La insuficiencia autónoma pura (IAP) es una enfermedad neurodegenerativa del sistema neurovegetativo, que se caracteriza por hipotensión ortostática. Antes conocida como síndrome de Bradbury-Eggleston por la descripción fundamental de estos en 1925, la IAP se manifiesta en la mediana edad o más tarde con síntomas de hipotensión ortostática o síncope.

Aunque la hipotensión ortostática neurogénica es un requisito para el diagnóstico de IAP, la disfunción autónoma puede ser generalizada y causar síntomas genitourinarios, intestinales, termorreguladores y manifestaciones sistémicas de enfermedad, como anemia, que exigen enfoques terapéuticos multidisciplinarios.

Fisiopatológicamente la IAP es una alfa-sinucleinopatía caracterizada predominantemente por el depósito periférico de una sinucleína en los ganglios y nervios neurovegetativos. Los pacientes con IAP no presentan otra evidencia de disfunción del sistema nervioso central (SNC) más que el trastorno de conducta durante la fase del sueño con movimientos oculares rápidos.

Sin embargo, los pacientes con IAP pueden progresar a otras sinucleinopatías caracterizadas por afectación del SNC, como atrofia multisistémica (AMS), enfermedad de Parkinson (EP) o demencia con cuerpos de Lewy (DCL).

Las sinucleinopatías son un conjunto de trastornos neurodegenerativos en los que la ubicación anatómica de un depósito de alfa-sinucleína y la característica de la degeneración neuronal llevan a fenotipos neurológicos definidos.

El signo patognomónico de IAP es la acumulación de alfa-sinucleína con alteración de su plegamiento en forma de inclusiones citoplasmáticas neuronales llamadas cuerpos de Lewy. Entre las sinucleinopatías, IAP, EP y DCL se deben a la acumulación de cuerpos de Lewy en diversas estructuras periféricas y centrales.

En cambio, en la AMS la acumulación de alfa-sinucleína es en las células de la glía, llamadas inclusiones citoplasmáticas gliales. La característica de la participación de los cuerpos de Lewy en la IAP es de inclusiones periféricas predominantes; pero las estructuras centrales también pueden manifestar patología. La pérdida de nervios simpáticos se halló con estudios de inmunofluorescencia que demostraron pérdida de fibras nerviosas noradrenérgicas en la IAP.

Los ganglios simpáticos y los nervios autónomos periféricos muestran una acumulación de alfa-sinucleína, que conduce a un patrón primariamente posgangliónico de denervación autónoma. Aunque los cuerpos de Lewy se encuentran en nervios viscerales como los de la grasa epicárdica, las glándulas suprarrenales y la vejiga, la acumulación patológica de alfa-sinucleína puede estar alejada de los ganglios autonómos.

Las estructuras centrales también pueden estar afectadas en la IAP, y es posible hallar cuerpos de Lewy en zonas afectadas en otras sinucleinopatías, como la sustancia negra, el locus cerúleo y la médula espinal tóracolumbar y sacra.

En cambio, los pacientes con acumulación central de alfa-sinucleína a menudo no tienen pérdida neuronal acompañante. La presencia de acumulación de alfa-sinucleína en los nervios periféricos puede ser útil para diferenciar a los pacientes con IAP de aquellos con AMS, que pueden conservar la inervación autónoma de la piel; pero estos datos pueden ser difíciles de replicar. Aunque la alfa-sinucleína es un marcador importante de IAP, su función como marcador diagnóstico o hallazgo posmortem necesita ser más estudiada.

Con la mayor parte de la acumulación de alfa-sinucleína en la IAP confinada a los ganglios y nervios autónomos periféricos, el fenotipo predominante es de insuficiencia autónoma posganglionar (eferente).

La disfunción o la pérdida de nervios simpáticos periféricos generan deficiencia de la producción de catecolaminas, incluida la norepinefrina. Los valores plasmáticos de norepinefrina son bajos cuando los pacientes están en decúbito supino y no aumentan o solo aumentan marginalmente en posición de pie (bipedestación).

Hay evidencia de alteración de la biosíntesis de catecolaminas en la IAP con valores plasmáticos bajos de 3,4-L-dihidroxifenilalanina y 3,4- ácido dihidroxifenilacético. Los valores plasmáticos de dihidroxifenilglucol son especialmente bajos en la IAP relacionada con disminución del recambio de los depósitos de norepinefrina en los nervios simpáticos.

En el líquido cefalorraquídeo, los valores de dihidroxifenilglicol, un índice de las neuronas noradrenérgicas cerebrales, son mucho más reducidos que los valores de 3,4- ácido dihidroxipenilacético, un índice de las neuronas centrales dopaminérgicas.

La desnervación posganglionar también es evidente. La inmunofluorescencia demuestra la pérdida de nervios autónomos noradrenérgicos y colinérgicos en biopsias de piel de pacientes con IAP. La pérdida de estas fibras subyace a las deficiencias de la vasoconstricción, que contribuye a la acumulación de sangre en el lecho venoso y a la hipotensión ortostática, así como también a la desnervación de las glándulas sudoríparas, lo que genera anhidrosis.

Además de la desnervación periférica, la hipersensibilidad del receptor es una característica de la IAP, ya que los agentes vasopresores con acción periférica directa sobre los receptores simpáticos producen respuestas exageradas de la presión arterial.

Esto sucede con los agentes que actúan directamente sobre los receptores alfa-adrenérgicos (norepinefrina, fenilepinefrina, midodrine) y los receptores beta-adrenérgicos. Los aumentos de los valores de hormona de crecimiento inducidos por la clonidina también pueden determinar la etiología central o periférica de la insuficiencia autónoma.

En la IAP el reflejo central del tronco encefálico está conservado y genera aumentos en los valores de la hormona de crecimiento en respuesta a la administración de clonidina. La liberación de vasopresina por la hipófisis en respuesta a la hipotensión también está conservada en pacientes con IAP.

La inervación simpática cardíaca está afectada en la IAP. Concentraciones miocárdicas bajas de marcadores relacionados con la inervación simpática son evidentes en la tomografía computarizada (TC) por emisión de fotón único o en la TC por emisión de positrones.

La evidencia de denervación periférica se puede emplear para diferenciar los trastornos con cuerpos de Lewy de la AMS, que tiene afectación central y conservación de la inervación cardíaca.

Aunque la característica patognomónica de la IAP es la desnervación simpática, la función parasimpática también está alterada. Esto es evidente en las pruebas autonómicas que muestran alteración de la función cardiovagal y de la variabilidad de la frecuencia cardíaca.

La insuficiencia autónoma pura es esporádica, rara y más común en los varones. No se conoce causa genética o ambiental. Las causas genéticas de parkinsonismo causan disfunción autónoma.

Los portadores asintomáticos de algunas mutaciones de la alfa-sinucleína tienen evidencia de alteración autónoma con inervación cardíaca anormal en los estudios por imágenes. Por lo tanto, en los pacientes que consultan con insuficiencia autónoma similar a la IAP, pero con antecedentes familiares de parkinsonismo se debe vigilar estrechamente la aparición de síntomas motores.

La hipotensión ortostática con tendencia al síncope es patognomónica de la IAP y puede estar precedida o acompañada por disfunción genitourinaria o intestinal.

El diagnóstico de IAP se debe considerar en pacientes que llegan a la consulta con hipotensión ortostática subaguda o crónica en ausencia de parkinsonismo, demencia, neuropatía o trastornos con valvulopatía cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva o nefropatía crónica.

> Hipotensión ortostática

La hipotensión ortostática es la disminución sostenida de la presión sistólica de por lo menos 20 mm Hg o de la presión diastólica de 10 mm Hg dentro de los 3 minutos de haberse puesto de pie o de la prueba de inclinación con mesa basculante a 60^o (headup tilt).

Cuando hay hipertension en decúbito supino, es decir presión sistólica ≥ 140 mm Hg o presión diastólica ≥ 90 mm Hg, se considera más apropiada la disminución de la presión sistólica mayor de 30 mm Hg para cumplir con los criterios de hipotensión ortostática.

La hipotensión ortostática se relaciona con acumulación de sangre en el lecho venoso. En bipedestación se acumulan 300 - 1000 ml de sangre en las extremidades inferiores y los lechos vasculares esplácnicos, lo que genera reducción del retorno venoso al corazón y reducción de la presión de llenado. El gasto cardíaco y el volumen sistólico están reducidos.

En individuos sanos esto aumenta la salida de estímulos simpáticos a través del barorreflejo, con el aumento consiguiente del tono vascular, la contractilidad cardíaca y la frecuencia cardíaca. La respuesta simpática inadecuada al pasar a la posición de pie en la IAP se debe a la desnervación cardíaca y vasomotora que contribuye a la hipotensión ortostática. La hipotensión ortostática puede ser sintomática o asintomática.

Con la reducción de la presión arterial el flujo sanguíneo cerebral cae. Al ser la IAP un trastorno de progreso lento, la curva autorregulatoria cerebral se puede desplazar y debido a esto una proporción de pacientes toleran sin síntomas una caída tensional considerable.

Cuando hay síntomas, los más frecuentes son aturdimiento, mareos, visión borrosa o pérdida de la visión, debilidad, fatiga y síntomas cognitivos, como falta de atención.

La distribución occipitocervical del dolor indicaría hipoperfusión también de los músculos cervicales. Puede haber síntomas de hiperactividad autónoma, como palpitaciones, ansiedad y nauseas, que sugieren insuficiencia autónoma. La hipotensión ortostática intensa y sostenida produce síncope.

Se puede producir hipotensión ortostática con la posición de pie prolongada. Desencadenantes como el calor ambiental intenso, las duchas o baños calientes que producen aumento de la temperatura corporal interna con la vasodilatación consiguiente de los vasos de la piel acentúan la hipotensión ortostática. La actividad física que es suficiente para causar vasodilatación muscular a menudo empeora los síntomas.

La hipotensión posprandial es frecuente en pacientes con IAP debido al aumento del flujo esplácnico, pero paradojalmente puede mejorar cuando aumenta la gravedad de la enfermedad, ya que el lecho esplacnicomesentérico pierde la capacidad de vasodilatación posprandial a medida que la enfermedad progresa. Los efectos vasodilatadores del alcohol también pueden empeorar la hipotensión ortostática.

Además de la hipotensión ortostática, aproximadamente la mitad de los pacientes con IAP tienen también hipertensión en decúbito supino, que puede ser mayor de 200 mm Hg. Las secuelas alejadas de la hipertensión supina son daño orgánico, incluida la hipertrofia del ventrículo izquierdo y daño renal. La sustancia blanca cerebral también puede mostrar evidencia de daño orgánico, con aumento radiográfico de lesiones ponderadas en T2-en pacientes con IAP e hipertensión en decúbito supino.

> Disfunción genitourinaria

En un estudio prospectivo sobre la historia natural de la IAP, el 50% de 100 pacientes tenían problemas vesicales y el 65% refirieron disfunción eréctil una mediana de 5 años después del inicio de la enfermedad. Los síntomas vesicales en la IAP van desde necesidad imperiosa de orinar y polaquiuria a disfunción más grave con retención e incontinencia urinaria.

La disfunción vesical grave es más frecuente en pacientes con AMS que en aquellos con IAP y otros trastornos con cuerpos de Lewy. Además, los pacientes con IAP tienden a sufrir disfunción urinaria más tarde que los que sufren AMS. Si bien los estudios urodinámicos en general muestran hiperreflexia del detrusor; los resultados pueden ser variables.

> Características gastrointestinales

Más de la mitad de los pacientes con IAP sufren constipación, que suele ser un síntoma temprano y puede ser severa.

> Termorregulación

Aproximadamente la mitad de los pacientes con IAP tienen sudoración anormal, ya sea reducida o aumentada. La característica de la sudoración con frecuencia es posgangliónica; cuando es preganglionar puede indicar mayor probabilidad de conversión a AMS.

> Anosmia

Si bien los pacientes con IAP raras veces notan falta de olfato, más del 80% de ellos tienen deficiencias en pruebas olfatorias objetivas. Las otras enfermedades con cuerpos de Lewy también tienen trastornos olfatorios, salvo AMS.

> Trastorno de conducta durante la fase del sueño con movimientos oculares rápidos (TCS)

La prevalencia del TCS en la IAP es del 72%.Un tercio de los pacientes tienen antecedentes de provocarse daño a sí mismos o a quien duerme junto a ellos, durante el sueño.

Este trastorno de conducta durante el sueño puede preceder a la aparición de síntomas autónomos o ser evidente después del diagnóstico. Aunque la IAP se considera un trastorno predominantemente periférico, la alta prevalencia de RBD es otra evidencia de afectación central.

> Síntomas neurológicos

Los pacientes con INV pueden tener signos sutiles que no corresponden a los criterios diagnósticos de EP. AMS o DCL. Estos signos son bradicinesia leve generalizada con hipomimia o disminución de la velocidad de pestañeo. La marcha puede ser sutilmente anormal, más lenta y con reducción del movimiento de los brazos. Es necesario cerciorarse de que el paciente no se halle muy hipotenso cuando se efectúa el examen.

La función cognitiva puede estar alterada sutilmente en la IAP y las deficiencias más frecuentes se encuentran en la velocidad, la atención y el funcionamiento ejecutivo. Estos cambios cognitivos pueden relacionarse en parte con los episodios de hipotensión, pero el paciente con IAP con signos de disfunción cognitiva debe ser vigilado estrechamente para descartar evidencia de progresión a la DCL.

> Trastornos sistémicos

Aproximadamente la mitad de los pacientes con IAP tienen anemia leve. El daño orgánico debido a la hipertensión supina y a las amplias fluctuaciones de la presión arterial también influye sobre la función renal. En el 25% de los pacientes con IAP se observa proteinuria leve.

La hipertrofia ventricular izquierda también se considera daño orgánico debido a la hipertensión supina y la variabilidad tensional extrema y se la debe evaluar con ecocardiograma. Estos pacientes también pueden sufrir cardiopatía debido a la hipertensión y el aumento de la rigidez arterial.

El diagnóstico de IAP se basa sobre el informe de consenso publicado por la American Autonomic Society y la American Academy of Neurology en 1996. Allí se afirma que la IAP es un trastorno esporádico idiopático caracterizado por hipotensión ortostática, habitualmente con evidencia de insuficiencia más extendida.

Aunque los criterios de este informe no exigen otras características neurológicas, indican que algunas IAP pueden evolucionar a otras enfermedades. Se debe efectuar una anamnesis y un examen clínico cuidadosos y además un examen neurológico exhaustivo a fin de diferenciar la IAP de otras enfermedades que se pueden manifestar con hipotensión ortostática (véase cuadro siguiente).

La gravedad de la disfunción autónoma se puede calificar mediante un puntaje compuesto. Los puntajes más altos indican insuficiencia autónoma más grave. La prueba termorreguladora de la sudoración se puede emplear junto con la QSART para evaluar la gravedad y la distribución de las deficiencias sudomotoras.

La prueba termorreguladora del sudor evalúa el sistema termorregulador desde el hipotálamo hasta las glándulas sudoríparas ecrinas y los defectos en cualquier lugar de esta vía provocan zonas de anhidrosis.

Por lo tanto, una zona de anhidrosis en la prueba termorreguladora de la sudoración con función sudomotora posganglionar normal en el QSART sugiere una lesión preganglionar central, más que una lesión periférica. La presencia de sudoración central en un paciente con el fenotipo IAP es preocupante dada su progresión a AMS.

Los estudios por imágenes en pacientes con IAP incluyen imágenes cardíacas funcionales, con TC con emisión de fotón único con ¹²³ I-metaiodobenilguanidina y TC con emisión de positrones con 6-F fluorodopamina, que demuestran disminución de la inervación simpática cardíaca similar a los pacientes con EP y en contraste con los pacientes con AMS, que muestran inervación cardíaca normal.

La resonancia magnética cerebral puede ser útil para descartar evidencia de patología del SNC, porque las imágenes del cerebro en la IAP deben ser normales o en casos de hipertensión supina pueden mostrar lesiones de la sustancia blanca.

Los datos de laboratorio que apoyan el diagnóstico de IAP son los valores bajos de norepinefrina en decúbito supino con mínimo o ningún aumento al ponerse de pie. La combinación de la prueba de función autónoma, estudios por imágenes funcionales, catecolaminas ortostáticas puede ser útil para diferenciar la IAP de otras sinucleinopatías.

Los pacientes con IAP tienen evolución progresiva lenta durante décadas.

Debido al bajo número de pacientes, los datos se deben evaluar con cautela. La mediana de supervivencia según informes es de 12,5 años (5,1- 15,9 años). No obstante, un subconjunto de pacientes evoluciona a una sinucleinopatía con alteración significativa del SNC dentro de los cuatro años de seguimiento (el 34% en un estudio prospectivo de 100 pacientes). Otro 30% tuvo evidencia de afectación central, como DCL, disminución del olfato o signos neurológicos sutiles.

Los factores que sugieren afectación central son valores de norepinefrina supina mayor de 100 pg/ml, características preganglionares de anhidrosis, signos motores sutiles y conservación del olfato. La mayor gravedad de los síntomas autónomos de constipación y disfunción urinaria al inicio de la enfermedad son factores pronósticos de conversión a AMS.

El concepto de fenoconversión de IAP a AMS es todo un reto, ya que por definición la IAP es un trastorno de cuerpos de Lewy periférico y la AMS se caracteriza por afectación central de inclusionas glialcitoplasmáticas. En los pacientes que satisfacen los criterios de IAP con características que sugieren afectación central se debe controlar estrechamente el desarrollo de signos motores compatibles con el diagnóstico de IAM.

La mediana de tiempo para la conversión de IAP a AMS es de 2,4 años desde el inicio de la hipotensión ortostática, siendo de casi 4 años para la EP y de 9,5 años para la DCL. Los pacientes que evolucionan a EP o DCL también tienden a mostrar insuficiencia autónoma menos grave en las pruebas autónomas, aumento conservado de norepinefrina al pasar a la posición de bipedestación y constipación y síntomas urinarios menos graves. Con frecuencia se observan signos sutiles de parkinsonismo en los primeros exámenes de este grupo de pacientes.

La conversión a otra sinucleinopatía no es frecuente. Los pacientes con IAP que conservan su fenotipo IAP pueden experimentar alguna mejoría sintomática con tratamiento no farmacológico y farmacológico de la hipotensión ortostática y mantener control de las actividades de la vida cotidiana. Otros pacientes, sin embargo, pueden tener movilidad limitada debido a la hipotensión ortostática.

Además las fluctuaciones rápidas o amplias de la presión arterial pueden generar daño orgánico e incluso muerte súbita en pacientes con IAP. La educación del paciente, el tratamiento adaptado a cada uno y la vigilancia para descartar daño orgánico son esenciales para la atención a largo plazo de los pacientes con IAP.

Aunque aún no existe una cura para la IAP, los pacientes pueden mejorar con medidas no farmacológicas y farmacológicas que controlen las fluctuaciones de la presión arterial.

El objetivo del tratamiento es reducir la frecuencia del síncope y mejorar los síntomas, más que normalizar la presión arterial en posición de bipedestación. El primer paso es suspender o modificar las medicaciones inadecuadas.

Recomendaciones para el tratamiento de la hipotensión ortostática.

La educación del paciente acerca de los disparadores de la hipotensión ortostática y las modificaciones de los hábitos de vida, como cambiar de posición gradualmente y evitar los ambientes muy cálidos, es esencial. Las medidas no farmacológicas son aumentar el volumen plasmático mediante el consumo de líquidos y sal. Se recomienda elevar la cabecera de la cama para reducir la hipertensión supina, que también puede mejorar la nicturia, reduciendo la nicturia y la hipotensión ortostática problemática de la madrugada.

Las medidas farmacológicas para tratar la hipotensión ortostática actúan sobre diversos mecanismos y se deben emplear junto con enfoques no farmacológicos.

Midodrine está autorizado por la Food and Drug Administration (FDA) para tratar la hipotensión ortostática y droxidopa está autorizado para tratar la hipotensión ortostática neurogénica. Midodrine es un agonista del alfa 1-adrenoreceptor que provoca vasoconstricción periférica. Droxidopa es un profármaco que es convertido en norepinefrina en tejidos centrales y periféricos. Se debe aconsejar a los pacientes que permanezcan erguidos durante por lo menos 4 a 5 horas después de tomar midodrine o droxidopa debido al riesgo de hipertensión supina.

Fludrocortisona la reabsorción renal de sodio y agua para expandir la volemia se debe utilizar con cuidado en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva.

Piridostigmina es un inhibidor de la acetilcolinesterasa que potencia la neurotransmisión a través de los ganglios colinérgicos periféricos y contribuye a una mejoría modesta de la hipotensión ortostática.

La hipertensión supina se puede tratar con fármacos transdérmicos como nitroglicerina o clonidina cuando el paciente está en decúbito o con fármacos orales de acción de corta duración como clonidina, nifedipina, losartán, hidralazina, sildenafil o nebivolol.

Octreotide y acarbosa se pueden emplear para tratar la hipotensión posprandial.

Además de controlar y tratar la presión arterial, el tratamiento de otras características autónomas y sistémicas puede mejorar la calidad de vida.

La eritropoyetina se ha empleado para tratar la anemia y puede mejorar la presión arterial con el paciente en posición de pie. Los síntomas vesicales pueden responder a los anticolinérgicos o a los alfabloqueantes, pero se los debe utilizar con cuidado a fin de evitar el empeoramiento de la hipotensión ortostática.

El tratamiento de la constipación es con suplementos con fibra y aumento del consumo de agua. Piridostigmina se receta a menudo para la hipotensión ortostática y puede ayudar a la constipación. Otros tratamientos incluyen estimulantes, laxantes osmóticos, enemas y supositorios.

Para limitar posibles lesiones, el TCS se debe tratar con melatonina o clonazepam. En esta enfermedad multisistémica, es importante la coordinación de un equipo con especialidades múltiples para optimizar el tratamiento.

Como Bradbury y Eggleston describieron hace casi 100 años, la IAP es un trastorno neurodegenerativo del sistema nervioso autónomo de progresión lenta.

Es predominantemente periférico al inicio y se debe al depósito de alfa-sinucleína, lo que lo clasifica como una sinucleinopatía. Si bien los pacientes con IAP pueden mantener su fenotipo puramente autónomo durante muchos años, algunos progresan a sinucleinopatías más graves, como ASM, EP, o DCL.

Estudios recientes indicaron algunas características que permiten señalar a los pacientes con mayor riesgo de desarrollar disfunción del SNC. Es probable que en el futuro estas mediciones pronósticas se perfeccionen y se encuentren marcadores que puedan pronosticar si la IAP será estable o si cabe esperar su conversión.

De esta manera, fármacos que modifiquen la enfermedad podrán actuar sobre los pacientes susceptibles para prevenir la degeneración del SNC.

Con el aumento de los conocimientos de la conversión de IAP a otras sinucleinopatías y mayor información sobre las características de estas enfermedades se podrá también actualizar los criterios de consenso para IAP de 1996.

Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira