Introducción

Se ha pensado clásicamente que la diabetes mellitus tiene dos subtipos etiológicos principales: diabetes tipo 1, que se caracteriza por la destrucción autoinmune de las células beta con posterior deficiencia de insulina, y diabetes tipo 2, que se asocia con resistencia a la insulina y un déficit secretora de insulina relativa.

En la diabetes tipo 1, la respuesta autoinmune se manifiesta en la reactividad de las células T y las respuestas de autoanticuerpos dirigidas contra al menos cuatro autoantígenos de células beta, incluida la isoforma de GAD de 65 kDa (GAD65).

Aunque se cree que la patogenia de la diabetes tipo 2 es diferente de la diabetes tipo 1, puede haber cierta superposición; sin embargo, la evidencia de esto es limitada. Las asociaciones de autoinmunidad de células beta, evaluadas por la presencia de anticuerpos GAD65, con el requerimiento de insulina y las complicaciones de la diabetes se han investigado en la diabetes prevalente en adultos. En contraste, solo hay unos pocos estudios prospectivos basados ??en la población que exploran la asociación entre la autoinmunidad y la diabetes incidente.

Además, aunque algunos de estos estudios informaron una asociación, otros no han sido concluyentes. En un metanálisis reciente, Koopman et al informaron que la estimación del riesgo combinado de diabetes tipo 2 incidente para la positividad del anticuerpo GAD65, en comparación con la negatividad del anticuerpo GAD65, fue de 3,36 (IC 95% 1,9, 5,9). Sin embargo, hubo una heterogeneidad significativa entre los estudios en el metanálisis.

La susceptibilidad al desarrollo del anticuerpo GAD65 y la diabetes tipo 1 se explica al menos en parte por los alelos de riesgo ubicados dentro de la región HLA en el cromosoma 6. Hemos demostrado previamente que los haplotipos HLA específicos están asociados con la positividad del anticuerpo GAD65. Se desconoce si estos posibles haplotipos de HLA explican una posible asociación entre los anticuerpos GAD65 y la diabetes de inicio en adultos.

También se ha sugerido que los alelos de riesgo de diabetes tipo 2 están asociados con un subconjunto de diabetes de inicio en adultos que se caracteriza por la presencia de anticuerpos GAD65 en el momento del diagnóstico o alrededor, pero esta asociación puede verse afectada por el nivel de corte utilizado para definir la presencia de autoanticuerpos.

Objetivos / hipótesis

La diabetes tipo 1 y tipo 2 difieren con respecto a factores fisiopatológicos como la función de las células beta, la resistencia a la insulina y la apariencia fenotípica, pero puede haber superposición entre las dos formas de diabetes. Sin embargo, hay relativamente pocos estudios prospectivos que hayan caracterizado la relación entre la autoinmunidad y la diabetes incidente.

Investigamos las asociaciones de anticuerpos contra la isoforma de GAD de 65 kDa (GAD65) con puntajes de riesgo genético de diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2 y diabetes incidente en adultos en la Investigación prospectiva europea sobre cáncer y nutrición (EPIC) -InterAct, un estudio de cohorte de casos anidado en la cohorte EPIC.

Métodos

• Los anticuerpos GAD65 se analizaron en participantes EPIC (mayores de 40 años y libres de diabetes conocida al inicio del estudio) mediante un ensayo de unión a radioligando en una subcohorte aleatoria (n = 15.802) y en casos de diabetes incidentes (n = 11.981).
   
• Se calcularon las puntuaciones de riesgo genético de diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2.
   
• Las asociaciones entre los anticuerpos GAD65 y la diabetes incidente se estimaron mediante la regresión de Cox ponderada por Prentice.

Resultados

La positividad del anticuerpo GAD65 al inicio del estudio se asoció con el desarrollo de diabetes durante una mediana de tiempo de seguimiento de 10.9 años (HR para el anticuerpo GAD65 positivo versus negativo 1.78; IC 95% 1.43, 2.20) después del ajuste por sexo, actividad física, tabaquismo y educación.

La puntuación de riesgo genético para la diabetes tipo 1 pero no la diabetes tipo 2 se asoció con la positividad del anticuerpo GAD65 tanto en la sub-cohorte (OR por riesgo genético SD 1.24; IC del 95%: 1.03, 1.50) como en casos incidentes (OR 1.97; IC del 95%: 1.72, 2.26) después de ajustar por edad y sexo.

El riesgo de diabetes incidente en aquellos en el tercil superior del puntaje de riesgo genético de diabetes tipo 1 que también tenían anticuerpos GAD65 positivos fue 3.23 (IC 95% 2.10, 4.97) en comparación con todos los demás individuos, lo que sugiere que 1.8% de diabetes incidente en adultos fue atribuible a esta combinación de factores de riesgo.

Discusión

Este gran estudio europeo prospectivo, basado en la población, encontró una asociación significativa entre la positividad del anticuerpo GAD65 y el desarrollo de diabetes incidente después de los 40 años en individuos libres de diabetes conocida al inicio del estudio en ocho países europeos.

Una puntuación de riesgo genético (GRS) para la diabetes tipo 1, pero no para la diabetes tipo 2, se asoció con la positividad del anticuerpo GAD65. No hubo una asociación general de la diabetes tipo 1 GRS con la diabetes incidente, pero, en el subgrupo de individuos que fueron positivos para los anticuerpos GAD65, la diabetes tipo 1 GRS se asoció fuertemente con la diabetes incidente.

A partir de estos datos, estimamos que poco menos del 2% de todos los casos de diabetes de inicio en adultos son atribuibles a la combinación de tener un alto riesgo genético para la diabetes tipo 1 y ser positivo para los anticuerpos GAD65.

Nuestro estudio proporciona evidencia definitiva de la asociación entre los anticuerpos GAD65 y la diabetes incidente en poblaciones europeas, en virtud del tamaño de la población y el seguimiento exhaustivo (casi 4 millones de personas-año), así como el uso de un método específico para definiendo positividad de anticuerpos.

Este estudio indica que la autoinmunidad desempeña un papel en la etiología de la diabetes del adulto, independientemente de cómo se clasificó clínicamente a las personas.

Estimamos que el 1.8% de los casos de diabetes incidentes en la edad adulta son atribuibles a la combinación de tener un alto riesgo genético para la diabetes tipo 1 y tener anticuerpos GAD65.

Nuestra interpretación es que hay una superposición en la etiología en la diabetes del adulto. Se ha demostrado que la presencia de anticuerpos GAD65 predice una futura disfunción de las células beta que podría ser el resultado de un ataque autoinmune en las células beta, incluso en personas clasificadas como diabéticas de tipo 2.

En algunos casos, el ataque autoinmune no conduce a una falla total de las células beta. El resultado del ataque autoinmune depende mucho de los títulos de los autoanticuerpos, la presencia de múltiples anticuerpos y el riesgo genético. Esta noción de una escala del efecto del ataque autoinmune se vio reforzada por el hallazgo de que los anticuerpos transitorios contra GAD65 condujeron a un inicio más temprano de la diabetes y contribuyeron a una disfunción relativa de las células beta.

El mecanismo podría ser que la resistencia a la insulina aumenta la secreción de insulina de las células beta, exponiendo así más al antígeno (es decir, GAD65, que se co-excreta con la insulina de las vesículas en las células beta) al sistema inmune.

En personas con predisposición a la autoinmunidad, esta respuesta autoinmune hacia las células beta podría conducir a la disfunción de las células beta y / o la muerte de las células beta. Esto sugiere que la presencia de anticuerpos GAD65 es un marcador pancreático de un proceso autoinmune subclínico que podría conducir a la deficiencia de insulina y, posteriormente, a la diabetes tipo 2.

Conclusiones / interpretación

En conclusión, en este gran estudio prospectivo basado en la población, encontramos que la positividad del anticuerpo GAD65 se asoció con la incidencia de diabetes después de los 40 años.

Un GRS para la diabetes tipo 1 -pero no para la diabetes tipo 2- se asoció con la positividad del anticuerpo GAD65 y con la incidencia de diabetes en aquellos que tenían anticuerpos GAD65 positivos.

Nuestros datos sugieren que la diabetes incidente en adultos incluye un elemento de etiología autoinmune, que garantiza más estudios prospectivos sobre los factores de riesgo asociados.

Además, los estudios futuros con un diseño diferente deberían investigar las implicaciones de este hallazgo para la subclasificación de la diabetes incidente en adultos, la selección de modalidades de tratamiento primario y la frecuencia de la evaluación del factor de riesgo para mejorar el pronóstico.

Abreviaturas
EPIC: Investigación prospectiva europea sobre el cáncer y nutrición | GAD65: 65 kDa isoforma de GAD | GRS: Puntuación de riesgo genético | HUNT: Estudio de salud Nord-Trøndelag | rhGAD65: GAD65 humano recombinante | ROC: Característica de funcionamiento del receptor