fásica de dopamina en las neuronas del área tegmental ventral (ATV). En cambio, el citalopram sólo tuvo un efecto mínimo sobre la liberación fásica de dopamina y el R-citalopram no sólo no tuvo efecto alguno, sino que, además bloqueó el efecto del escitalopram. Estos resultados no coinciden con lo informado por otros autores. Son necesarios más estudios al respecto. En cuanto a la neurotransmisión glutamatérgica, el escitalopram potenció las corrientes mediadas por los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) en las neuronas piramidales de la corteza prefrontal. Esto no se observó con la administración de citalopram o R-citalopram. Los hallazgos mencionados coinciden con los resultados de otro estudio, en el cual el escitalopram normalizó el déficit de potenciación de largo plazo (LTP) inducido por la clomipramina después de 2 semanas de tratamiento. En consecuencia, es posible que el escitalopram tenga efectos favorables sobre el funcionamiento cognitivo.

De acuerdo con los resultados de un estudio en animales de experimentación, la administración crónica de escitalopram se asocia con una disminución de los niveles de factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en la corteza frontal y el hipocampo. Las convulsiones y el litio aumentarían dichos niveles, en tanto que la desipramina no los modificaría. En un modelo de estrés crónico realizado en ratas, se observó un aumento de los niveles de BDNF. Dicho aumento se evitó mediante la administración de escitalopram. Los niveles anormales de BDNF también se observaron en pacientes depresivos y se normalizaron con la administración de escitalopram. Se requieren otros estudios que permitan comprender el papel del BDNF en caso de depresión.

De acuerdo con lo observado en los estudios preclínicos, el efecto del tratamiento antidepresivo se asocia con el mecanismo de neurogénesis. En coincidencia, en estudios preclínicos se observó el efecto positivo del escitalopram sobre la neurogénesis hipocámpica. Por ejemplo, en un estudio realizado en ratas sanas, se halló un aumento significativo de la neurogénesis después de 2 semanas de tratamiento con escitalopram, efecto que se correlacionó con la normalización de la liberación de serotonina en las neuronas del rafe.  

La neurotransmisión y la plasticidad sináptica son mecanismos implicados en la fisiopatología y el tratamiento de la depresión. En ratas vulnerables a los factores ambientales que inducen depresión, se observó un aumento de la activación o de la expresión de la sinapsina I y la sinaptotagmina-1 en el hipocampo. Dichas proteínas intervienen en la señalización sináptica. Después de 30 días de tratamiento con escitalopram, se observó la normalización de la activación y expresión de esas proteínas. Este efecto coincide con los de otros antidepresivos. La realización de nuevos estudios de neuroplasticidad permitirá comprender mejor el mecanismo de acción del escitalopram.

El autorreceptor 5-HT1A es importante para la modulación de la descarga de las neuronas serotoninérgicas y se encuentra disminuido en los pacientes con depresión en regiones cerebrales como el rafe y la corteza mesial temporal. Según los resultados de diferentes estudios, los pacientes con trastornos de ansiedad presentan un patrón de correlación desorganizado ante la evaluación del potencial de unión de los autorreceptores 5HT1A en el rafe dorsal. En este caso, el tratamiento con escitalopram se asoció con un aumento significativo de la correlación entre el potencial de unión de los receptores 5HT1A del rafe dorsal y el potencial de unión de los heterorreceptores amigdalinos e hipocámpicos.

Existe una asociación entre determinadas enfermedades y las mutaciones y polimorfismos del SERT. Por ejemplo, la mutación I425V se asoció con un fenotipo de aumento de la función y con el trastorno obsesivo compulsivo. Es necesario comprender si dichas mutaciones afectan el efecto de los antidepresivos. Por ejemplo, se informó que la actividad del citalopram y de la fluoxetina disminuye significativamente en presencia de la variante P339L del SERT. Este tipo de información podría ser útil para definir la dosis y la respuesta al escitalopram. El polimorfismo vinculado a la extensión de la región promotora del gen SERT puede derivar en la presencia de un alelo largo o corto. El alelo corto se asocia con una disminución de la función del SERT debido a una disminución de la eficacia de la transcripción. También se informó que el alelo corto aumenta el riesgo de depresión y que el genotipo LL predice el aumento de la respuesta al escitalopram. Es posible que en un futuro puedan identificarse los pacientes que poseen mutaciones con efectos similares a los observados ante la afectación de los sitios ortostérico y alostérico de unión al escitalopram. Esto permitirá comprender mejor el mecanismo de acción del fármaco. 

La función del SERT es mediadora de los efectos del escitalopram sobre el BDNF, la actividad y la remodelación neuronal, la neuroadaptación y la neurogénesis. Dichos efectos tienen lugar en presencia de niveles elevados de serotonina, los cuales se logran gracias a la inhibición de la recaptación del neurotransmisor. A su vez, la unión del escitalopram a los sitios ortostérico y alostérico del SERT aumenta los niveles de serotonina. Más allá de la función recaptadora del SERT, el escitalopram puede tener otros efectos mediados por el transportador. Por ejemplo, en diferentes estudios se halló que el SERT es regulado por diversas proteínas con las que interactúa. Estas proteínas pueden ser moduladas como resultado de la interacción entre el escitalopram y el transportador, lo que produce efectos indirectos e independientes de la recaptación de serotonina. Por ejemplo, entre las proteínas que interactúan con el SERT se incluye la proteinquinasa C. Esta proteína regula la expresión y el tráfico del SERT en la membrana neuronal. Según lo encontrado en un estudio, la administración del inhibidor de la proteinquinasa C estaurosporina anula el efecto inhibitorio del R-citalopram sobre el escitalopram.

Conclusión

El escitalopram es un inhibidor de la recaptación de serotonina alostérico. De acuerdo con la información disponible, el fármaco es más eficaz y tiene un inicio de acción más rápido en comparación con otros antidepresivos, incluido el resto de los ISRS. Su superioridad podría vincularse a la unión a los sitios alostérico y ortostérico del SERT, entre otras características. La unión del escitalopram al sitio alostérico permite retrasar su propia disociación del SERT. En cambio, el R-citalopram inhibe la unión del escitalopram al SERT, lo cual resulta contraproducente para el efecto terapéutico del fármaco. La administración aguda o crónica de escitalopram se asocia con cambios celulares, neuroquímicos, neuroadaptativos y neuroplásticos que podrían vincularse a su superioridad respecto de otros antidepresivos.

♦ SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica