Introducción y fundamentos

La serotonina, sintetizada por las células intestinales enterocromafines, es transportada en los gránulos densos de las plaquetas; sin embargo, su pasaje por la barrera hematoencefálica (BHE) es escaso. En el sistema nervioso central, la serotonina es sintetizada casi exclusivamente por las neuronas del núcleo del rafe, en el tronco encefálico; desde allí surgen tractos fibrosos ascendentes hacia las estructuras límbicas, los ganglios basales y los hemisferios cerebrales.

El estado de ánimo, el sueño, la función cognitiva, el apetito, la temperatura y el control motor son algunas de las funciones reguladas por la serotonina sintetizada en el sistema nervioso central. El cerebro y los vasos expresan receptores para la serotonina. El neurotransmisor también interviene en la regulación de diversas funciones cardiovasculares, como la frecuencia cardíaca, la presión arterial, el tono vascular, la hemostasia y la agregación plaquetaria.

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son fármacos muy utilizados para el tratamiento de la depresión y la ansiedad; también son eficaces en los pacientes con depresión posterior al accidente cerebrovascular. Los ISRS atraviesan sin dificultad la BHE; en un estudio con animales, los ISRS se asociaron con efectos neuroprotectores. El tratamiento con fluoxetina se vinculó con la recuperación motora rápida, luego del ACV.

Se ha visto que el citalopram regula la unión de la serotonina a los receptores postsinápticos 5HT1A, en el llanto patológico, posterior al ACV. En los estudios en los seres humanos se comprobó una reducción del 80% al 90% en el contenido plaquetario de serotonina, en el contexto del tratamiento con ISRS. Este efecto podría asociarse con inhibición de la agregación plaquetaria y se ha sugerido que el tratamiento con ISRS protegería contra nuevos eventos vasculares isquémicos. Estos fármacos ocasionarían vasoconstricción y contribuirían en la regeneración celular.

Los estudios que utilizaron los datos de distintos registros sugirieron que los ISRS protegerían contra la aparición de nuevos ACV isquémicos, aunque también un posible mayor riesgo de hemorragia.

Métodos

El estudio TALOS es una investigación nacional, multicéntrica, aleatorizada y controlada con placebo en la cual se analizarán los efectos del citalopram en pacientes con ACV agudo. Serán evaluados enfermos de 18 años o más, en el transcurso de los siete primeros días posteriores a un primer ACV isquémico.

Serán excluidos los pacientes con demencia moderada a grave o con otras enfermedades neurodegenerativas, los enfermos tratados con agentes antidepresivos en el transcurso del mes previo al estudio, los sujetos con contraindicaciones para el tratamiento con citalopram, los enfermos con niveles séricos de sodio por debajo de 130 nM o con índice de filtrado glomerular reducido a menos de 30 ml/min, los pacientes con enfermedades hepáticas, los enfermos con intervalo QT corregido de 480 ms o más y los individuos tratados con inhibidores de la monoaminooxidasa, entre otros criterios de exclusión.

Los participantes serán asignados al tratamiento con citalopram, en dosis de 20 mg diarios por vía oral (o 10 mg en los pacientes de 65 años o más y en los enfermos con reducción de la función hepática) o placebo durante seis meses. Los pacientes serán contactados telefónicamente después de dos semanas y luego de tres meses y serán controlados al mes y a los seis meses. El tratamiento deberá iniciarse no más de siete días después del inicio de los síntomas.

En los enfermos que presentan depresión, la dosis podrá ser duplicada; ocasionalmente podrán indicarse otros agentes antidepresivos. Los enfermos serán sometidos a resonancia magnética (RM) cerebral con la finalidad de determinar los efectos fisiopatológicos del tratamiento agudo con ISRS, en combinación con la terapia con activador tisular del plasminógeno. El protocolo de la RM incluirá la secuencia Fluid Attenuation Inversion Recovery Imaging; la RM de seguimiento se realizará después de 22 a 36 horas para identificar una posible hemorragia intracerebral y para definir el tamaño final del infarto.

Se evaluarán dos criterios principales de valoración: el estado funcional a los seis meses, a juzgar por el puntaje de Rankin modificado (mRS, por su sigla en inglés) y el parámetro combinado, integrado por la mortalidad de causa vascular y la aparición de ataque isquémico transitorio/ACV o infarto agudo de miocardio en los primeros seis meses. El efecto del tratamiento sobre la evolución funcional se valorará con análisis de regresión ordinal.

Los componentes individuales del criterio combinado de análisis, el índice de Barthel, el desempeño cognitivo, valorada con la Mini Mental State Examination (MMSE), el tamaño final del infarto y la zona de penumbra serán algunos de los criterios secundarios de valoración. Se ha planificado un análisis preliminar, luego de la inclusión de 300 pacientes. El tamaño de la muestra se calculó de modo tal de poder comprobar una reducción del 50% en el riesgo relativo del criterio combinado principal de análisis, en el grupo activo, respecto del grupo control (550 pacientes en total).

Las diferencias entre los grupos se analizarán con pruebas de chi al cuadrado; mediante modelos de regresión logística se estimarán los odds ratio (OR) asociados con el efecto del tratamiento, con ajuste según la edad, el sexo, las morbilidades subyacentes y el NIHSS al momento de la internación. Las estimaciones se realizarán en la población con intención de tratar y en la población por protocolo.

Resumen y conclusiones

La información en conjunto sugiere que el tratamiento con ISRS mejora la rehabilitación en los pacientes que sufren ACV; asimismo, el tratamiento podría reducir el riesgo de recurrencia de eventos vasculares, luego del primer episodio. Se espera que el estudio TALOS aporte información adicional sobre los posibles beneficios del tratamiento temprano o subagudo con ISRS, en los enfermos con ACV isquémico agudo. En el subestudio de RM se evaluarán los efectos fisiopatológicos de los ISRS sobre el ACV agudo.

♦ SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica