| Introducción |
La pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra de la parte (pars) compacta, responsables de la inervación dopaminérgica del estriado, es la principal característica de la enfermedad de Parkinson (EP), un trastorno neurodegenerativo progresivo.
La bradicinesia, la rigidez muscular, el temblor en reposo y la inestabilidad postural, con trastornos de la marcha y mayor riesgo de caídas, son las manifestaciones clínicas más importantes en los pacientes con EP. En la China se estima que el 1.7% de los sujetos de 65 años o más tienen EP, con una prevalencia e incidencia anual de 16 a 440 por cada 100 000 y de 1.5 a 8.7 por cada 100 000 habitantes, respectivamente.
La levodopa (un precursor de la síntesis de dopamina), los agonistas dopaminérgicos y los inhibidores de la monoaminooxidasa B (MAO-B), la principal enzima que participa en el metabolismo oxidativo de la dopamina en el cerebro de los seres humanos, representan las alternativas terapéuticas disponibles para la EP.
En forma de monoterapia, los inhibidores de la MAO-B (IMAO-B) retrasan la pérdida de dopamina endógena, mientras que en combinación con levodopa también reducen la eliminación de dopamina generada a partir de la levodopa. La selegilina es un IMAO-B de primera generación actualmente disponible en China.
Los trastornos del sueño son comunes con el uso de este fármaco, el cual también se asocia con mayor riesgo de complicaciones hipertensivas cuando se lo utiliza en combinación con dietas ricas en tiramina.
La rasagilina es un inhibidor fuerte, irreversible y altamente selectivo de la IMAO-B; en sujetos caucásicos, es un agente eficaz para el tratamiento de la EP.
En los estudios aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo de fase III TEMPO y ADAGIO en pacientes con EP precoz, la rasagilina como monoterapia se asoció con puntajes más bajos de la Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS), y con menor deterioro funcional.
Asimismo, el tratamiento durante un año con 1 mg por día de rasagilina permitió mantener los niveles basales de función motora.
Sin embargo, por el momento se desconoce si el fármaco retrasa la progresión de la EP. El objetivo del presente estudio aleatorizado, a doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo y de dosis fija fue determinar la eficacia y la seguridad de la rasagilina en pacientes chinos con EP temprana, no tratados con levodopa.
| Pacientes y métodos |
Fueron evaluados pacientes con EP asistidos en 15 centros de la China, entre 2012 y 2013. Los enfermos tenían diagnóstico primario de EP idiopática según criterios específicos y, al menos, dos signos mayores de la enfermedad, en ausencia de otras causas posibles de parkinsonismo.
Los pacientes tenían más de 35 años y menos de 3 puntos en la Hoehn and Yahr Staging Scale (HYSS) modificada, en el momento del rastreo y en el control basal; los enfermos solo podían haber recibido con anterioridad anticolinérgicos.
Fueron reclutados aquellos pacientes que no habían utilizado levodopa, agonistas dopaminérgicos o amantadina durante 42 días antes del reclutamiento, como mínimo. Luego del período de rastreo de 28 días, los pacientes fueron asignados a placebo o a tratamiento con 1 mg diario de rasagilina durante 26 semanas; el protocolo incluyó, además, un mes de seguimiento para la valoración de la seguridad.
Los enfermos fueron controlados en el momento del rastreo, en la visita basal y en las semanas 4, 8, 14, 20 y 26; en cada control se valoró la gravedad de la enfermedad con la UPDRS, incluidas la parte I de la escala (apta para la determinación de la capacidad mental, la conducta y el estado de ánimo), la parte II (de rendimiento para las actividades cotidianas) y la parte III (actividad motora).
La gravedad de la enfermedad y los cambios registrados durante el estudio se analizaron con el Clinical Global Impressions (CGI) -Severity (CGI-S) y el CGI-Improvement (CGI-I); los enfermos que requirieron tratamiento con levodopa o agonistas dopaminérgicos fueron retirados del estudio.
El estado de salud se determinó con el Parkinson’s Disease Questionnaire (PDQ) 39 y el EuroQol-Five Dimension (EQ-5D), al inicio y en la semana 26, respectivamente.
El criterio principal de valoración fue el cambio del puntaje total de la UPDRS desde el inicio hasta la semana 26; la respuesta al tratamiento se estableció en los pacientes que presentaron una reducción del puntaje total de la UPDRS de más de 3 puntos. Las modificaciones en las subescalas de la UPDRS, el CGI-S y el CGI-I fueron criterios secundarios de valoración de la eficacia.
La seguridad del tratamiento se determinó mediante la monitorización de los efectos adversos, los signos vitales, los hallazgos en el electrocardiograma, el examen físico y neurológico y los parámetros de laboratorio. El criterio principal de valoración se analizó con modelos de covarianza (ANCOVA); los datos faltantes se abordaron con el método de la última observación.
El análisis de eficacia se efectuó en aquellos pacientes para quienes se dispuso de datos en, al menos, una ocasión posterior a la basal. Los cambios en los puntajes totales de la escala UPDRS se analizaron con modelos de efectos mixtos para mediciones repetidas; los valores de p < 0.05 se consideraron estadísticamente significativos.
| Resultados |
Un total de 130 pacientes fueron asignados a tratamiento con rasagilina, 1 mg por día (n: 65) o placebo (n: 65); 127 sujetos (n: 64 y 63, respectivamente) completaron el protocolo. Las características demográficas y clínicas al inicio fueron comparables entre los grupos.
Todos los enfermos eran de origen chino; la edad promedio era de 59 años. El puntaje promedio de la HYSS modificada fue de 1.6 ± 0.5 en los dos grupos; tampoco se observaron diferencias importantes entre los grupos en el puntaje basal promedio de la UPDRS total (26.14 ± 1.46 en el grupo rasagilina, y 28.56 ± 1.93 en el grupo placebo).
El criterio principal de valoración se analizó en los enfermos para quienes se dispuso de una valoración de la UPDRS posterior a la basal como mínimo (full analysis set [FAS]).
Luego de 26 semanas de tratamiento, los cambios ajustados promedio en el puntaje total de la UPDRS fueron de -3.18 ± 0.95 en el grupo de rasagilina, y de -0.18 ± 0.98 puntos en el grupo placebo (p = 0.025). La diferencia promedio respecto del placebo fue estadísticamente significativa en las semanas 4 y 26, y favoreció numéricamente a la rasagilina en las restantes valoraciones.
El puntaje de la subescala I de la UPDRS aumentó levemente en el grupo placebo (de 1.51 ± 0.20 a 1.63 ± 0.23 puntos) y se redujo en el grupo activo (de 1.58 ± 0.18 a 1.06 ± 0.16 puntos en el grupo de rasagilina).
Los cambios ajustados en los puntajes de la subescala I de la UPDRS desde el inicio hasta la semana 26 fueron estadísticamente diferentes entre los grupos (p = 0.003). Se comprobaron diferencias numéricas a favor de la rasagilina, desde el inicio hasta la semana 26, en las subescalas II y III de la UPDRS; las diferencias, sin embargo, no fueron estadísticamente significativas.
El índice de respuesta fue más alto en el grupo de rasagilina, respecto del grupo placebo, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa (79.7% y 66.7%, respectivamente; p = 0.051).
Los puntajes promedio de las escalas CGI-S y CGI-I se agravaron levemente en el grupo placebo; las diferencias fueron numéricamente, pero no significativamente, más favorables en el grupo de rasagilina. No se registraron diferencias entre los grupos en el índice global
PDQ-39 y ED-5D; ambos puntajes se deterioraron en los dos grupos. No obstante, la escala visual analógica del EQ-5D, la cual refleja la percepción de los pacientes sobre su propio estado de salud, se agravó en el grupo placebo, en tanto que mejoró en el grupo activo (p = 0.002).
La incidencia de efectos adversos emergentes con el tratamiento (EAET) y de efectos adversos graves (EAG) que motivaron la interrupción del protocolo fue levemente más baja en el grupo de rasagilina, respecto de los enfermos asignados a placebo.
Solo se observaron EAG en el grupo placebo, los cuales no se consideraron relacionados con la terapia (4 enfermos presentaron 5 EAG: cataratas, depresión mayor, accidente automovilístico, artrosis de columna vertebral y fractura de vértebra torácica).
La incidencia de EAET que motivaron el abandono del protocolo fue de 7.7% en el grupo placebo y de 4.6% en el grupo activo.
Los efectos adversos, según el AE System Organ Classes, con incidencia más alta en el grupo activo fueron los trastornos del sistema nervioso (20%, en comparación con 15.4% en el grupo placebo), y los trastornos oculares (3.1%, en comparación con 1.5% en el grupo placebo).
No se registraron cambios importantes en las variables clínicas y bioquímicas en ningún grupo de terapia.
| Discusión |
Los pacientes del presente estudio fueron relativamente jóvenes, de 59 años en promedio, presentaron compromiso leve de la función motora, enfermedad de gravedad leve y buena función cognitiva. Todos tenían signos y síntomas de EP, entre ellos temblor, rigidez y bradicinesia, pero menos del 10% tenía trastornos posturales, tal como ocurre en los pacientes con EP precoz.
Diversos estudios mostraron la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de la rasagilina utilizada como monoterapia, en sujetos con EP precoz; los beneficios se confirmaron en el presente trabajo, realizado con pacientes de origen chino con EP precoz.
En el análisis principal de eficacia se comprobó una reducción promedio del puntaje total de la UPDRS significativamente más importante en el grupo de rasagilina (3.2 puntos), encomparación con el grupo placebo (0.2 puntos), ligeramente inferior a la referida en pacientes caucásicos del estudio TEMPO,
pero comparable a la observada en el estudio ADAGIO. En el presente trabajo, solo el puntaje de la subescala I de la UPDRS mejoró significativamente con el tratamiento con rasagilina en la semana 26; las modificaciones en las otras dos subescalas, aunque no significativas, favorecieron numéricamente a la rasagilina, y las diferencias en los puntajes de la subescala III, de síntomas motores, estuvieron en el límite de la significación estadística (p = 0.064); el fenómeno pudo haberse atribuido al escaso número de enfermos evaluados.
Además, la UPDRS es una escala poco sensible para valorar a los pacientes con incapacidad leve; de hecho, en un metanálisis previo, la rasagilina fue más eficaz en los pacientes con EP más grave, es decir, aquellos con 27 puntos o más en la UPDRS, mientras que en el estudio actual el valor promedio basal fue de 26.14 ± 1.46.
Numerosos trabajos mostraron que la rasagilina mejora los síntomas no motores y la calidad de vida en pacientes con EP; en el presente trabajo, el estado de salud percibido por los enfermos mejoró considerablemente en el grupo activo, respecto del grupo control.
Si bien no se observaron diferencias significativas en ninguno de los dominios del PDQ-39 entre los dos grupos, solo se observaron mejoras en la semana 26 en la función cognitiva, el bienestar emocional y la estigmatización en el grupo de rasagilina.
Los dos EAET con una incidencia de 5% o más alta en ambos grupos fueron la sobredosis accidental y la progresión de la EP; solo el 11% de los enfermos tratados con rasagilina interrumpió el estudio por efectos adversos.
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Conclusiones • Los resultados de la presente investigación indican que el tratamiento con 1 mg por día de rasagilina durante 26 semanas es eficaz, en términos del estado global de salud, en pacientes chinos con EP precoz. • La rasagilina fue segura y se toleró bien. |
SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica