Las manifestaciones más reconocidas de la EP son los síntomas motores clásicos:

• bradicinesia
• rigidez muscular
• temblor en reposo
• deterioro postural
• trastornos de la marcha

Los síntomas motoras son heterogéneos, lo que ha dado lugar al intento de clasificar los subtipos de la enfermedad, pero por ahora las pautas se basan en observaciones clínicas empíricas.

Así, los subtipos principales son:

• EP con temblor dominante (con ausencia relativa de otros síntomas motores).
   
• EP sin temblor dominante, que incluye fenotipos descritos como el síndrome acinético-rígido y los trastornos de la marcha por inestabilidad postural.
   
• Se ha identificado un subgrupo con fenotipo mixto o indeterminado, con varios síntomas motores de gravedad comparable.

La evolución y el pronóstico difieren entre los subtipos; la EP con temblor dominante se asocia a menudo con una tasa de progresión más lenta y discapacidad menos funcional que la EP sin temblor dominante. Se aclara que los distintos subtipos expresan las distintas hipótesis existentes respecto de la etiología y la patogénesis.

Las manifestaciones no motoras frecuentes presentes antes del inicio de los síntomas motores clásicos son:

• disfunción olfatoria
• deterioro cognitivo
• síntomas psiquiátricos
• trastornos del sueño
• disfunción autonómica
• dolor y fatiga

Son comunes al comienzo de la enfermedad y se asocian con menor calidad de vida relacionada con la salud. Esta fase premotora o prodrómica puede caracterizarse por alteraciones del olfato, estreñimiento, depresión, hipersomnolencia diurna y trastorno del comportamiento del sueño durante el movimiento rápido de los ojos.

Los trastornos del estado de ánimo y el estreñimiento casi duplican el riesgo de que el individuo posteriormente desarrolle EP

De hecho, se ha demostrado que los trastornos del estado de ánimo y el estreñimiento casi duplican el riesgo de que el individuo posteriormente desarrolle EP. La fase premotora puede ser prolongada; por ejemplo, la latencia media entre el inicio de los trastornos del comportamiento del sueño y la aparición de los síntomas motores parkinsonianos es de 12 a 14 años.

Se supone que el proceso patógeno que causa la EP ocurre durante la fase premotora, comprometiendo regiones de los sistemas nerviosos central y periférico, además de las neuronas dopaminérgicas de la pcSN. Así, este período prodrómico proporciona una ventana temporal potencial, durante la cual se modifica la enfermedad. Se espera que esté disponible un tratamiento que permita prevenir o retrasar el desarrollo y la progresión de la enfermedad.

La progresión de la EP se caracteriza por el empeoramiento de los síntomas motores, que inicialmente pueden ser tratados en forma sintomática. Sin embargo, a medida que la enfermedad avanza, aparecen complicaciones relacionadas con el tratamiento sintomático prolongado, como las fluctuaciones motoras y no motoras, la discinesia y la psicosis. Estas complicaciones farmacológicas crean problemas importantes en el manejo clínico de la EP avanzada.

En la etapa tardía, los síntomas motores y no motores resistentes al tratamiento son prominentes e incluyen síntomas motores axiales, como la Inestabilidad postural, el congelamiento de la marcha, las caídas, la disfagia y la disfunción del habla.

Después de unos 17 años de enfermedad, hasta el 80% de los pacientes presenta congelación de la marcha y caídas, y hasta el 50% informa ahogos.

Los síntomas autonómicos, como la incontinencia urinaria, el estreñimiento con necesidad del uso diario de laxantes y la hipotensión postural sintomática son características no motoras comunes en las últimas etapas de la EP.

La demencia es particularmente prevalente, y ocurre en el 83% de los pacientes con EP de unos 20 años de duración.

Estos síntomas de la EP tardía, resistentes a la levodopa, contribuyen sustancialmente a la discapacidad y son importantes predictores de la necesidad de internación institucional y mortalidad.

El factor de riesgo más importante es la edad

La EP es reconocida como el trastorno neurodegenerativo más común, después de la enfermedad de Alzheimer. La incidencia oscila entre 10 y18/100.000 persona-años. La relación de la prevalencia hombre-mujer es de aproximadamente 3:2. La etnia también es un factor de riesgo para la enfermedad.

En EE. UU, la incidencia es más elevada en los hispanos, seguida por las personas de raza blanca no hispanas, asiáticos y de raza negra.

El factor de riesgo más importante es la edad. La prevalencia y la a incidencia aumentan casi exponencialmente con la edad, siendo el pico en los >80 años. Con una población que envejece y el aumento en todo el mundo de la expectativa de vida, se espera que hacia 2030, el número de personas con EP aumente en más del 50%.

Otros factores de riesgo son las exposiciones ambientales. Un metaanálisis identificó 11 factores ambientales que alteran el riesgo de EP. Los factores que aumentan el riesgo (en orden decreciente de fuerza de asociación) fueron: exposición a pesticidas, lesiones cefálicas previas, vida rural, uso de bloqueantes ß, ocupación agrícola y pozo de agua potable.

Los factores ambientales asociados con una disminución del riesgo (en orden decreciente de fuerza de asociación) fueron:

• tabaquismo
• consumo de café
• antiinflamatorios no esteroides
• bloqueantes de los canales de calcio
• alcohol

La reducción del riesgo de EP por hábito de fumar ha llevado a proponer que fumar podría proteger contra la enfermedad. Sin embargo, los hallazgos de un gran estudio de casos y controles más reciente mostró que los pacientes con EP pueden dejar de fumar más fácilmente que los controles, sugiriendo que la asociación negativa con el tabaco podría deberse a una menor capacidad de respuesta a la nicotina, durante la fase prodrómica de la EP.

Los resultados de al menos 5 estudios prospectivos poblacionales han mostrado una asociación inversa entre la concentración de urato sérico y el riesgo de EP, un hallazgo que podría ser más firme para los hombres que para las mujeres. Metaanálisis separados han confirmado que la soldadura y la exposición al manganeso no se asocian con mayor riesgo de EP.

Los resultados de estudios de epidemiología sugieren que el uso de antipsicóticos, específicamente las fenotiazinas, benzamidas, haloperidol o risperidona, y la exposición a disolventes, en particular el tricloroetileno, podría aumentar el riesgo de EP, pero se necesitan más estudios para confirmar estas asociaciones.

Hay evidencia de mayor riesgo de EP en personas con antecedentes familiares de EP o temblor. La evidencia provino del descubrimiento de formas monogénicas de la EP y de mutaciones genéticas, identificadas a través de numerosos trabajos científicos.

El riesgo de desarrollar EP es claramente multifactorial, pero se ha comenzado a descifrar la compleja interacción que existe entre varios factores. Por ejemplo, un estudio de casos y controles halló una acción sinérgica de la exposición al pesticida Paraquat (1,1'-dimetil-Dicloruro de 4,4'-bipiridinio) y una historia de lesión cefálica que aumenta el riesgo de EP.

Otros estudios han identificado modificadores genéticos de los factores de riesgo ambientales. Por ejemplo, la reducción del riesgo asociada al consumo de café tiene una base genética (relacionada con el metabolismo de la cafeína). Lo mismo sucede con la asociación de la EP con el antecedente de lesiones cefálicas.

La característica histopatológica fundamental de la EP es la pérdida de neuronas dopaminérgicas dentro de la pcSN. El área más profundamente afectada de la pcSN es típicamente el nivel ventrolateral, que contiene neuronas que se proyectan al putamen dorsal del cuerpo estriado.

La investigación ha mostrado que la pérdida neuronal dopaminérgica moderada a grave dentro de esta área es probablemente la causa de los síntomas motores, la bradicinesia y la rigidez, particularmente en la EP avanzada, en particular en la EP avanzada.

También se ha comprobado que la pérdida moderada de neuronas de la sustancia negra, presente en las primeras etapas de la enfermedad, pone en evidencia a una población de neuronas dopaminérgicas potencialmente rescatables.

La pérdida neuronal en la EP ocurre en muchas otras regiones del cerebro, incluyendo el locus ceruleus, el núcleo basal de Meynert, el núcleo pedunculopontino, el núcleo del rafe, el núcleo motor dorsal del vago, la amígdala y el hipotálamo.

Otra característica de la EP es la patología de Lewy. La agregación de proteínas anormalmente plegadas ha surgido como un tema común en las enfermedades neurodegenerativas, incluida la EP. Cada enfermedad neurodegenerativa se clasifica de acuerdo con la proteína que más abunda en las inclusiones de proteína asociada. En la EP, esta proteína fue identificada como  α-sinucleína.

Las alteraciones de esta proteína no están restringidas al cerebro, sino que también se pueden hallar en la médula espinal y el sistema nervioso periférico, Incluyendo el nervio vago, los ganglios simpáticos, el plexo cardíaco, el sistema nervioso entérico, las glándulas salivales, la médula suprarrenal, los nervios cutáneos y el nervio ciático.

Se ha planteado la hipótesis de que durante la evolución de la EP, la patología de Lewy progresa con un patrón estereotipado. Braak y col. han propuesto 6 etapas, que parten del sistema nervioso periférico y progresivamente afectan el sistema nervioso central, en una dirección caudal-rostral dentro del cerebro. El modelo de Braak ha ganado interés, en parte, porque la progresión temporal y espacial propuesta parece explicar la evolución clínica de la EP.

Específicamente, las etapas 1 y 2 podrían corresponder al inicio de los síntomas premotores; la etapa 3 coincidiría con la aparición de los síntomas motores debido a la deficiencia de dopamina nigrostriatal y, las etapas 4-6 ocurrirían con los síntomas no motores de la enfermedad avanzada.

La evidencia de una asociación entre la patología de Lewy y los síntomas no motores es más convincente para el deterioro cognitivo. Se ha hallado una estrecha correlación entre la demencia y la gravedad de la patología de Lewy cortical. Se cree que la patología de Lewy es un biomarcador de la neurodegeneración en la EP.

A menudo, esta hipótesis se extiende para proponer que los cuerpos de Lewy tienen un papel causal en la pérdida neuronal. Sin embargo, hallazgos importantes de los últimos años han revelado que la patología de la EP es más compleja que la neurodegeneración por patología de Lewy sola. En primer lugar, ahora se sabe que la α-sinucleína forma una diferentes tipos de agregados.

Las formas alternativas de agregados de α-sinucleína podrían jugar un papel importante en la neurodegeneración. Segundo, también se observan patologías que se diferrencian de los agregados de α-sinucleína. Por ejemplo, las placas β-amiloides y tau que contienen enredos neurofibrilares, inclusiones de la proteína característica de la enfermedad de Alzheimer, pueden ser hallados en el cerebro de pacientes con EP.

La histopatología concomitante de la enfermedad de Alzheimer se asocia con una carga mayor de la patología de Lewy; se correlaciona con una latencia más corta al inicio de la demencia en de la EP y ocurre hasta en el 50% de los pacientes con EP y demencia. Finalmente, con la identificación y caracterización de las formas monogénicas, se ha comprobado que la EP clínica ocurre sin patología de Lewy.

Varios informes neuropatológicos han documentado la ausencia de patología de Lewy en la mayoría de los pacientes con EP que tienen enfermedad relacionada con parkin (proteína 2 de la enfermedad de Parkinson juvenil) y en una proporción menor en aquellos con mutaciones LRRK2.

Todas estas observaciones sugieren que, aparte de los agregados alternativos de α-sinucleína, en la patogénesis de la EP intervienen inclusiones de otras proteínas diferentes de los cuerpos de Lewys.

Otra característica histopatológica de la EP es la neuroinflamación. Desde hace mucho tiempo se conoce la existencia de una respuesta cerebral inflamatoria activa, mediada principalmente por los astrocitos y microglía residentes, pero en la EP algo se pasó por alto. Tanto la gliosis reactiva resultante de la activación de los astrocitos como la microgliosis resultante de la activación de la microglía producen áreas neurodegenerativas. Aún no se ha podido establecer si el desequilibrio entre esas reacciones es beneficioso o dañino para la enfermedad.

Los nuevos descubrimientos en la patogénesis han mostrado que las vías moleculares que se presume son importantes en la EP familiar y esporádica son muy importantes. Se han identificado los genes que se asocian con la EP en redes intracelulares comunes.

También parece que están implicados el deterioro de los procesos celulares que intervienen en la regulación de la homeostasis proteica (anomalías en la agregación proteica, proteínas intracelulares y tráfico de membranas y, eliminación de proteínas por la ubiquitina-proteasoma y el sistema de autofagia lisosòmico).

La genética también ha sugerido un papel de las aberraciones de la estructura y función sinápticas, así como se ha confirmado la importancia de la disfunción mitocondrial. Ya se ha mencionado antes la clasificación de Braak, que propone que el proceso patológico se propaga con un patrón estereotipado, desde una región cerebral susceptible, a la siguiente.  Braak y col., plantearon la h ipótesis que este proceso se inicia periféricamente, posiblemente alcanzando el SNC por vía nasal o gástrica, y se propaga entre las neuronas a través de las sinapsis.

Se cree que la patología de la EP está mediada por la transmisión de α-sinucleína símil prión entre neuronas. Hay muchos estudios en ejecución sobre otras hipótesis, entre ellas la importancia de la neuroinflamación, los canales de calcio, los uratos y la genética.

El diagnóstico clínico de la EP se basa en la presencia de síntomas motores parkinsonianos:

• bradicinesia
• rigidez
• temblor en reposo

La inestabilidad postural es típicamente una característica de la enfermedad más avanzada.

En el Reino Unido se utilizan los criterios UK Parkinson´s Disease Society Brain Bank, para la clínica y la investigación clínica, cuya sensibilidad alcanza el 90%.

Aunque el estándar de oro para el diagnóstico es la evaluación neuropatológica, en general no hay criterios de diagnóstico histopatológico estándar aceptados. En general, el diagnóstico depende de la pérdida neuronal en la pcSN moderada a severa y de la presencia de cuerpos de Lewy en las neuronas que sobreviven en la pcSN; no hay evidencia histopatológica de otras enfermedades productoras de parkinsonismo.

Un grupo de trabajo de la Internacional Parkinson and Movement Disorder Society ha definido criterios de diagnóstico, y estableció que cualquier criterio nuevo deberá contemplar las manifestaciones no motoras, la ausencia de patología de Lewy o, en ciertos casos, la presencia de patología alternativa, y los nuevos conocimientos genéticos de la enfermedad.

Se están investigando estrategias para desarrollar biomarcadores diagnósticos para la EP, especialmente que permitan el diagnóstico precoz, incluso antes de la aparición de los síntomas motores.

Aún no hay disponibles fármacos que puedan desacelerar o detener el proceso neurodegenerativo de la EP, pero se considera que los medicamentos modificadores de la enfermedad serán más efectivos si los pacientes pueden ser diagnosticados y tratados durante el período prodrómico premotor. Los posibles marcadores clínicos incluyen el deterioro olfatorio medido por los métodos estándar.

Los marcadores de imagen posibles son la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada por emisión monofotónica (SPECT), que son métodos para medir la reducción de las terminales nerviosos dopaminérgicas en la pcSN, en su proyección al cuerpo estriado. Estas tecnologías por imagen pueden ayudar a diferenciar la EP con síntomas motores sin pérdida de neuronas en la pcSN (por ej., temblor esencial). Sin embargo, la capacidad de estos marcadores de imagen para hacer el diagnóstico diferencial fue cuestionada después de resultados inesperados de ensayos clínicos.

Los enfoques de imágenes de dopamina solas no son suficientes para diagnosticar la EP porque no distinguen confiablemente a la EP de otros síndromes parkinsonianos asociados a la degeneración nigral, como el parkinsonismo atípico.

La resonancia magnética (RM) estándar tiene poca utilidad diagnóstica, pero se están explorando la RM de campo alto y ultra alto (7 Tesla) combinada con técnicas avanzadas, como imágenes de tensor de difusión.

Los marcadores patológicos propuestos también se están estudiando en el sistema nervioso periférico y gran parte de la investigación ha estado enfocada en el sistema nervioso entérico. A pesar de las esperanzas en estos estudios, se ha comprobado que la deposición colónica de α-sinucleína no es una prueba diagnóstica útil para la EP. En la piel se ha identificado sinucleína α fosforilada en las fibras nerviosas somáticas y autonómicas.

Las biopsias de pacientes con síntomas de EP sugieren que este enfoque podría ayudar a evaluar a los individuos en las etapas prodrómicas. Como biomarcadores bioquímicos potenciales al inicio de la EP también se está estudiando la concentración de α-sinucleína, DJ-1, tau y β-amiloide1_42, así como la actividad de la β-glucocerebrosidasa en el líquido cefalorraquídeo.

Otras investigaciones están dirigidas al estudio de las moléculas de bajo peso molecular, como la sangre y el ácido úrico y  los biomarcadores en la saliva o la orina, pero todavía no hay resultados definitivos. Es poco probable que un solo marcador en uno de estos fluidos biológicos sea suficiente para el diagnóstico precoz, pero algunos podrían ser útiles para las personas con familiares con una forma monogénica conocida de la EP, en quienes las pruebas genéticas pueden ayudar a hacer el diagnóstico.

Sin embargo, la mayoría de las causas monogénicas de la EP son de penetración incompleta, por lo que las pruebas genéticas positivas en un individuo asintomático no brindan un diagnóstico definitivo. A medida que los estudios genéticos se tornen más baratos, las firmas genéticas probablemente serán exploradas como biomarcadores genéticas de la EP.

Es posible que un solo marcador sea insuficiente para el diagnóstico precoz de una enfermedad tan compleja. En cambio, podría requerirse una combinación de imagenes con biomarcadores bioquímicos y genéticos.

> Neuroprotección y modificación de la enfermedad.

Los tratamientos disponibles solo son sintomáticos. Un objetivo importante de la investigación es el desarrollo de medicamentos modificadores de la enfermedad. Los autores expresan que sería ingenuo esperar que un solo medicamento retarde o detenga el proceso neurodegenerativo subyacente. Las causas de la EP son heterogéneas, con múltiples procesos celulares que intervienen en forma variable en el proceso neurodegenerativo.

Así, una estrategia más efectiva podría ser actuar sobre las vías moleculares disfuncionales seleccionadas, en pacientes específicos, a través de varios fármacos. Los objetivos farmacológicos potenciales para modificar la enfermedad incluyen la neuroinflamación, la disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo, la actividad de los canales de calcio, la actividad de la LRRK2 cinasa, así como la acumulación de α-sinucleína, su agregación y la transmisión de célula a célula (incluida las técnicas de inmunoterapia).

Las intervenciones quirúrgicas potenciales incluyen la terapia génica dirigida, los trasplantes de células y la estimulación cerebral profunda de los núcleos subtalámicos.

> Iniciación de la terapia sintomática

El tratamiento debe iniciarse cuando los síntomas causan discapacidad o incomodidad, con el fin de mejorar la función y la calidad de vida

El pilar del tratamiento de los síntomas motores siguen siendo los medicamentos que mejoran las concentraciones de dopamina intracerebral o estimulan los receptores de dopamina, y son la levodopa, los agonistas de la dopamina, los inhibidores de la monoamina oxidasa tipo B y, menos frecuentemente, la amantadina. Dado que ninguno de ellos ha demostrado ser neuroprotector o modificador de la enfermedad, no es necesario iniciar la terapia en el momento del diagnóstico. Sin embargo, hay poca justificación para retrasarlo.

El tratamiento debe iniciarse cuando los síntomas causan discapacidad o incomodidad, con el fin de mejorar la función y la calidad de vida. La bradicinesia y la rigidez responden bien al tratamiento dopaminérgico precoz, con inhibidores de la monoaminooxidasa tipo B, pero, en el mejor de los casos, solo son moderadamente beneficiosos. Los agonistas de la dopamina o la levodopa son necesarios para los síntomas más graves y la discapacidad progresiva

En contraste con la bradicinesia y la rigidez, el temblor es inconsistentemente sensible al tratamiento de reemplazo con dopamina, especialmente con las dosis más bajas. Los medicamentos anticolinérgicos, como el trihexifenidilo o la  clozapina, pueden ser efectivos para el temblor.

Al decidir el tratamiento hay que considerar las reacciones adversas de los medicamentos. Los agonistas de la dopamina y la levodopa se asocian con náuseas, somnolencia diurna y edema, pero los mismos tienden a ser más frecuentes con los agonistas de la dopamina.

Los trastornos del control de los impulsos, incluyendo la ludopatía, la hipersexualidad, los atracones de comida y los gastos compulsivos, ocurren mucho más a menudo con los agonistas de la dopamina. Por lo tanto, éstos deben evitarse en pacientes con antecedentes de adicción, trastorno obsesivo-compulsivo o personalidad impulsiva. Debido a que estos pacientes tienen un riesgo elevado de desarrollar trastornos del control de los impulsos, los agonistas de la dopamina también se asocian con mayor frecuencia a alucinaciones, por lo que no conviene prescribirlos en pacientes de edad avanzada, en especial aquellos con deterioro cognitivo.

El mayor beneficio sintomático lo proporciona la levodopa, pero a largo plazo puede traer complicaciones motoras (discinesia y fluctuaciones motoras). Para retrasar la aparición de estas complicaciones, en vez de comenzar la terapia con levodopa se recomienda usar un inhibidor de la monoaminooxidasa tipo B o un agonista de la dopamina. Sin embargo, un ensayo aleatorizado de etiqueta abierta no ha sido confirmado un beneficio a largo plazo de esta modalidad terapéutica, aunque también aparecieron dudas respecto de la metodología de dicho ensayo.

> Manejo de las complicaciones de la terapia a largo plazo

Las complicaciones del tratamiento dopaminérgico a largo plazo son características de la EP avanzada, y son: las fluctuaciones motoras y no motoras, la discinesia y la psicosis, que pueden limitar la función y reducir la calidad de vida.

Las estrategias farmacológicas para reducir las amplias fluctuaciones en las concentraciones de dopamina incluyen los agonistas de la dopamina, los inhibidores de la monoaminooxidasa tipo B o los inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa. Se están desarrollando formulaciones de levodopa de larga duración que mantienen estables las concentraciones de dopamina.

Ha sido aprobada una nueva formulación de carbidopa-levodopa oral de liberación prolongada, IPX066. Un enfoque alternativo para lograr concentraciones plasmáticas constantes de levodopa es la administración directa de un gel de levodopa-carbidopa, introducido en el duodeno a través de una gastrostomía endogástrica percutánea. La infusión del potente agonista de la dopamina, la apomorfina, también puede tener un efecto importante en las fluctuaciones motoras severas.

Para las complicaciones motoras pueden ser útiles los tratamientos no dopaminérgicos. Por ejemplo, la amantadina y la clozapina tienen efectos en múltiples sistemas de neurotransmisores y pueden ser efectivos en el tratamiento de la discinesia. Para las complicaciones motoras se están probando medicamentos con propiedades serotoninérgicas o nicotínicas y otros que inhiben la señalización glutamatérgica o los receptores A2A de adenosina.

El tratamiento más eficaz para la psicosis en la EP es la clozapina, pero es necesario monitorear regularmente el estado hematológico porque puede asociarse con una agranulocitosis potencialmente mortal, una reacción farmacológica adversa idiosincrásica. Sin embargo, con el seguimiento hematológico adecuado, la aparición de agranulocitosis es muy rara, con un riesgo muy bajo (0,38%).La quetiapina es menos efectiva, pero no requiere el monitoreo hematológico.

Otros neurolépticos deben evitarse porque suelen empeorar el parkinsonismo. Los inhibidores de la colinesterasa, como la rivastigmina, podrían reducir las alucinaciones visuales y los delirios en pacientes con EP y demencia. Se ha demostrado que los agonistas selectivos de los receptores 5-HT2A de serotonina, como la pimavanserina, reducen los síntomas psicóticos sin empeoramiento de la función motora y está siendo considerada para su aprobación por la FDA para el tratamiento de la piscosis parkinsoniana. A diferencia de la clozapina, no hay mucha preocupación sobre la seguridad de la pimavanserina, y no se requiere el monitoreo hemtaológico.

>Tratamiento de las manifestaciones no motoras

A diferencia de la mayoría de las manifestaciones motoras, los síntomas no motores suelen tener opciones terapéuticas o respuestas al tratamiento limitadas. Sin embargo, existen diversos tratamientos que en algunos pacientes pueden controlar o mejorar la discapacidad provocada por los síntomas no motores (síntomas psiquiátricos, trastornos del sueño, disfunción autonómica, fatiga).

La depresión asociada a la EP es típicamente tratada con antidepresivos. La evidencia apoya la eficacia de los antidepresivos tricíclicos, específicamente la desipramina y la nortriptilina. En la práctica, los antidepresivos más utilizados para la depresión en la EP son los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina ,citalopram, escitalopram, fluoxetina, paroxetina y sertralina pero no hay evidencia que apoye el uso de alguno en especial.

También se ha demostrado la eficacia de una formulación de liberación prolongada de venlafaxina, un inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina, y el agonista de la dopamina pramipexol.

El tratamiento electroconvulsivo y la estimulación magnética repetitiva transcraneana son Intervenciones no farmacológicas utilizadas para tratar la depresión en pacientes sin EP, pero no hay estudios que avalen su uso en la EP.

> Manejo de la enfermedad en la etapa tardía

En general, los síntomas motores y no motores de la etapa tardía de la EP responde muy poco a la levodopa. Las anormalidades en los neurotransmisores no dopaminérgicos, incluyendo acetilcolina, glutamato, norepinefrina y serotonina, contribuyen a los síntomas de la EP. La expresión de esos síntomas resistentes a la levodopa probablemente refleje la alteración de otros sistemas de neurotransmisores.

En particular, la reducción de la acetilcolina por degeneración de las estructuras colinérgicas podría asociarse a la demencia, así como a los trastornos de la marcha y las caídas que suceden en pacientes con EP avanzada. En consecuencia, el inhibidor de la colinesterasa rivastigmina es eficaz para el tratamiento de la demencia en la EP. Los estudios con donepecilo, otro inhibidor de la colinesterasa, dan resultados variables.

Las recomendaciones de un pequeño ensayo de donepecilo para el tratamiento de las caídas apoyan la hipótesis de que el aumento del tono colinérgico podría mejorar la estabilidad postural. Se están investigando los efectos de la rivastigmina en la marcha, el equilibrio y las caídas.

> Tratamiento quirúrgico

El momento para el tratamiento quirúrgico es, aproximadamente, unos 10 a 13 años promedio después del diagnóstico de la enfermedad

La estimulación cerebral profunda es un tratamiento ya establecido para los síntomas motores de la EP. Varios ensayos clínicos han demostrado que la estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico o del globo pálido interno es efectivo en la EP moderada a severa. La estimulación talámica profunda también es una opción para el tratamiento del temblor. El tratamiento quirúrgico es una opción cuando las manifestaciones motoras parkinsonianas siguen respondiendo a la levodopa pero las fluctuaciones motoras y la discinesia se vuelven incapacitantes.

Las características no motoras, incluyendo las fluctuaciones no motoras, los síntomas relacionados con el sueño y las anomalías del comportamiento pueden mejorar con la estimulación cerebral profunda, aunque se necesitan más estudios para establecer las contribuciones de la estimulación versus el efecto de la mejoría de la función motora y la reducción de los fármacos dopaminérgicos que acompañan a la estimulación cerebral profunda.

El momento para el tratamiento quirúrgico es, aproximadamente, unos 10 a 13 años promedio después del diagnóstico de la enfermedad.

Un ensayo aleatorizado multicéntrico (EARLYSTIMJ) demostró que la estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico al comienzo de la enfermedad (duración media de la enfermedad 7,5 años, con fluctuaciones motoras <3 años) mejora la calidad de vida y varios resultados secundarios más que el mejor tratamiento médico. Los resultados de este ensayo probablemente cambiarán la práctica habitual de retrasar las intervenciones quirúrgicas hasta modificadores de la enfermedad, con la esperanza de que, para ser efectivos, puedan combinarse y posiblemente personalizarse.

Resumen y comentario objetivo: Dra. Marta Papponetti