La hipotensión ortostática (HO) de origen neurogénico es una manifestación prevalente y discapacitante de la disfunción autonómica, debida a enfermedades neurodegenerativas.

La presentación de la HO es muy variable, y puede no ser reconocida hasta una etapa avanzada. Los estudios epidemiológicos han mostrado una alta morbimortalidad en asociación con la HO.

La fisiopatogenia de la HO señala como componente principal a la alteración en el músculo esquelético y en el territorio esplácnico del mecanismo de vasoconstricción mediada por el barorreflejo, causada por daño o por disfunción en la vía eferente del barorreflejo, tanto a nivel central como a nivel periférico.

1. La primera se define por la reducción sostenida de la presión arterial (PA) en al menos 20 mm Hg de PA sistólica, o al menos 10 mm Hg de PA diastólica, dentro de los 3 minutos de incorporarse desde la posición de decúbito supino o de elevar la cabeza en la prueba de la mesa basculante. La HO puede asociarse con hipertensión arterial en posición supina.
    
2. La HO retardada se define por una disminución sostenida de la PA después de 3 minutos de bipedestación o de posición erecta en la mesa basculante. Se estima que el 15% de los pacientes con HO clásica tiene una caída de la PA entre los 3 minutos y los 10 minutos, y que el 39% la tiene más allá de los 10 minutos. Los pacientes con HO retardada tienden a presentar menos síntomas adrenérgicos con la hipotensión, lo que sugiere una forma más leve del trastorno.
    
3. La HO inicial es una reducción transitoria de la PA (≥ 40 mm Hg de PA sistólica o ≥ 20 mm Hg de PA diastólica), dentro de los 15 segundos de haberse incorporado desde la posición de decúbito supino. Ocurre más frecuentemente entre los jóvenes, no se asocia con morbimortalidad significativa y su fisiopatología no ha sido completamente elucidada.

En esta revisión, los autores actualizaron los conceptos sobre la historia natural de la HO, su fisiopatología, su etiología, sus manifestaciones clínicas y su tratamiento.

La prevalencia de la HO depende de la edad, de las enfermedades concurrentes y de los fármacos utilizados por los pacientes. La prevalencia de HO aumenta con la edad, en asociación con la declinación natural de la sensibilidad de los barorreceptores y con la mayor prevalencia de enfermedades autonómicas neurodegenerativas.

La HO es infrecuente en pacientes menores de 65 años

Estudios epidemiológicos en poblaciones de entre 45 y 65 años indican una prevalencia global del 5%, de entre 25% y 30% en individuos con diabetes y de 64% en pacientes internados.

La historia natural de la HO depende, en gran medida, de las enfermedades asociadas. Los individuos con diabetes o con enfermedades neurodegenerativas tienden a presentar un agravamiento progresivo con el tiempo.

La progresión es:

• Lenta en la insuficiencia autonómica aislada (IA)
• Más rápida en la enfermedad de Parkinson (EP) y en la demencia con cuerpos de Lewy (DCL)
• Muy rápida en la atrofia multisistémica (AMS).
• Los pacientes diabéticos con buen control glucémico muestran retraso en la progresión de la HO.

Independientemente de la etiología, la HO se asocia con mayor morbimortalidad. El estudio Atherosclerosis Risk In Communities (ARIC), sobre una cohorte de pacientes con HO, informó a los 13 años de seguimiento un hazard ratio (HR) de mortalidad de 2.4 (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 2.1 a 2.8), después de ajustar las variables de confusión.

Un metanálisis de 13 estudios prospectivos (n = 121 913) halló que la HO se asociaba con un incremento de 1.5 veces en la mortalidad por toda causa, a los 5 años. El riesgo aumenta significativamente en los pacientes con HO y enfermedades neurodegenerativas, especialmente AMS.

La presencia de hipertensión supina y de insuficiencia renal aumentan también el riesgo de mortalidad en los pacientes con HO. Otro riesgo relacionado con la HO (especialmente en los ancianos) es la mayor incidencia de cuadros sincopales y de caídas, que aumentan el riesgo de fracturas y de traumatismos de cráneo.

Cuando el ser humano pasa de la posición de decúbito supino a la bipedestación, un volumen de entre 500 ml y 1000 ml de sangre del tronco se redistribuye hacia la vasculatura esplácnica y hacia los miembros inferiores.

El aumento de la presión hidrostática en estos territorios vasculares causa un desplazamiento adicional del 10% del volumen plasmático, desde el espacio intravascular hacia el espacio intersticial en las zonas inferiores del cuerpo.

La variación de la volemia efectiva causa disminución del retorno venoso, del volumen sistólico y de la PA.

Estos cambios activan los barorreceptores, que modulan el volumen minuto cardíaco y la resistencia vascular periférica. La respuesta es coordinada por medio de redes autonómicas en el sistema nervioso central, un sistema interconectado que incluye el hipotálamo, la amígdala, la corteza insular, la sustancia gris periacueductal, el fascículo solitario, el complejo parabraquial y la médula ventrolateral.

Las vías para el control de la resistencia vascular periférica incluyen proyecciones de las neuronas medulares rostrales y ventrolaterales, neuronas preganglionares, filetes nerviosos simpáticos y neuronas posganglionares. El impulso nervioso alcanza la adventicia de los vasos sanguíneos musculares, mesentéricos y renales, y produce vasoconstricción y aumento de la resistencia vascular.

La vía inhibitoria está formada por las proyecciones colinérgicas de las neuronas vagales preganglionares en el núcleo ambiguo, que regula la frecuencia cardíaca. La disminución del impulso vagal acelera la frecuencia cardíaca que, por sí sola, puede incrementar el volumen minuto cardíaco y la PA.

Los síntomas pueden agravarse en las horas de la mañana, en los ambientes excesivamente cálidos, con la bipedestación prolongada y con ponerse de pie luego de un período de sedestación prolongada (por ej., después de un viaje en automóvil). Algunos pacientes pueden presentar pocos síntomas, a pesar de valores bajos de PA. Se cree que, en estos casos, la autorregulación preserva la presión de perfusión cerebral.

La HO puede ser dividida en 2 tipos fisiopatológicos: la HO neurogénica y la HO no neurogénica.

La HO neurogénica se debe a la pérdida de la vasoconstricción refleja en los territorios esplácnico y visceral, debida a la disfunción de las vías eferentes del barorreflejo.

Sus causas incluyen la IA aislada, la AMS, la DCL y la EP. Estos trastornos, denominados sinucleinopatías, se caracterizan por el depósito anormal de agregados de la proteína sinucleína alfa en el interior de la célula nerviosa, lo que conduce a neurodegeneración.

Los síntomas de la disfunción del sistema autonómico, además de la HO, pueden incluir hipotensión posprandial, hipertensión supina, alteración de la termorregulación, disfunción intestinal y disfunción urinaria.

Las causas comunes de HO no neurogénica incluyen la depleción de volumen (vómitos, diarrea, otras pérdidas intestinales, hemorragia e ingesta inadecuada de líquidos, entre otros) y el uso de fármacos que alteran la volemia efectiva (vasodilatadores, diuréticos).

> Atrofia Multisistémica (AMS)

La AMS es un trastorno neurodegenerativo que se presenta con IA grave y progresiva. Además de la IA, pueden predominar los síntomas motores, ya sean parkinsonianos (rigidez, bradicinesia) o cerebelosos (incoordinación, ataxia).

La característica patológica de la AMS son las inclusiones citoplasmáticas de la oligodendroglía (cuerpos de Papp-Lantos), que representan acúmulos de sinucleína alfa anormal.

Los síntomas autonómicos (disfunción urinaria, disfunción sexual, trastornos del sueño, estridor inspiratorio) están presentes entre el 20% y el 75% de los pacientes, y preceden a los síntomas motores. La HO está presente en el 60% al 70% de los pacientes.

El diagnóstico es esencialmente clínico.

La resonancia magnética nuclear (RMN) puede mostrar atrofia de los pedúnculos cerebelosos, de la protuberancia y del cerebelo. Otras características clínicas de los pacientes con AMS que pueden alertar al médico son la labilidad emocional, la disfunción bulbar (disfonía, disartria) y las posturas anormales. La evolución de la AMS es rápida, con una supervivencia entre 6 años y 10 años.

> Enfermedad de Parkinson (EP)

La EP se presenta típicamente con temblor unilateral de reposo, rigidez, pérdida de reflejos posturales y bradicinesia. La característica patológica es la presencia de cuerpos de Lewy intraneuronales en el tronco cerebral, en la corteza y en el sistema nervioso autonómico. El diagnóstico diferencial entre EP y AMS es a veces difícil de hacer.

La prevalencia de HO neurogénica en los pacientes con EP se estima en 30.1% (IC 95%: 22.9% a 38.4%), aunque en muchos pacientes puede ser asintomática. La levodopa y los agonistas dopaminérgicos, tratamientos principales de la EP, pueden agravar la HO.

> Demencia con Cuerpos de Lewy (DCL)

La DCL es la segunda causa de demencia neurodegenerativa, después de la enfermedad de Alzheimer. La DCL se caracteriza por declinación cognitiva, alucinaciones visuales, parkinsonismo y disfunción autonómica. Las manifestaciones autonómicas incluyen HO, disfunción gastrointestinal y disfunción de la termorregulación. La HO neurogénica está presente entre el 30% y el 50% de los pacientes y es un factor de mal pronóstico.

> Insuficiencia Autonómica Aislada (IA aislada)

Llamada previamente síndrome de Bradbury-Eggleston, la IA aislada se caracteriza por disfunción autonómica periférica aislada, lentamente progresiva. El trastorno se presenta en personas de mediana edad, sin síntomas de neurodegeneración central.

Los pacientes con IA aislada pueden tener características de un trastorno autonómico más generalizado, como disfunción urinaria, disfunción eréctil y constipación crónica. La neurodegeneración en la IA aislada es posganglionar y la concentración de noradrenalina en sangre venosa está disminuida. El 30% de los pacientes con IA aislada pueden evolucionar a sinucleinopatías centrales.

> Neuropatías autonómicas periféricas

En algunas neuropatías periféricas pueden verse afectadas en forma selectiva las fibras autonómicas, lo que causa la preponderancia de los síntomas autonómicos. Se ha descrito este fenómeno en las neuropatías asociadas con diabetes o con amiloidosis, en las inmunomediadas, en aquellas hereditarias, en los síndromes paraneoplásicos, en las neuropatías infecciosas y en las tóxicas. La neuropatía autonómica diabética es la más prevalente.

Los expertos consideran que la educación del paciente con HO constituye uno de los recursos terapéuticos más efectivos.

Los puntos principales de la educación del paciente incluyen el conocimiento de los factores precipitantes (temperatura ambiental elevada, baños calientes, esfuerzos, maniobra de Valsalva, incorporación rápida desde la posición de decúbito, comidas abundantes) y de las maniobras físicas para elevar la PA (posición de cuclillas, contracción de los músculos de muslos y de piernas).

La falta de estado físico exacerba la intolerancia ortostática, por lo que se recomienda el ejercicio físico regular. El uso de prendas elásticas compresivas (especialmente medias y ropa interior) minimiza el encharcamiento sanguíneo periférico y reduce los síntomas en los pacientes con HO.

La hipotensión posprandial puede prevenirse con alimentos bajos en hidratos de carbono, con alimentos fríos y evitando las comidas abundantes y el consumo de alcohol. Los fármacos con acción sobre la PA deben ser reconocidos y eventualmente suspendidos (en caso de ser posible). Se incluyen diuréticos, antihipertensivos, antianginosos, bloqueantes alfa, antiparkinsonianos y antidepresivos.

El volumen plasmático adecuado es esencial para la tolerancia ortostática. La volemia puede ser aumentada con la ingesta de sodio (tabletas de sodio, alimentos salados) y por la ingestión de líquidos. La ingesta rápida de 500 ml de agua corriente en 3 minutos o en 4 minutos ejerce una respuesta presora pronunciada y mejora los síntomas de HO, se cree que por un mecanismo de acción sobre el sistema simpático.

La elevación de la cabecera de la cama durante el sueño es también una intervención recomendada, que parece ser eficaz al disminuir la pérdida nocturna de agua y de sodio, especialmente en los pacientes con hipertensión supina.

> Agentes que incrementan la volemia

La fludrocortisona es un corticoide sintético con actividad mineralocorticoide, que aumenta la reabsorción tubular de sodio. El incremento de la volemia causado por la retención de sodio dura solo unas semanas, pero el beneficio clínico de la fludrocortisona persiste más allá, probablemente por sensibilización del músculo liso vascular a las catecolaminas circulantes. Los efectos adversos incluyen hipertensión supina, hipopotasemia, edema y, más raramente, efectos glucocorticoides (hiperglucemia, insuficiencia suprarrenal).

Los análogos de la vasopresina pueden ser utilizados de manera complementaria con la expansión de volumen. Los pacientes con neurodegeneración central presentan pérdida de las neuronas productoras de vasopresina en el hipotálamo.

El análogo sintético desmopresina aumenta la reabsorción de agua en los tubos colectores renales, con escaso efecto vasopresor directo. En pacientes con HO, la desmopresina reduce la poliuria nocturna, la pérdida nocturna de peso y la caída postural de la PA. Puede administrarse como aerosol nasal o por vía oral. Los eventos adversos incluyen intoxicación hídrica e hiponatremia.

La eritropoyetina puede ser un recurso terapéutico complementario en la HO. Algunos pacientes con IA tienen anemia normocítica y normocrómica, atribuida a la denervación simpática del riñón. La eritropoyetina recombinante humana (subcutánea o intravenosa) corrige la anemia y mejora la tolerancia ortostática en los pacientes con HO. 

> Agentes simpaticomiméticos

La HO se debe, en gran parte, al fallo en la liberación normal de noradrenalina. Si los síntomas de HO persisten después de las medidas terapéuticas destinadas a incrementar la volemia, deben considerarse los simpaticomiméticos. La respuesta presora de estos agentes se debe a la vasoconstricción de los vasos de resistencia y a la reducción de la capacitancia venosa. Algunos fármacos tienen efectos directos sobre los adrenorreceptores alfa-1 (midodrina, droxidopa), y otros, efectos indirectos (piridostigmina, atomoxetina).

La midodrina es un profármaco que, cuando es hidrolizado a su forma activa, la desglimidodrina, produce vasoconstricción periférica mediante su efecto agonista sobre el adrenorreceptor alfa-1. En estudios controlados, la midodrina mostró ser eficaz para disminuir los síntomas de HO frente a un placebo. La midodrina no estimula los adrenorreceptores cardíacos y no cruza la barrera hematoencefálica, por lo que no produce síntomas en el sistema nervioso central. Los efectos colaterales incluyen hipertensión supina, prurito, retención urinaria y cefaleas.

La droxidopa es un aminoácido sintético que es metabolizado a noradrenalina por la DOPA decarboxilasa. El efecto neto del fármaco es aumentar las concentraciones de noradrenalina y producir vasoconstricción. La metabolización por la DOPA decarboxilasa se produce aun en los pacientes con neurodegeneración avanzada. La droxidopa ha mostrado, en estudios controlados, ser eficaz para la reducción de los síntomas en pacientes con HO. El fármaco es bien tolerado, y sus efectos colaterales incluyen hipertensión supina, cefaleas, mareos y náuseas.

La piridostigmina es un inhibidor reversible de la colinesterasa, con poco pasaje al sistema nervioso central. Aumenta el estímulo del receptor nicotínico de acetilcolina en la membrana postsináptica de los ganglios autonómicos. La transmisión de señales tiene poca actividad en la posición supina, pero aumenta con el cambio de posición. El tratamiento con piridostigmina (sola o asociada con midodrina) ha mostrado ser eficaz en estudios controlados, aunque el efecto es pequeño cuando se administra como único fármaco. Dada la ausencia de selectividad de la piridostigmina, los efectos adversos observados incluyen sialorrea, lagrimeo, diarrea, urgencia miccional, sudoración y bradicardia.

La atomoxetina es un bloqueante selectivo del transportador de noradrenalina. Su administración produce aumento de la concentración de noradrenalina en las neuronas simpáticas posganglionares. Para su efecto, la atomoxetina requiere la presencia de noradrenalina endógena, por lo que es más eficaz en los pacientes con IA y actividad simpática residual. Los estudios comparativos indican que la atomoxetina puede ser un fármaco alternativo a la midodrina.

Existen otras drogas de diferentes clases que pueden utilizarse en forma conjunta con los simpaticomiméticos. Estos agentes complementarios incluyen los antagonistas del adrenorreceptor beta, los agonistas del adrenorreceptor alfa, los antagonistas del adrenorreceptor alfa (yohimbina, clonidina) y los betabloqueantes selectivos (especialmente aquellos con actividad simpaticomimética intrínseca, como el pindolol y el xamoterol). Los mecanismos de acción de estos agentes no han sido en muchos casos bien dilucidados.

> Tratamiento de la hipertensión supina

La hipertensión supina está presente hasta en el 50% de los pacientes con HO neurogénica. Los mecanismos de la hipertensión supina no han sido bien aclarados, pero incluyen actividad simpática residual, elevación de la concentración de angiotensina II y activación inapropiada del receptor mineralocorticoide.

Deben intentarse, en primer lugar, intervenciones no farmacológicas, como la elevación de la cabecera de la cama y las comidas poco abundantes. En algunos pacientes seleccionados puede ser necesario el tratamiento con antihipertensivos (captopril, nifedipina, nitroglicerina, entre otros), aunque estos fármacos pueden agravar la hipotensión matutina.

 SIIC- Sociedad Iberoamericana de Información Científica