Introducción

La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad neurodegenerativa frecuente, de etiología compleja, que afecta principalmente a personas mayores de 50 años. Se espera que la prevalencia de esta enfermedad aumente en paralelo con el incremento anticipado en la proporción de personas mayores en la población.

La levodopa es el fármaco más eficaz y utilizado con mayor frecuencia para tratar los síntomas motores de la EP, aunque su uso a largo plazo puede provocar el fenómeno de desgaste (o wearing-off). El tratamiento del desgaste incluye ajustar la dosis de levodopa o utilizar farmacoterapia adyuvante.

La rasagilina es un inhibidor de la monoaminooxidasa-B (IMAO-B) selectivo de segunda generación que en la actualidad está indicado como terapia adyuvante para la EP.

El objetivo del presente estudio fue evaluar la seguridad y la eficacia del uso a largo plazo de rasagilina 1 mg/día en combinación con levodopa, durante 52 semanas, en paciente japoneses con EP.

Métodos

En el presente estudio la dosis de levodopa debía permanecer fija a lo largo de todo el período de tratamiento, aunque si los investigadores lo consideraban necesario, podía modificarse, pero no interrumpirse. Se autorizó el tratamiento concomitante con otros agentes para la EP y estuvo prohibido el uso de antidepresivos.

Los pacientes registraron en un diario el período on sin discinesia, el período on con discinesia, el período off y el período de sueño, en intervalos de 30 min durante 24 h, los 7 días anteriores a las semanas 0, 6, 10, 18, 26, 34, 42 y 52. Los participantes fueron adultos de entre 30 y 79 años, diagnosticados con EP de acuerdo con los criterios del UK Parkinson´s Disease Society Brain Bank.

Todos los pacientes recibían de manera continua levodopa y presentaban el fenómeno de desgaste o el efecto debilitado. El criterio principal de valoración fue la incidencia de eventos adversos emergentes del tratamiento (EAET) durante el período de tratamiento de 52 semanas.

Los criterios secundarios de valoración fueron la Movement Disorder Society-Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (MDS-UPDRS) Parte II y Parte III, los puntajes totales durante el período on y el promedio diario del periodo off.

Además, analizaron los puntajes totales de la MDS-UPDRS Parte I y Parte IV, y evaluaron la calidad de vida mediante el Parkinson's Disease Questionnaire (PQD-39). Los pacientes fueron evaluados en las semanas 3, 6, 10, 18, 26, 34, 42 y 52 durante el período de tratamiento.

Los puntajes de la MDS-UPDRS fueron determinados en las semanas 0 y 6 y en cada visita posterior, los puntajes del PDQ-39 se establecieron en las semanas 0, 26 y 52, mientras que los EAET se registraron en cada visita.

Resultados

Un total de 222 pacientes participaron del estudio, 60 de los cuales abandonaron antes de finalizar el protocolo; de estos, 46 lo hicieron debido a los efectos adversos. El promedio de edad fue 68 años y la media de la duración de la EP fue 7 años.

El 77.8% de los pacientes requirió una dosis de levodopa de más de 300 mg/día. El promedio de la duración de la administración de levodopa fue 4.61 años. El 52.3% de los pacientes presentaba el fenómeno de desgaste.

Al inicio, los promedios de los puntajes totales de la MDS-UPDRS Partes III, II, I y IV fueron 28.8, 11.9, 7.8 y 3, respectivamente. Los agonistas de la dopamina fueron la terapia concomitante utilizada con mayor frecuencia para la EP.

Durante el estudio, el 83.3% de los pacientes informó EAET, que fueron principalmente leves o moderados. Los EAET más frecuentes fueron las caídas (16.7%), la nasofaringitis (14%) y la discinesia (10.8%). La incidencia de EAET serios fue del 17.6%.

Entre los días 1 y 83 de tratamiento con rasagilina el 52.3% de los pacientes tuvo EAET, en comparación con el 50.5% entre los días 84 y 167, el 39% entre los días 168 y 251, el 29.4% entre los días 252 y 335, y el 11.6% de los individuos después del día 336. 

No se registraron fallecimientos durante el seguimiento.

Después de 6 semanas de uso de rasagilina adyuvante, hubo un promedio de reducción mayor de 5 puntos en el puntaje total de la MDS-UPDRS Parte III; esta mejora en el puntaje se mantuvo durante todo el estudio. El promedio del cambio en el puntaje total de la MDS-UPDRS Parte III, desde el inicio hasta la semana 52 fue -7.6.

El promedio del cambio en el puntaje total de la MDS-UPDRS Parte II desde el inicio hasta la semana 52 fue 0. Para los puntajes totales de la MDS-UPDRS Parte I y Parte IV, el promedio de los cambios desde el inicio hasta la semana 52 fueron 0.3 y -0.2, respectivamente.

En los pacientes con fenómeno de desgaste (n = 116), el promedio del período off diario era 4.99 h, y después de 6 semanas de tratamiento con rasagilina adyuvante se observó un promedio de reducción del período off diario de aproximadamente una hora; esta reducción se mantuvo a lo largo del período de tratamiento.

El promedio del cambio en el período off diario por día, desde el inicio hasta la semana 52, fue -0.89. Después de 52 semanas de uso de rasagilina adyuvante, el promedio del cambio desde el inicio en el índice resumido del PDQ-39 fue -0.64 puntos.

Discusión

Los EAET observado en el presente estudio fueron leves o moderados, lo que coincide con los hallazgos de estudios previos de rasagalina. Las caídas y la nasofaringitis fueron los EAET que ocurrieron con mayor frecuencia. Si bien estos EAET no se observaron en otros estudios, los mismos EAET se informaron en diversos trabajos.

En una investigación, la discinesia fue el efecto adverso más frecuente en los pacientes que tomaban rasagilina 1 mg/día, en comparación con aquellos que tomaban 0.5 mg/día. En el presente ensayo, la incidencia general de EAET fue mayor durante los días 1 a 83 después de la iniciación con rasagilina que durante los períodos subsiguientes.

En comparación con estudios de corto plazo, la administración de rasagilina durante 52 semanas no planteó problemas de seguridad. Sin embargo, los autores destacan que en la presente investigación la tasa de abandono debido a EAET fue del 21.2%, mientras que en otros estudios esta fue del 18%; esta diferencia podría atribuirse al período de observación prolongado del presente ensayo.

Esta sería la primera vez que se investiga la eficacia de 52 semanas de tratamiento adyuvante con rasagilina en pacientes con EP, en la que se utiliza los puntajes MDS-UPDRS en lugar del puntaje UPDRS convencional.

El tratamiento con rasagilina adyuvante mejoró la función motora; el promedio de mejora de -7.6 puntos en el puntaje total de la MDS-UPDRS Parte III, desde el inicio hasta la semana 52, tiene importancia clínica.

En los pacientes con el fenómeno de desgaste al inicio del estudio, el tratamiento con rasagilina 1 mg/día redujo el período off diario en comparación con el inicio, y esto se mantuvo a lo largo de todo el seguimiento. El promedio del cambio en el período off diario, desde el inicio hasta la semana 52, fue -0.89 h.

Otro estudio informó una reducción mayor en el período off diario desde el inicio en pacientes tratados con la misma dosis de rasagilina de 1.35 h; esta diferencia entre los estudios se debería a la falta de un criterio de inclusión en el presente trabajo que defina el período off diario al inicio, lo que habría provocado la participación de pacientes con período off diario corto, con la consecuente afectación escasa de los valores generales.

Al igual que en otras investigaciones, se observó una reducción del período off diario al momento de la primera evaluación.

El presente estudio no fue controlado con placebo, por lo que es difícil calcular la magnitud del efecto atribuible a la terapia combinada. Sin embargo, los resultados coinciden con los de otros ensayos, lo que sugiere que los efectos identificados en el presente trabajo estarían relacionados con los fármacos.

La duración de este estudio podría no ser suficiente para comprender la seguridad y la eficacia a largo plazo de la rasagilina adyuvante, ya que la EP es una enfermedad crónica y su tratamiento es de por vida.

SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica