Introducción

El nivel socioeconómico (NSE) es un fuerte predictor de enfermedad cardiovascular (ECV, coronarias, cerebrovasculares y enfermedad vascular periférica) y de enfermedades metabólicas (obesidad y diabetes mellitus tipo 2). El NSE bajo se asocia con una mayor prevalencia de factores de riesgo tradicionales y con un aumento de la prevalencia de enfermedad cardiometabólica y de la mortalidad.

Los mecanismos por los cuales la desventaja social en la vida temprana y en la infancia lleva al aumento de las enfermedades cardiovasculares y metabólicas en la edad adulta son multifactoriales y se ha sugerido que incluyen factores biológicos, conductuales, psicológicos y sociales. En general, los factores de riesgo tradicionales no explican completamente las diferencias en el riesgo atribuido.

"Las hospitalizaciones relacionadas con infecciones de la infancia se asocian con resultados cardiometabólicos adversos a principios o mediados de la edad adulta"

El aumento de la inflamación a lo largo del curso de la vida se asocia con desventajas sociales y experiencias adversas en la infancia. La inflamación crónica tiene un rol patogénico central en las enfermedades cardiometabólicas. Tanto las infecciones crónicas como los marcadores generales de inflamación muestran un fuerte gradiente social y pueden contribuir al efecto del NSE en la ECV y la diabetes tipo 2.

El NSE altera la respuesta inmune innata y la respuesta inmune mediada por células, 2 ejemplos de entre muchos posibles mecanismos por los cuales la infección podría conducir a enfermedad crónica. Hasta la fecha, hay pocos datos longitudinales de cohortes bien fenotipadas sobre las relaciones entre las definiciones estandarizadas de infección infantil, NSE, y estado cardiometabólico en la edad adulta.

Los autores reportaron anteriormente que las hospitalizaciones relacionadas con infecciones de la infancia (HRIs) se asocian con resultados cardiometabólicos adversos a principios o mediados de la edad adulta. En este estudio, los autores investigaron prospectivamente la interacción entre el NSE en la infancia y las infecciones en los primeros años de vida (0-5 años de edad) con los marcadores de riesgo cardiometabólico en la edad adulta (30-36 años de edad) entre 1015 personas del Estudio Longitudinal sobre Riesgo Cardiovascular en Jóvenes Finlandeses.

MÉTODOS

Participantes

El Estudio Longitudinal sobre Riesgo Cardiovascular en Jóvenes Finlandeses es un estudio prospectivo en curso de los factores de riesgo cardiovascular desde la infancia hasta la edad adulta. El examen de referencia fue en 1980, cuando los participantes tenían entre 3 y 18 años de edad, con evaluaciones de seguimiento repetidas en 1983, 1986, 2001, y 2007.

La muestra actual incluyó 1015 personas con datos de hospitalización completos a lo largo de la vida extraídos de la base de datos nacional de hospitalizaciones de Finlandia (que se inició en 1969) y que habían participado en el estudio de seguimiento de 27 años en 2007.

Los factores de riesgo basales de aquellos retenidos en el seguimiento son en gran medida comparables a los de los no participantes. El estudio cumple con la Declaración de Helsinki y tiene la aprobación ética institucional. Se obtuvo consentimiento informado por escrito de todos los participantes.

Datos del cuestionario

En la infancia, los cuestionarios completados por los padres de los participantes se utilizaron para obtener datos sobre actividad física, peso de nacimiento, prematuridad, índice de masa corporal (IMC) materno, ingreso familiar, años de educación de los padres, consumo de frutas y vegetales, y tabaquismo parental. La actividad física se evaluó con preguntas sobre la frecuencia y la intensidad de la actividad física, y se calculó un índice de actividad física en base a variables como se describió previamente.

Hubo 2 tipos diferentes de cuestionarios de actividad física, para los niños más jóvenes (de 3 a 6 años de edad, un cuestionario completado por los padres) y para niños mayores (de 9 a 18 años de edad, cuestionario auto-completado).

Los índices de actividad física calculados se estandarizaron por edad para permitir la comparación entre los grupos de edad. Los estratos de ingresos anuales familiares al momento de la inscripción se determinaron de la siguiente manera: categoría 1, < 12.500 marcos finlandeses (MF) (~5850 euros); categoría 2, 15.001 a 25.000 MF; categoría 3, 25.001 a 35.000 MF; categoría 4, 35.001 a 45.000 MF; categoría 5, 45.001 a 55.000 MF; categoría 6, 55.001 a 75.000 MF; categoría 7, 75.001 a 100.000 MF; categoría 8, > 100.000 MF. Los autores también analizaron el NSE utilizando los años de educación parental como medida. En la edad adulta, los datos del cuestionario se utilizaron para recopilar información sobre ingresos anuales, tabaquismo, dieta y actividad física.

Definición de hospitalización relacionada con infección

La HRI se definió como un diagnóstico de alta hospitalaria que incluyó ≥ 1 código relacionado con infección de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE), ya sea como código primario o secundario. La hospitalización se definió como una admisión que incluyó ≥1 estadía de una noche. Se utilizaron tanto los códigos primarios como secundarios para garantizar la captura de todas las infecciones, un enfoque que ya ha sido utilizado previamente.

Los autores seleccionaron códigos de la CIE relacionados con infección (versiones CIE 9 y 10) a priori, en base a una modificación de estudios epidemiológicos basados en población sobre HRI. Para investigar posibles efectos específicos de la infección, se agruparon los códigos relacionados con las infecciones a priori en categorías de diagnóstico clínico mediante el uso de una modificación de los métodos descriptos previamente.

Se definió como primera infancia el periodo desde el nacimiento hasta los 5 años de edad, cuando la carga de infección es mayor. Los datos sobre el uso de antibióticos en el hospital o en la comunidad no estuvieron disponibles.

Evaluación clínica y antropométrica

En todos los exámenes, se midió la altura y el peso, redondeando a los 0,5 cm y 0,1 kg más cercanos, respectivamente, en todos los puntos de tiempo mediante protocolos estandarizados, y el IMC se calculó como el peso (en kilogramos) dividido por la altura (en metros) al cuadrado. Se midió la circunferencia de la cintura (medida por duplicado a nivel de la 12ª costilla o a nivel del ombligo en sujetos delgados) en adultos. La presión arterial a los 3 años de edad se midió por ultrasonido y en otras edades de la infancia con un esfigmomanómetro de mercurio.

Se utilizó un  esfigmomanómetro randomizado a cero en adultos. Se utilizó el primer y quinto sonido de Korotkoff para definir las presiones sistólica y diastólica, que se promediaron a partir de 3 mediciones. Se obtuvieron muestras de sangre después de un ayuno de 12 horas. Se utilizaron métodos enzimáticos estándar para el colesterol sérico total, triglicéridos, lipoproteína de alta densidad (HDL) y glucosa en plasma. El colesterol HDL se midió después de la precipitación con sulfato de dextrano, y la lipoproteína de baja densidad (LDL) se calculó con la fórmula de Friedewald.

La proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCR-as) se midió con un analizador automatizado a través de un inmunoensayo turbidimétrico con partículas de látex. Para los análisis de PCR-as, se tomaron muestras de suero de los niños en 1980 y se almacenaron a -20° C. Estas muestras se analizaron en 2005. Durante el almacenamiento, las muestras no fueron descongeladas ni re-congeladas.

Imágenes por ecografía

Los estudios de ultrasonido de las arterias carótida común y braquial se realizaron con equipos
Sequoia512 (Acuson, Mountain View, CA) con un transductor lineal de 13.0 MHz en los seguimientos de 2001 y 2007, como se describió anteriormente. Las imágenes almacenadas digitalmente fueron analizadas manualmente por un solo observador ciego a los detalles de los sujetos. Para evaluar la reproducibilidad intra-individual de las mediciones del ultrasonido, 57 sujetos fueron reexaminados 3 meses después de la visita inicial (2,5% muestra aleatoria).

Grosor de la íntima-media carotídea

Se tomaron al menos 4 mediciones de la pared de la arteria carótida izquierda, aproximadamente a 10 mm de la bifurcación para derivar el grosor medio y máximo de la íntima-media carotídea (GIM). El coeficiente de variación de las medidas del GIM entre visitas fue del 6,4%.

Distensibilidad de la carótida

Se adquirieron los circuitos ecográficos de la bifurcación carotídea y de la arteria carótida común y se almacenaron en formato digital, y se seleccionó el mejor ciclo cardiaco para su posterior análisis fuera de línea. El diámetro de la carótida se midió al menos dos veces (mediciones espaciales) al final de la diástole y al final de la sístole, respectivamente. La presión sanguínea durante el estudio ecográfico se midió con un esfigmomanómetro automatizado (Omron M4; Omron Matsusaka Co, Ltd, Japón). Las mediciones ecográficas y de la presión arterial braquial concomitante se utilizaron para calcular la distensibilidad de la carótida. El coeficiente de variación entre visitas fue del 2,7% para el diámetro diastólico y del 16,3% para el índice de distensibilidad.

Dilatación mediada por flujo braquial

El diámetro de la arteria braquial izquierda se midió en reposo y durante la hiperemia reactiva. El aumento del flujo fue inducido por la insuflación de un torniquete neumático colocado alrededor del antebrazo a una presión de 250 mm Hg durante 4,5 minutos, seguido de su liberación. Se realizaron tres mediciones del diámetro arterial a una distancia fija de una marca anatómica al final de la diástole en reposo y 40, 60, y 80 segundos después de la liberación del manguito.

Los diámetros de los vasos en las exploraciones después de la hiperemia reactiva se expresaron como el porcentaje en relación al escaneo en reposo. Se utilizó el promedio de las 3 mediciones en cada punto de tiempo para obtener la máxima dilatación mediada por flujo (DMF) (el mayor valor entre 40 y 80 segundos después de la liberación del manguito). La correlación de variación entre visitas fue del 3,2% para el diámetro braquial y del 26% para el DMF.

Análisis estadístico

Se realizaron comparaciones de grupos con pruebas t y pruebas de X2, según lo apropiado. Para examinar si la asociación entre las HRIs de la primera infancia y los resultados cardiometabólicos en adultos difería por NSE, se utilizó un modelo de regresión logística. Los términos ingreso familiar, HRI en la primera infancia e interacción ingreso familiar × HRI en la primera infancia se utilizaron en estos modelos como variables explicativas.

Después de eso, los efectos de la HRI en la primera infancia sobre los resultados con peso significativo se analizaron mediante modelos de regresión lineal ajustados por edad, sexo, y otros factores de riesgo de la niñez (IMC, colesterol LDL, colesterol HDL, triglicéridos, presión arterial sistólica, consumo de frutas, actividad física, IMC materno, y tabaquismo de los padres) por separado entre los participantes con ingresos familiares por debajo o por encima de la mediana. Además, se realizaron análisis de sensibilidad mediante el uso de un cuartil más bajo como punto de corte para el NSE más bajo y utilizando los años de educación de los padres como una medida socioeconómica.

En los análisis iniciales, el NSE de la niñez  interactuó de manera significativa con la HRI antes de los 5 años de edad para la predicción del IMC adulto. Para ello se realizó un análisis de ciclo de vida del IMC mediante el uso de un modelo multinivel mezclado con la máxima verosimilitud estimada. Aunque también se demostró una interacción significativa entre las HRIs de la niñez y el NSE para la circunferencia de la cintura en adultos y el DMF braquial en estos análisis, estos datos fueron sólo recogidos en 2 de cada 6 puntos de tiempo de recolección de datos y por lo tanto no fueron considerados para los análisis del ciclo de vida.

Se comparó la  trayectoria del IMC como una función de la edad para 4 grupos: sin hospitalización por infección infantil antes de los 5 años de edad e ingreso familiar por encima de la media en la infancia, sin hospitalización por infección infantil antes de los 5 años de edad e ingreso familiar por debajo de la media en la infancia, hospitalización por infección infantil antes de los 5 años de edad e ingreso familiar por encima de la media en la infancia, e infección infantil antes de los 5 años de edad con ingreso familiar por debajo de la media en la infancia.

Todos los análisis se ajustaron por sexo y tiempo (edad como variable categórica). Se fijaron términos de interacción entre los grupos de HRI y NSE y el tiempo para comparar la trayectoria del IMC entre los grupos. Estos análisis permitirían identificar la edad a la cual se producen diferencias en el IMC entre los grupos. Estos modelos consideran las correlaciones entre las medidas repetidas en el mismo participante y permiten la falta de datos. Los análisis estadísticos se realizaron con SAS 9.3 (SAS Institute, Inc, Cary, NC) o, en el caso de los modelos de ciclo de vida, con Stata 13.1 (Stata Corp, College Station, TX).

RESULTADOS

Las tasas de hospitalización de niños con infección no fue diferente entre aquellos con NSE alto y bajo (11,6% vs. 15,4%, respectivamente, P = 0,08). Otras comorbilidades de la infancia no difirieron significativamente entre los grupos. En la infancia, los participantes con un ingreso familiar por debajo de la media tuvieron menor colesterol HDL, menor consumo de frutas y verduras, y niveles más altos de triglicéridos; sus madres tenían un IMC más alto.

En la edad adulta, estos participantes tuvieron menores ingresos anuales, menor consumo de verduras, y menores niveles de actividad física, y un mayor IMC, presión arterial sistólica más alta, y mayores tasas de tabaquismo.

Se observaron interacciones significativas entre el ingreso familiar en la niñez y la HRI para el IMC, la circunferencia de la cintura, y el DMF braquial en la edad adulta, pero no para el GIM o la distensibilidad de la carótida.

En los análisis realizados por separado para los participantes con un ingreso familiar inferior o superior al nivel medio dentro de la cohorte, las HRIs en la infancia temprana se asociaron con un mayor IMC (β ± SE comparando los nunca hospitalizados con aquellos con ≥ 1 hospitalizaciones, 2,4 ± 0,8 kg/m2, P = 0,008) y mayores niveles de circunferencia de la cintura (7,4 ± 2,3 cm, P = 0,004) en la edad adulta, independientemente de la edad, el sexo, y otros factores de riesgo de la infancia.

Esta interacción se observó sólo en los participantes con ingreso familiar menor a la media. De manera similar,  hubo una asociación inversa entre la HRI en la infancia y la reducción del DMF braquial solo entre los participantes con ingresos familiares por debajo del nivel medio de la cohorte (-2,7 ± 0,9%, P = 0,002).

Los hallazgos fueron similares en un análisis ajustado adicionalmente para posibles factores de confusión significativos, incluyendo el IMC adulto en la cohorte completa, y para el peso al nacer y la PCR-as en la niñez para una sub-cohorte con datos completos sobre estas variables (todos los valores de P < 0,005 en los análisis de los participantes con ingresos familiares por debajo de la media y todos los valores de P > 0,1 en los análisis de aquellos con ingresos familiares por encima de la media). Además, los análisis de sensibilidad utilizando un punto de corte del cuartil más bajo para el ingreso familiar o los años parentales de educación como una obtención del NSE dieron resultados similares a los análisis primarios.

También se realizó un análisis adicional teniendo en cuenta tanto el NSE de la niñez como el de la edad adulta. Entre los participantes con un NSE bajo en la infancia y alto en la edad adulta, aquellos con HRIs en la infancia temprana tuvieron IMC significativamente mayores (28,4 ± 1,2 vs. 25,8 ± 0,5 kg/m2, P = 0,04).

En este grupo no hubo diferencias en el DMF (7,9% ± 0,9% vs. 8,8% ± 0,4%, P = 0,64). Entre las personas con bajo NSE tanto en la infancia como en la edad adulta, las HRIs en la infancia temprana se asociaron con una disminución del DMF braquial (7,0 ± 0,7 vs. 10,1 ± 0,3%, P = 0,002), pero no se observó una diferencia significativa  en el IMC (27,8 ± 1,1 vs. 25,4 ± 0,3 kg/m2, P = 0,12).

Por otra parte, se evaluaron los niveles del IMC a lo largo de la vida de acuerdo con las HRIs en la infancia temprana y el ingreso familiar en la infancia. Las diferencias más prominentes se hicieron evidentes a la edad de 24 años. A las edades de 24, 30 y 36 años los participantes sin HRIs en la primera infancia y altos ingresos familiares tuvieron IMC significativamente menores que los otros 3 grupos.

DISCUSIÓN

"Las diferencias en el riesgo cardiometabólico se hicieron cada vez más evidentes durante el curso de la vida"

Este seguimiento longitudinal de niños y adolescentes finlandeses en la edad adulta sugiere que las HRIs en la infancia son un predictor significativo del aumento del IMC, la circunferencia de la cintura, y la reducción del DMF braquial en los adultos criados en familias de menores ingresos, pero no en aquellos criados en familias con un ingreso por encima de la media. Estos hallazgos no cambiaron en los análisis de sensibilidad utilizando un proxy alternativo del NSE (duración de la educación de los padres) y en las comparaciones del cuartil más bajo del NSE con el resto de la población.

Las diferencias en el riesgo cardiometabólico se hicieron cada vez más evidentes durante el curso de la vida; las diferencias sostenidas y significativas en el IMC de la edad adulta fueron evidentes entre los grupos definidos por las exposiciones infantiles combinadas (NSE y HRIs).

Estos datos apoyan los hallazgos previos relacionados con las desigualdades socioeconómicas
en la enfermedad cardiometabólica. El estudio Whitehall II mostró que los niveles elevados de marcadores inflamatorios representaron parte del exceso de riesgo para diabetes tipo 2 (evaluado de forma retrospectiva) asociado con las desventajas socioeconómicas en el curso de la vida. En el estudio actual, no se observó una asociación entre la HRI en la niñez, el NSE bajo, y la inflamación sistémica en la edad adulta.

El IMC, la circunferencia de la cintura, y el DMF braquial son fenotipos intermedios de riesgo cardiometabólico. La obesidad, sobre todo en la infancia y mantenida en la edad adulta, es un factor de riesgo independiente bien documentado de ECV tardía. Los datos de los autores muestran una interacción entre la infección infantil y los resultados del fenotipo intermedio de riesgo cardiometabólico sólo en el contexto de un bajo NSE en la infancia.

El bajo NSE potencia los efectos de las respuestas al estrés cardiovascular en la progresión de la aterosclerosis carotídea, y los resultados de los autores apoyan la idea de que ocurren cambios en la función vascular, evidenciados a través del DMF braquial, antes de producirse cambios estructurales vasculares evidentes en el GIM. En análisis adicionales los autores demostraron que es poco probable que los cambios vasculares estén mediados solo por la obesidad, ya que el ajuste para el IMC adulto no alteró significativamente la interacción entre la infección en la infancia y el DMF braquial.

Una explicación plausible para estos hallazgos es que hubo un significativo mejor estado de factor de riesgo global entre los participantes de alto NSE, que tuvieron un mejor perfil lipídico y dietario en la infancia, así como un mayor consumo de verduras y nivel de actividad física, menor IMC y menores niveles de presión arterial sistólica y menor prevalencia de tabaquismo en la edad adulta. Se realizó un ajuste por estos factores y el efecto de interacción se mantuvo, pero es posible que factores de confusión residuales todavía puedan afectar la relación.

Las fortalezas de este estudio incluyen la integridad de los datos y la profundidad de la fenotipificación para los factores de riesgo tradicionales a lo largo del curso de la vida. Los autores han estandarizado y completado los datos estatutarios sobre infección desde el nacimiento hasta casi los 30 años. En la base de datos nacional de Finlandia, los diagnósticos basados en la CIE para cada hospitalización son registrados poco después del alta por codificadores dedicados.

Por consiguiente, los diagnósticos de hospitalización son más confiables y mucho menos propensos al sesgo que los diagnósticos retrospectivos de los registros hospitalarios. Además, hay múltiples medidas del NSE durante la infancia. Un efecto interactivo significativo de la educación de los padres y la HRI sugiere que pueden estar involucrados los determinantes sociales junto con las dificultades financieras relativas.

Los autores han demostrado anteriormente en una población australiana que la hospitalización por infección en la infancia se asocia en una forma dosis-respuesta con eventos cardiovasculares en la edad adulta. Aunque las infecciones en la infancia, y la carga inflamatoria asociada, son un mecanismo potencial mediante el cual la desventaja socioeconómica en la infancia aumenta el riesgo cardiometabólico, el presente estudio no fue diseñado para investigar los mecanismos causales.

Sin embargo, las interpretaciones de los autores pueden ser parcialmente avaladas por los datos. Por ejemplo, no se encontraron diferencias significativas en la frecuencia de las HRIs en la infancia entre las familias con ingresos por encima y por debajo del nivel medio. Este descubrimiento sugiere que el NSE de la infancia no es un factor de confusión en la asociación entre la HRI en la niñez y los factores de riesgo cardiometabólico en la edad adulta. En vez de esto, la HRI podría ser una vía fisiopatológica entre el NSE y las enfermedades cardiovasculares. Se necesita investigación adicional para examinar el impacto a largo plazo de las infecciones infantiles graves en los eventos cardiovasculares clínicos y para explorar posibles vías causales para los hallazgos presentes.

Se reconocieron algunas limitaciones. Dada la corta edad de la cohorte, los autores pudieron evaluar únicamente fenotipos cardiometabólicos intermedios más que resultados de  enfermedad. Sin embargo, se siguió la trayectoria de estos fenotipos desde la infancia hasta la edad adulta, donde son conocidos por ser fuertemente predictivos de enfermedad tardía. Los autores fueron incapaces de evaluar si la HRI reflejó infecciones de la comunidad o nosocomiales, aunque en la infancia las infecciones se adquieren en gran medida fuera del hospital.

La duración de la hospitalización tampoco estuvo disponible a partir de los datos. El tamaño de la muestra no permitió análisis significativos mediante diferentes agrupaciones clínicas de infección. No se pudieron sacar conclusiones con respecto a la carga total de infección en la cohorte; la mayoría de las infecciones, incluidas aquellas relacionadas con enfermedades cardiovasculares y metabólicas, no resultan por lo general en hospitalización. Otros datos sobre las infecciones de la infancia, incluyendo los de atención primaria, del departamento de urgencias, y de los padres, no estuvieron disponibles.

Además, no se pudo considerar la desventaja social, en lugar de la gravedad clínica, como un posible factor contribuyente a la decisión de hospitalizar a algunos niños con infección. Algunos niños con desventajas sociales pueden buscar atención clínica más tardíamente, y, por lo tanto, algunas infecciones pueden ser más graves en su presentación requiriendo hospitalización.

Los autores no fueron capaces de atribuir causalidad, y es posible que el aumento de la carga infecciosa represente en general un medio ambiente infantil más pobre, dando lugar a otras exposiciones adversas que aumentan el futuro riesgo cardiometabólico. También se deben considerar otros importantes factores de confusión no medidos, particularmente las exposiciones a antibióticos temprano en la vida, que pueden ser biológicamente relevantes.

Existe evidencia creciente sobre el rol de un microbioma alterado en la patogénesis de la obesidad en ratones y humanos. Los antibióticos pueden modificar el microbioma,  especialmente en el contexto de infecciones graves que necesitan hospitalización, donde el uso de antibióticos de amplio espectro es común. Se necesitan estudios prospectivos detallados que capturen la carga total de infección y el uso de antibióticos para abordar esta cuestión.

CONCLUSIONES

Los autores presentaron datos prospectivos que muestran que las primeras exposiciones infecciosas pueden contribuir a gradientes sociales de riesgo cardiometabólico adulto. Se requiere la replicación de estos resultados en otras poblaciones y la realización de estudios adicionales para facilitar nuevas intervenciones destinadas a reducir la carga creciente de enfermedades metabólicas en la edad adulta.

Comentario

Las enfermedades cardiovasculares y metabólicas son frecuentes en la edad adulta, y su etiología suele ser multifactorial. El bajo nivel socioeconómico, las desventajas sociales en la niñez, y la inflamación crónica asociada al mayor riesgo de infección por estas condiciones parecerían ser factores de riesgo cada vez más importantes en la patogenia de las enfermedades cardiometabólicas presentes más adelante en la vida. Se requieren nuevos estudios prospectivos que avalen estos resultados, y que analicen la relación entre infección, nivel socioeconómico y riesgo cardiometabólico a fin de implementar intervenciones que mejoren la calidad de vida a corto y largo plazo.

*Resumen objetivo y traducción Dra. María Eugenia Noguerol