Introducción

La cirugía abdominal es uno de los procedimientos más comúnmente realizados en la actualidad [1]. Hasta el 28% de los pacientes sometidos a cirugía abdominal mayor sufren complicaciones postoperatorias, incluyendo infección de la herida, sepsis, dehiscencia anastomótica, neumonía, eventos cardiovasculares o respiratorios, y mortalidad [2-4]. La identificación temprana de los pacientes con riesgo alto de sufrir tales complicaciones puede ayudar a la toma de decisión clínica y posibilitar la mejoría de los resultados.

Varios estudios sugieren que la inflamación sistémica después de la cirugía tiene un impacto negativo sobre el resultado [5-7]. La magnitud de esa respuesta inflamatoria varía ampliamente entre los individuos y depende, por ejemplo, del tipo, duración y extensión de la cirugía, del tipo de anestesia y de la transfusión perioperatoria de sangre [8-11]. Interesantemente, los polimorfismos en los genes que codifican para la interleucina-6 (IL-6) y para el factor de necrosis tumoral alfa (FNT-α), están asociados con el desarrollo de complicaciones postoperatorias después de la resección pulmonar [12,13].

Por otra parte, el uso perioperatorio de dexametasona se asocia con mejora en el resultado en pacientes sometidos a resección por cáncer, sugiriendo que la inflamación sistémica está relacionada con los resultados adversos [14]. No obstante, la mayoría de esos estudios fueron realizados en pacientes sometidos a cirugía cardiotorácica, incluyendo a pocos pacientes y parámetros de resultados vagamente definidos, o tuvieron datos recolectados retrospectivamente, lo que pudo haber influenciado sobre la calidad de los mismos. Si la inflamación sistémica después de una cirugía abdominal mayor se asocia con un resultado desfavorable, queda todavía por ser aclarado [15-17].

El objetivo de este estudio fue investigar la respuesta inflamatoria después de la cirugía abdominal mayor y su asociación con los resultados.

Métodos

Población en estudio y diseño

Este estudio prospectivo de cohorte de un único centro asistencial es un sub-estudio de la investigación Myocardial Injury and Complications after major abdominal surgery (MICOLON; ClinicalTrials.gov, identificador NCT02150486). En resumen, el estudio MICOLON investigó la asociación entre los niveles altamente sensitivos de troponina cardíaca T y las complicaciones no cardíacas, después de cirugía abdominal mayor, en pacientes con riesgo por enfermedad arterial coronaria.

Los criterios de inclusión fueron: cirugía electiva abdominal mayor (definida por una tasa esperable de mortalidad a 30 días > 3% [1]), edad mayor a 45 años, y presencia de 1 o más factores mayores de riesgo cardiovascular (insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad arterial periférica [incluyendo claudicación intermitente o antecedentes de cirugía vascular], diabetes mellitus, enfermedad arterial coronaria [antecedentes de infarto de miocardio. angina de pecho, isquemia o enfermedad arterial coronaria en las pruebas cardíacas], accidente cerebrovascular, insuficiencia renal [creatinina sérica > 150 µmol/L], estenosis valvular aórtica [área valvular < 1 cm2], fibrilación auricular, disminución de la función ventricular izquierda [< 55%]; o 2 o más factores menores de riesgo cardiovascular: edad mayor de 70 años, hipertensión, hipercolesterolemia, baja capacidad funcional (≤ 4 equivalentes metabólicos), ataque isquémico transitorio, y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Una descripción más elaborada de la metodología del estudio ha sido descrita previamente [18].

El estudio fue aprobado por el Comité de Ética Médica local (Research and Development Department, St. Antonius Hospital) y se obtuvo el consentimiento informado de todos los pacientes. En el presente sub-estudio, los autores investigaron la respuesta inflamatoria sistémica y su asociación con el resultado en los primeros 137 pacientes incluidos en el estudio MICOLON. Para ello, determinaron la ocurrencia del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) dentro de las 48 horas de la cirugía, y evaluaron el recuento perioperatorio de leucocitos y los niveles de IL-6, FNT-α, y proteína C reactiva (PCR). Las muestras de sangre fueron recolectadas el día de la cirugía, después de la inducción de la anestesia general (línea de base), y en el primero, tercero y séptimo días postoperatorios, durante la recolección rutinaria de muestras sanguíneas en la mañana.

Se consideró que el SRIS estaba presente si al menos 2 de los siguientes hallazgos clínicos estaban presentes: temperatura menor de 36,0° C o mayor a 38,0° C, frecuencia cardíaca mayor a 90 latidos por minuto, tasa respiratoria mayor a 20 respiraciones/minuto o PaCO2 menor de 32 mmHg, recuento de leucocitos menor de 4 o mayor de 12 (109/L) [19]. Los pacientes con tratamiento antibiótico previo a la cirugía fueron excluidos. La profilaxis antimicrobiana perioperatoria fue administrada rutinariamente a todos los pacientes. Los pacientes fueron operados bajo anestesia general combinada con anestesia peridural. El manejo anestésico perioperatorio fue a discreción del anestesiólogo actuante.

El parámetro primario del estudio fue un compuesto de mortalidad a 30 días (muerte por cualquier causa), neumonía (esputo purulento, hemocultivo o esputo positivos y síntomas clínicos como tos, fiebre o consolidación en la placa radiográfica), sepsis (SRIS con infección sospechada o comprobada), dehiscencia anastomótica (contenidos intraluminales a través de los drenajes o del sitio de la herida o detección de la filtración en estudios por imágenes), infección de la herida (drenaje purulento de la incisión superficial o apertura deliberada de la incisión superficial por cirujano y dolor, sensibilidad, edema o enrojecimiento), reoperación, insuficiencia respiratoria (derrame pleural o edema pulmonar con requerimiento de terapia diurética), e infarto de miocardio (biomarcadores cardíacos elevados en combinación con síntomas clínicos o cambios electrocardiográficos).

La duración de la estadía hospitalaria fue registrada. Cada parámetro individual del estudio fue evaluado después de una cuidadosa revisión de las historias clínicas y durante las visitas de los pacientes, por personal de investigación que desconocía los resultados del laboratorio. A los 30 días después de la cirugía se llevó a cabo una entrevista telefónica si los pacientes habían egresado del hospital para ese momento. Se les preguntó a los pacientes si había ocurrido una complicación médica desde su egreso del hospital. De ser así, se recolectaron los detalles clínicos de sus médicos tratantes. La información de las visitas postoperatorias de rutina se usó si los pacientes no podían ser ubicados telefónicamente. Un comité de eventos constituido por 2 médicos independientes juzgó cada parámetro individual del estudio y, si no había consenso, se consultó a un tercer especialista.

Análisis bioquímicos

Después de obtenidas y centrifugadas, las muestras de sangre fueron almacenadas en alícuotas congeladas a -80º C. Después de la inclusión de todos los pacientes, las muestras fueron enviadas al laboratorio HaemoScan (Groningen, Holanda), para el análisis por lotes. El FNT-α y la IL-6 fueron determinados mediante ELISA de fase sólida con captura y anticuerpo trazador marcado con peroxidasa (Biolegend, San Diego, CA, USA). La oxidasa convierte el diclorhidrato de fenildiamina a un color amarillo, que es proporcional a la concentración de FNT-α o de IL-6. Un lector de placas de microtitulación midió el color a 490 nm. El recuento de leucocitos y los niveles de PCR fueron parte de las pruebas de laboratorio de rutina y fueron recuperados de los registros médicos computarizados.

Características clínicas

Cada paciente concurrió a la clínica ambulatoria de anestesia preoperatoria. Durante la visita se registraron los antecedentes médicos y el uso preoperatorio de medicinas (por ej., esteroides, estatinas, aspirina). La información relacionada con la duración de la cirugía, pérdida intraoperatoria de sangre, transfusión de glóbulos rojos (durante las primeras 48 horas después de la cirugía), tipo de anestesia, y registros postoperatorios de temperatura, frecuencia cardíaca y respiratoria fue recolectada de los registros médicos computarizados.

Análisis estadístico

Para el análisis estadístico, se usó el programa IBM SPSS, versión 22. Una P de dos colas < 0,05 fue considerad estadísticamente significativa en todas las pruebas. Los datos continuos son presentados como medias y desvío estándar (DE) si están normalmente distribuidos y como medianas y rangos intercuartilares (RIC) si no están normalmente distribuidos. La prueba de Kolmogorov-Smimov fue usada para comprobar la normalidad. Para comparar las variables continuas independientes entre grupos se utilizó la prueba t de Student o la U de Mann-Whitney, según lo apropiado. Las variables categóricas son presentadas como frecuencias y porcentajes. Para comparar las variables dicotómicas entre grupos, se usó la prueba de 2 o la exacta de Fisher.

Una curva de característica operativa del receptor (ROC por Receiver Operating Characteristic) fue creada para determinar el punto de corte óptimo para las variables continuas. La bondad del ajuste para el modelo predictivo multivariable fue cuantificada mediante estadística-c. La duración de la estadía hospitalaria en los pacientes con y sin complicaciones postoperatorias fue presentada utilizando una curva de Kaplan-Meier junto con la prueba de log-rank. Para el análisis multivariado se usó la regresión logística binaria.

Todas las variables que estuvieron desequilibradas entre los 2 grupos (P ≤ 0,10) fueron consideradas como potenciales factores de confusión de la asociación entre el estado inflamatorio y la ocurrencia de complicaciones postoperatorias. Además, las variables conocidas por sus efectos inmunomoduladores, tales como el uso de drogas antiinflamatorias, transfusión de paquetes de glóbulos rojos, enfermedad maligna y diabetes mellitus, también fueron consideradas. Una variable se mantuvo en el modelo final como un factor de confusión si cambiaba la odds-ratio OR) del marcador inflamatorio de interés y el resultado en más de un 10%.

Resultados

Características de los pacientes y resultados

Ciento treinta y siete pacientes fueron incluidos. Dos pacientes tenían un aumento mayor a 4000 veces del nivel basal de la IL-6 comparado con el promedio y fueron excluidos del análisis. La población final del estudio consistió en 135 pacientes. La edad media fue de 68 años y el 59% era masculino. Cuarenta pacientes (30%) tenían un estatus físico de ASA 3 o mayor. Los procedimientos abdominales más frecuentemente realizados fueron: cirugía colorrectal, gastroesofágica y pancreática, en el 50%, 22% y 10% de los pacientes, respectivamente.

Dos tercios de los procedimientos (67%) fueron efectuados para tratar tumores malignos. Los medicamentos que suprimen la inflamación, tales como las estatinas, aspirina y esteroides, fueron usados por el 49%, 34% y 5% de todos los pacientes, respectivamente.

Treinta y nueve pacientes (29%) tuvieron al menos 1 complicación postoperatoria. La mediana del tiempo entre la cirugía y la complicación fue de 5 días (RIC: 3-8 días). Las características intraoperatoias, tales como una mayor duración de la cirugía y la pérdida de  sangre se asociaron con resultados adversos. El uso de estatina preoperatoria (P = 0,723), aspirina (P = 0,488) y esteroides (P = 1,000), no se relacionó con la ocurrencia de una complicación.

Marcadores inflamatorios en pacientes con y sin complicaciones

Los niveles preoperatorios de IL-6, FNT-α, PCR y recuento de leucocitos, fueron similares en los pacientes con y sin complicaciones postoperatorias. Postoperatoriamente, los niveles de los marcadores inflamatorios entre los pacientes con y sin complicaciones fueron más pronunciados para la IL-6: 596 (219-989) pg/mL versus 303 (127-501) pg/mL, (P < 0,01) en el 1º día; 128 (61-342) pg/mL versus 69 (30-115) pg/mL (P < 0,01) en el 3º día; y 76 (20-175) pg/mL versus 27 (11-48) pg/mL (P = 0,02) en el 7º día. El nivel de la PCR fue similar en ambos grupos en el 1º día (90 [62-119] mg/mL versus 78 [53-109] mg/mL, (P = 0,131), pero difirió en el 3º día (223 [145-316] mg/ml versus 131 [87-189] mg/mL, (P < 0,001) y al 7º día (131 [65-178] mg/mL versus 63 [3-84] mg/mL, (P < 0,001). El nivel del FNT-α fue diferente sólo en el 7º día entre los pacientes con y sin complicaciones (0,5 [0-1,8] pg/mL versus 0 [0-0,4] pg/mL, (P < 0,001). El recuento postoperatorio de leucocitos fue similar en ambos grupos en las muestras de todos los días.

Valor predictivo de los marcadores inflamatorios

Utilizando una curva ROC, el punto de corte ideal para la IL-6 en el 1º día, para la predicción de una complicación postoperatoria, fue establecido en 432 pg/mL. Eso brindó una especificidad de 70%, sensibilidad de 64%, valor predictivo positivo de 44% y valor predictivo negativo de 84%, y un área bajo la curva de 67% (95% intervalo de confianza [IC]: 56-77%). Los pacientes con un nivel de IL-6 > 432 pg/mL (grupo “alto”) en el 1º día, tuvieron una mayor duración de la estadía hospitalaria, comparado con los pacientes con nivel de IL-6 de 432 pg/mL o menor (grupo “bajo”) (12 días [RIC: 7-22] versus 7 días [RIC: 4-9]; P < 0,001). En el análisis de regresión multivariable, un nivel alto de IL-6 en el 1º día se asoció independientemente con una complicación postoperatoria (AOR: 3,3; 95% IC: 1,3-8,5; P < 0,02).

La estadística-c del modelo, incluyendo un nivel alto de IL-6 en el 1º día, fibrilación auricular, cirugía gastroesofágica y el uso preoperatorio de inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), fue de 0,83 (95% IC: 75%-91%; P < 0,001).

Usando una curva ROC, el punto ideal de corte para la PCR en el 3º día, para la predicción de una complicación postoperatoria, fue establecido en 203 mg/ml. Eso brindó una especificidad de 87%, sensibilidad de 58%, valor predictivo positivo de 65% y valor predictivo negativo de 82%, y un área bajo la curva de 73% (95% IC: 63%-83%). Los pacientes con un nivel de PCR > 203 mg/mL en el 3º día tuvieron un riesgo aumentado para una complicación postoperatoria (OR: 8,8; 95% IC: 3,6-21,5; P < 0,001).

Cuando los niveles de PCR en el 3º día fueron añadidos al modelo multivariado, incluyendo un nivel elevado de IL-6 en el 1º día, fibrilación auricular, cirugía gastroesófágica y uso preoperatorio de inhibidores del SRAA, la estadística-c aumentó a 0,87 (95% IC: 0,80-0,92; P < 0,001), La combinación del nivel de IL-6 en el 1º día y de PCR en el 3º día brindó una especificidad de 93%, sensibilidad de 39%, valor predictivo positivo de 67% y valor predictivo negativo de 80%.

Setenta y cuatro pacientes (55%) desarrollaron una SRIS durante las primeras 48 horas después de la cirugía. Los pacientes con SRIS tuvieron los niveles más altos de IL-6 (418 [219-775] pg/mL versus 260 [83-456] pg/mL: P < 0,01) y de PCR (90 [61-120] mg/mL versus 72 [51-101] mg/mL; P < 0,02) en el 1º día y en el 3º día (95 [52-214] pg/mL versus 53 [17-117] pg/ml; P < 0,01, y 182 [115-226] mg/mL versus 123 [78-176] mg/mL; P < 0,01, respectivamente) comparado con los pacientes sin SRIS.

El desarrollo del SRIS se asoció con un riesgo mayor de complicación postoperatoria (OR: 3,3; 95% IC: 1,4-7,5; P < 0,01), pero esa relación se perdió en el análisis multivariable. La especificidad, sensibilidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo del SRIS para la predicción de complicaciones postoperatorias fue de 53%, 74%, 39% y 84%, respectivamente. La adición del criterio del SRIS a los niveles de IL-6 no mejoró la predicción de las complicaciones postoperatorias.

Discusión

Estos resultados muestran que los pacientes con un nivel alto de IL-6 en el 1º día postoperatorio tuvieron un riesgo tres veces mayor de una complicación postoperatoria y un aumento en la duración de la estadía hospitalaria. Los niveles de IL-6 distinguieron entre los pacientes con riesgo bajo y alto de complicaciones postoperatorias en una etapa más temprana que los niveles de PCR.

Como una prueba aislada, tanto los niveles altos de IL-6 en el 1º día, como los de la PCR en el 3º día, mostraron una baja precisión diagnóstica para predecir complicaciones. El valor diagnóstico de los niveles de IL-6 en el 1º día, para predecir las complicaciones postoperatorias, mejoró cuando se combinó con los niveles de PCR en el 3º día.

Unos pocos estudios han investigado el valor diagnóstico de la IL-6 para predecir complicaciones después de cirugía mayor abdominal.

Szczepanik y col., estudiaron prospectivamente a 99 pacientes sometidos a gastrectomía total o subtotal por enfermedad maligna [4]. Veintiocho pacientes (29%) desarrollaron una complicación postoperatoria dentro de los 30 días de la cirugía. Los pacientes fueron divididos en 2 grupos: nivel de IL-6 en el 1º día postoperatorio alto (> 279 pg/L) versus bajo (≤ 279 pg/L).

Un nivel alto de IL-6 se asoció independientemente con un riesgo aumentado para una complicación postoperatoria (tasa de riesgo: 3,6; 95% IC: 1,2-11,0), lo que es similar a los resultados del presente trabajo (AOR: 3,3; 95% IC: 1,3-8,5). En otro estudio, se estudiaron 50 pacientes sometidos a resección mayor de tumores gastrointestinales y ginecológicos [17].

Los niveles de IL-6, PCR y procalcitonina fueron evaluados en el 1º día postoperatorio como marcadores tempranos de sepsis postquirúrgica. Los pacientes que desarrollaron sepsis dentro de los 5 días de la operación tuvieron los niveles más altos de IL-6 en el 1º día, comparado con los pacientes sin sepsis (741 pg/mL versus 276 pg/mL; P < 0,01).

La precisión de la IL-6 para predecir la sepsis postoperatoria fue más alta con el punto de corte fijado a 310 pg/mL. No obstante, no se reportó un análisis multivariado de los niveles de IL-6 y sepsis.

No hay un nivel específico de punto de corte para la IL-6 en la literatura, para distinguir a los pacientes con riesgo aumentado de complicaciones postoperatorias. Szczepanik y col., usaron el percentil 90º (279 pg/mL), mientras que el nivel óptimo de corte en el estudio de Mokan y col., fue de 310 pg/mL, evaluado utilizando una curva ROC. [4,17]. En el grupo de pacientes del presente estudio, la precisión de la IL-6 en el 10° día fue más alta con un punto de corte de 432 pg/mL, sugiriendo que el nivel óptimo de corte para la predicción de complicaciones en la cirugía mayor abdominal está en alguna parte entre los 300 y los 400 pg/mL.

La cirugía abdominal mayor es un procedimiento realizado frecuentemente y se asocia con una tasa alta de complicaciones. Es plausible que el reconocimiento temprano de las complicaciones postoperatorias optimice la probabilidad de un mejor resultado. Una manera de mejorar la detección temprana de las complicaciones es la utilización de los marcadores inflamatorios como predictores del resultado [20].

Usualmente, los niveles de PCR son utilizados para monitorizar la condición del paciente después de la cirugía. Por ejemplo, los niveles altos pueden apoyar la decisión de efectuar una reoperación cuando se sospecha una dehiscencia anastomótica. No obstante, los biomarcadores inflamatorios como la PCR son útiles sólo como predictores para esas complicaciones, cuando su precisión diagnóstica es suficiente para identificar a los pacientes con un riesgo aumentado de complicaciones antes de los síntomas clínicos.

En un meta-análisis reciente, los niveles de PCR para la predicción de complicaciones postoperatorias fueron evaluados [21].  En ese estudio, 1832 pacientes sometidos a cirugía colorrectal fueron incluidos y los niveles de PCR fueron evaluados durante los primeros 5 días postoperatorios. El desempeño diagnóstico de la PCR para predecir las complicaciones infecciosas postoperatorias fue peor en el 1º día (área debajo de la curva: 0,64) y mejor en el 4º día (área debajo de la curva: 0,81). El tiempo entre la cirugía y las complicaciones no fue brindado. En el presente estudio de población, los niveles de PCR en el 1º día fueron similares en los pacientes con y sin complicaciones y la mediana del tiempo desde la cirugía hasta las complicaciones fue de 5 días (RIC: 3-8).

Eso significa que un número sustancial de pacientes son diagnosticados con complicaciones postoperatorias antes que el nivel de la PCR sea capaz de identificar incluso a los pacientes con un riesgo aumentado de complicaciones. Interesantemente, la precisión de la IL-6 estuvo en concordancia con la precisión de la PCR – un marcador inflamatorio que es usado comúnmente para la detección de complicaciones postoperatorias. El valor diagnóstico de la IL-6 en el 1º día en este estudio de población fue también similar a la precisión del nivel de la PCR en el meta-.análisis previamente mencionado [21]. Asimismo, la precisión de la tomografía computada para la dehiscencia anastomótica después de la cirugía colorrectal, coincidió con el nivel de precisión de la IL-6 en el 1º día, en el presente estudio [22].

Los pacientes que desarrollaron SRIS tuvieron los niveles más altos de IL-6 y PCR en los días 1º y 3º, confirmando que la combinación de síntomas relativamente inespecíficos como la taquicardia, mayor frecuencia respiratoria y fiebre, son una expresión de la inflamación [5,23]. Sin embargo, en el análisis multivariado, la asociación entre el SRIS y el resultado se perdió, indicando que la IL-6 es un marcador más específico para la inflamación. Por otra parte, el SRIS no contribuyó a la predicción de las complicaciones postoperatorias, en contraste con los resultados previamente mencionados [17]. Eso puede explicarse por la diferencia en los objetivos finales estudiados.

Por qué el resultado es influenciado por la inflamación sistémica postoperatoria no es sencillo. En resumen, el daño tisular induce la proliferación de células inmunocompetentes, tales como los monocitos, macrófagos, células dendríticas, linfocitos y neutrófilos [24]. Eso, a su vez, dispara la producción de citosinas y quimiocinas. Como resultado, el endotelio produce óxido nítrico (ON) para mantener la homeostasis normal. No obstante, las concentraciones alteradas de ON inhiben la función de la mitocondria, lo que puede llevar a la depleción de la adenosina trifosfato (ATP). La excesiva depleción de ATP resulta en necrosis celular y, finalmente, induce a la falla orgánica [25].

Este estudio tiene varias limitaciones. Primero, se empleó un objetivo final compuesto incluyendo complicaciones infecciosas y no infecciosas. Al comienzo del estudio, se consideró analizar los resultados individuales (por ej., dehiscencia anastomótica), pero dado que esos resultados son raros, el poder estadístico es frecuentemente insuficiente. Por otra parte, el efecto de la inflamación postoperatoria no está confinado a las complicaciones infecciosas solamente, sino a diferentes tipos de complicaciones [26].

Segundo, sólo se investigaron los biomarcadores inflamatorios antes de la cirugía y en los días 1, 3 y 7. Los niveles del pico de la PCR después de las 48 horas y un nivel de PCR al 2º día pudieron haber resultado en una mayor certeza para predecir complicaciones, aunque eso no se vio en estudios previos [21]. Además, puede ser que los niveles de la IL-6 en el 2º día tengan un mejor poder de discriminación que los niveles de IL-6 en el 1º día, para la predicción de las complicaciones postoperatorias.

Tercero, el tiempo entre la cirugía y la recolección de muestras de sangre en el día 1º fue algo variable entre los pacientes debido a las variaciones en los tiempos de comienzo quirúrgico. Considerando los niveles dinámicos vívidos de la IL-6 durante la fase temprana de la inflamación, eso pudo haber introducido una variación en los niveles de IL-6 fuera del desarrollo de complicaciones postoperatorias.

Por otro lado, la medición de los niveles de IL-6 en la mañana del 1º día postoperatorio es más conveniente en la práctica clínica que individualizar el momento exacto del muestreo para cada paciente. Además de ello, otros estudios que investigaron los marcadores inflamatorios después de la cirugía tuvieron un abordaje similar, lo que le permitió a los autores del presente trabajo comparar sus resultados con los trabajos previos. Y cuarto, este es un estudio observacional de un único centro asistencial en una cohorte relativamente pequeña de pacientes.

En conclusión, un nivel alto de IL-6 en el primer día postoperatorio después de una cirugía abdominal mayor está independientemente asociado con la ocurrencia de complicaciones postoperatorias. La precisión diagnóstica de la IL-6 en el 1º día, para predecir complicaciones postoperatorias, es similar a la precisión de la PCR en el 3º día postoperatorio. Los niveles de IL-6 pueden añadir valor en la toma temprana de decisiones clínicas.

Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi