Introducción

Los agonistas dopaminérgicos a menudo se usan como monoterapia de primera línea para el control sintomático de la enfermedad de Parkinson (EP). Sin embargo, la monoterapia con éstos generalmente se vuelve inadecuada en unos pocos años,  momento en el cual debe aumentarse la dosis los mismos o agregarse otros medicamentos.

Esto puede ser problemático ya que las dosis más altas de agonistas dopaminérgicos se asocian con un mayor riesgo de eventos adversos, como los trastornos del control de los impulsos, somnolencia diurna excesiva, sueño de aparición súbita, edema y alucinaciones.

La L-dopa también se utiliza a menudo en esta etapa, pero se asocia con el desarrollo de complicaciones motoras. Esta es a menudo la razón principal por la que se inicia la terapia de la EP con agonistas dopaminérgicos, especialmente en pacientes más jóvenes, como estrategia para demorar la utilización de L- dopa.

La rasagilina actúa reduciendo el metabolismo de la dopamina del cuerpo estriado, y este mecanismo de acción proporciona un fundamento para la terapia complementaria a los agonistas dopaminérgicos para proporcionar un beneficio sintomático adicional, al tiempo que mantiene una buena tolerabilidad y retrasa aún más el inicio de la terapia con L-dopa.

Faltan datos prospectivos que examinen el efecto de la rasagilina cuando se agrega a la monoterapia con agonistas dopaminérgicos (es decir, en ausencia de L-dopa). El objetivo de este estudio fue, por lo tanto, determinar la eficacia clínica, la seguridad y la tolerabilidad de la rasagilina una vez al día como terapia complementaria para los pacientes con EP temprana que no se controlan de manera óptima con la monoterapia con agonistas dopaminérgicos.

Pacientes y métodos

Se realizó un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo de 18 semanas de rasagilina 1 mg/d como complemento de la terapia con agonistas dopaminérgicos (ropinirol 6 mg /d o pramipexol 1.0 mg / d) a pacientes con EP temprana cuyas condiciones no se controlaron adecuadamente con su régimen de tratamiento actual.

No se permitieron los inhibidores concomitantes de la monoaminooxidasa (MAO) dentro de los 60 días anteriores al inicio del estudio y los medicamentos contraindicados para el uso de rasagilina. El uso concomitante de antidepresivos fue a discreción del investigador.

En la visita 1, los pacientes se sometieron a pruebas de detección y de referencia y los pacientes que cumplieron con los criterios de elegibilidad se asignaron al azar 1: 1 a la adición de rasagilina 1 mg/día o placebo respectivamente. Las visitas de estudio posteriores se realizaron en las semanas 9 (visita 2) y 18 (visita 3).

La variable primaria de eficacia fue el cambio en la puntuación total de UPDRS (suma de las partes I, II y III) desde el inicio hasta la semana 18, comparando los grupos de rasagilina y placebo y la prueba de olfato Brief Smell Identification Test (B-SIT) se realizó al inicio del estudio, la semana 9 y la semana 18.

Las escalas para resultados en la cognición de la EP (SCOPA-cognición) 11 y el cuestionario de la EP de 39 ítems (PDQ-39) se realizaron al inicio del estudio y durante la semana 18. Las reacciones adversas al tratamiento se registraron a lo largo del estudio. La puntuación de somnolencia diurna de SCOPA se obtuvo al inicio del estudio, la semana 9 y la semana 18.

Resultados

La duración media de la EP fue de 2.1 años, y la puntuación total de UPDRS promedio fue de 31.0 ± 13.83; 133 (41,4%) sujetos tomaban ropinirol y 188 (58,6%) tomaban pramipexol. Veintidós pacientes (6,7%) (rasagilina, n = 12 ; placebo, n = 10 ) recibieron amantadina concomitante, y 12 pacientes (3,7%) (rasagilina, n = 7 ; placebo, n = 5 )estaban recibiendo medicación anticolinérgica concomitante.

No hubo diferencias significativas entre los grupos en la proporción de pacientes que requirieron tratamiento con L-dopa de rescate (rasagilina, n  = 6; placebo, n = 5), o en el momento del inicio de la terapia de rescate .

> Eficacia

El estudio cumplió su objetivo final primario. Los resultados demostraron una mejora significativamente mayor en el Total (P = 0.222). La media de los puntajes B-SIT de la línea de base de SD fue de 6.1 ± 2.4 y 6.0 ± 2.5 para los grupos de rasagilina y placebo y se mantuvo sin cambios en ambos grupos en la semana 18. Del mismo modo, no se observaron diferencias significativas en el cambio en las puntuaciones de SCOPA-cognición o PDQ-39 entre los grupos.

> Seguridad y Tolerabilidad

Trece (8,0%) pacientes en el grupo de rasagilina interrumpieron el estudio debido a EA, en comparación con siete (4,2%) en el grupo de placebo.

Las náuseas provocaron la interrupción del tratamiento en tres pacientes (n = 2 en el grupo de rasagilina y n = 1 en el grupo de placebo), el mareo dio lugar a la interrupción en dos pacientes (ambos en el grupo de rasagilina), y todos los demás efectos adversos que llevaron a la interrupción ocurrieron en un solo paciente.

La mayoría de los efectos adversos en ambos grupos fueron leves o moderados. Los efectos adversos más comunes en general (rasagilina versus placebo) fueron mareos (12 [7,4%] frente a 10 [6,1%]), somnolencia (11 [6,8%] frente a 11 [6,7%]) y cefalea 10 [6.2%] frente a 7 [4.3%]). No se observaron diferencias significativas en el cambio en la somnolencia diurna de SCOPA desde el inicio hasta la semana 18.

No murieron pacientes durante el estudio. Un total de 13 personas (4,0%) informaron 16 eventos adversos graves durante el estudio. En el grupo de rasagilina, ocho pacientes (4.9%) informaron nueve efectos adversos graves, y en el grupo de placebo, cinco pacientes (3.0%)  informaron siete efectos adversos graves. El investigador no consideró que estén relacionados con la medicación del estudio, y todos se resolvieron. Un sujeto en el grupo de rasagilina experimentó un presíncope.

Discusión

En este ensayo prospectivo, aleatorizado, doble ciego, la administración de 1 mg/d de rasagilina proporcionó mejoras significativas en las puntuaciones totales y motrices de UPDRS cuando se agregó a la terapia con DA. La adición de rasagilina fue bien tolerada y no hubo aumentos clínicamente relevantes en los efectos adversos asociados típicamente con los agonistas de la dopamina. De este modo, se lograron mejoras sin comprometer la tolerabilidad.

Si bien los resultados de eficacia fueron estadísticamente significativos, la interpretación de la relevancia clínica es más complicada. Los cambios en las puntuaciones de UPDRS ADL no fueron significativamente diferentes entre los grupos, lo que sugiere que la diferencia observada en el cambio en las puntuaciones totales de UPDRS se debió principalmente a las mejoras motoras.

Se han realizado varios análisis para determinar la diferencia clínicamente relevante mínima en el UPDRS, con resultados que oscilan entre 3 y 8 para las puntuaciones totales de UPDRS y entre 1,5 y 3 para las puntuaciones de UPDRS motor.

Nuestro resultado de una diferencia en las puntuaciones motoras UPDRS de 1.8 puntos parece estar en el rango sugerido clínicamente relevante. En contraste, nuestro resultado de una diferencia en los puntajes UPDRS totales de 2.4 puntos parece estar por debajo del rango mínimo clínicamente relevante sugerido. La falta de diferencia en las puntuaciones de PGI-I y PDQ-39 entre los grupos es consistente con este hallazgo.

La magnitud del beneficio de UPDRS que observamos para la rasagilina como un complemento a la terapia con agonistas dopaminérgicos versus placebo parece menor que la observada en los ensayos pivotales de la rasagilina como monoterapia o como un complemento de la L-dopa en la enfermedad posterior.

Una posible razón para este resultado es que los pacientes en nuestro estudio podrían haber estado lo suficientemente bien como para que un efecto techo impidiera que se observara una diferencia más sólida. También es posible que la duración del estudio de 18 semanas fuera demasiado corta para ver un efecto mayor (en comparación con la duración promedio de 26 semanas de los ensayos pivotales).

El estudio actual incluyó el olfato como una variable exploratoria porque se demostró que la rasagilina mejoraba los déficits olfativos en un modelo de alfa-sinucleína de ratón de la EP (aunque no se identificaron mejoras en la neurogénesis del bulbo olfatorio) y se asoció con una mejoría significativa en el olfato en pacientes con EP en un estudio abierto. Sin embargo, un estudio reciente doble ciego, controlado con placebo no informó una mejoría olfativa significativa con rasagilina y nuestros resultados también fueron negativos.

Nuestro estudio tiene varias limitaciones importantes. Se excluyó a los sujetos con antecedentes de trastornos de control de impulsos con agonistas dopaminérgicos, por lo que no aborda si se puede agregar rasagilina a una dosis más baja del agonista para evitar la reaparición de dicho trastorno.

Además, el estudio solo incluyó pacientes con pramipexol y ropinirol. Este estudio fue diseñado para evaluar la eficacia y seguridad a corto plazo de agregar rasagilina al tratamiento con agonistas dopaminérgicos. No se comparó la adición de rasagilina con otras estrategias de tratamiento.