Streptococcus pneumoniae sigue siendo una de las causas más frecuentes de enfermedad invasiva, como sepsis y meningitis, y una causa frecuente de neumonía bacteriana, otitis media aguda y rinosinusitis.¹ Aunque estas enfermedades pueden ocurrir tanto en niños sanos como en niños con patología crónica, su incidencia y gravedad son significativamente mayores en aquellos con enfermedad subyacente crónica.

La enfermedad neumocócica invasiva (ENI) es una causa principal de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. En 2000, antes de la introducción de la vacuna conjugada neumocócica 7 valente (PCV7), se produjeron aproximadamente 14.5 millones de episodios de ENI entre los niños, de 5 años de edad, lo que resultó en 826000 muertes estimadas (11% de todas las muertes en ese grupo de edad).³

La vacuna conjugada neumocócica heptavalente (PCV7) se introdujo en los Estados Unidos en 2000, y la vacuna conjugada neumocócica 13 valente (PCV13) la reemplazó en 2010. Las guías actuales de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) ⁴ de EE. UU y la Academia de Pediatría (AAP)⁵ recomiendan 4 dosis de PCV13 (a los 2, 4, 6 y 12 a 15 meses de edad) y una dosis de la vacuna de polisacárido neumocócico 23 valente (PPSV23) a los 2 años de edad para niños con condiciones consideradas de alto riesgo para ENI o tan pronto como sea posible después de un diagnóstico de enfermedad crónica después de los 2 años.

Las condiciones de alto riesgo incluyen pérdida de líquido cefalorraquídeo o implantes cocleares; diabetes; Infección por VIH o inmunodeficiencias (congénita, adquirida o secundaria a medicamentos); asplenia anatómica o funcional, de células falciformes y otras hemoglobinopatías; neoplasias; y enfermedades crónicas como las cardiológicas, pulmonares, renales o hepáticas crónicas. Actualmente, la vacuna PPSV23 se recomienda para pacientes con asma solo si son tratados con dosis altas de corticoides orales.^4,5 El asma es la enfermedad crónica más común en la infancia.⁶

Afecta a 6.5 millones de niños solo en los Estados Unidos,⁷ con millones más en todo el mundo, y su prevalencia aumentó constantemente desde la década de 1980 hasta al menos la década de 2000.⁷ En un estudio anterior en el que los autores informaron un mayor riesgo de ENI en niños con asma y adultos involucrados durante un período de tiempo (1995-2002) en que la mayoría de los niños no habrían recibido PCV,⁸ y una revisión sistemática de ENI en asma incluyó solo 1 estudio pediátrico en la era de PCV.⁹ El objetivo de los autores es evaluar la evidencia actual sobre el riesgo de ENI en niños con asma después de la introducción de PCV.

> Criterios de búsqueda y selección

Se realizaron búsquedas en 4 bases de datos electrónicas (Medline, registro de ensayos clínicos de la Colaboración Cochrane, Literatura de ciencias de la salud de América Latina y el Caribe, e Índice acumulativo de literatura de enfermería y de salud aliada) hasta octubre de 2018.

La búsqueda se realizó utilizando las siguientes palabras clave: "infecciones neumocócicas,” “enfermedad neumocócica invasiva,” “neumonía neumocócica”, “asma o sibilancias," así como los términos correspondientes de encabezados de temas médicos, restringidos a niños “desde el nacimiento hasta los 18 años de edad”. También se realizaron búsquedas en las referencias de las publicaciones incluidas, así como en otras fuentes de datos no bibliográficas, como los sitios web de la industria farmacéutica.

Los criterios de inclusión fueron (1) cohortes o estudios de casos y controles que incluyeron niños con y sin asma; (2) evaluación de ENI (definida como el aislamiento de S. pneumoniae de un fluido normalmente estéril (sangre, líquido cefalorraquídeo, líquido pleural, líquido peritoneal, líquido pericárdico, aspirado quirúrgico, líquido óseo o articular mediante cualquier prueba de diagnóstico de laboratorio) con asociación de morbilidad o mortalidad; (3) poblaciones que ya recibieron PCV7, vacuna conjugada neumocócica de 10 valente, o PCV13, pero no PPSV23; (4) sin restricción de idioma.

Los criterios de exclusión fueron (1) datos no específicos para niños con asma informados en el análisis de la población, (2) descripción de morbilidad o mortalidad por ENI en niños con asma pero en ausencia de un grupo de control, y (3) revisiones, cartas, resúmenes, o artículos que carecen de información suficiente en inglés para la síntesis o análisis de datos.

Los resultados primarios fueron la aparición de ENI como se definió, y la neumonía neumocócica. Los resultados secundarios, si estaban disponibles, fueron los ingresos hospitalarios, la mortalidad, la duración de la estadía en el hospital, el ingreso a la UCI, la necesidad de asistencia respiratoria invasiva, el uso de medicamentos adicionales (además de la mediación de base del paciente), todas las causas de neumonía y los costos asociados con enfermedad

> Abstracción de datos y la evaluación del riesgo de sesgo

Los títulos, resúmenes y citas fueron analizados de forma independiente por 2 investigadores (J.A.C.-R. y E.F.), y cualquier desacuerdo se resolvió por consenso después de la discusión. Los revisores evaluaron de forma independiente el texto completo de todos los estudios para su inclusión en función de los criterios para la intervención de la población, el diseño del estudio y los resultados.

Después de obtener informes completos de estudios potencialmente relevantes, reevaluaron de forma independiente la elegibilidad. Si la información estaba incompleta, se intentó contactar a los autores. El riesgo de sesgo al incluir ciertos estudios se evaluó de acuerdo con la Escala de Newcastle-Ottawa.^{10, 11}

> Análisis de datos

Cuando fue factible, se calcularon los odds ratios (OR) agrupados con intervalos de confianza (IC) del 95%. La heterogeneidad se evaluó mediante la prueba I² (≤ 25% ausencia de sesgo; 26% –39% sin importancia; 40% –60% moderado; 60% –100% substanciales).¹²

Para abordar la variabilidad entre los estudios para cada resultado de interés, se utilizó un metaanálisis de efectos fijos cuando había una baja heterogeneidad (I², 40%), y un metaanálisis de efectos aleatorios cuando se detectó una alta heterogeneidad (I2 $ 40%). Los metaanálisis se realizaron utilizando Stata versión 14.0 (Stata Corp, College Station, TX) o el software Review Manager 5.3 (2014; The Nordic Cochrane Center, The Cochrane Collaboration, Copenhague, Dinamarca).

Se identificaron un total de 125 estudios inicialmente en las bases de datos y otras fuentes. Después de excluir duplicados, se revisaron 123 resúmenes, se excluyeron 112 estudios porque no cumplían los criterios de inclusión.

Se evaluaron once artículos de texto completo, y 5 de ellos^13–17 cumplieron con los criterios de inclusión para la síntesis cualitativa, de los cuales 4¹³-¹⁶ también cumplieron los criterios para la síntesis cuantitativa o metaanálisis. Los otros 6 estudios se excluyeron porque se realizaron antes de la introducción de PCV7 (n = 3), ^{8, 18,19} no proporcionaron datos específicos por estado de asma (n=1),²⁰ o no incluyeron datos pediátricos (n = 2 ).^21,22

Los 5 estudios identificados se publicaron de 2010 a 2016. Un estudio fue un análisis de casos y controles de niños con y sin ENI¹³ e incluyó 3294 niños (45 con asma; 782 con ENI y 2512 en el grupo control), 3 eran cohortes retrospectivas, ^14-16 y el quinto estudio fue un estudio retrospectivo de los informes de laboratorio de microbiología de 586 casos de ENI de 2001 a 2007.¹⁷

El último estudio no se incluyó para la síntesis cuantitativa. En ninguno de los estudios, los autores informaron por separado el sitio del líquido del que se aisló la infección neumocócica.

Entre los 4 estudios incluidos para la síntesis cuantitativa o metaanálisis, 3 se realizaron en los Estados Unidos, ^{13, 14,16} y 1 en Corea¹⁵. Pelton y colaboradores¹⁴ y Weycker y colaboradores¹⁶ informaron sobre la misma cohorte, con un total de 26,5 millones de personas en seguimiento por año, incluidos 1,23 millones de niños por año con asma.

En la tercera cohorte retrospectiva, ¹⁵ los autores informaron 398 casos de ENI entre 935106 participantes (467294 con asma) en 2010 y 428 casos de IPD entre 952295 participantes (482155 con asma) en 2011, pero no estaba claro si las poblaciones en riesgo eran diferentes para cada uno de los 2 años.

Pilishvili y colaboradores¹³ definieron la ENI sobre la base del aislamiento de Pneumococo de un sitio normalmente estéril en un programa activo de vigilancia bacteriana central, y el asma se definió mediante cuestionarios. Pelton y colaboradores¹⁴ y Weycker y colaboradores¹⁶ definieron ENI y asma usando códigos de Clasificación Internacional de Enfermedades, Novena Revisión (CIE-9), mientras que Kwak y colaboradoresl¹⁵ usaron los códigos de la Clasificación Internacional de Enfermedades, Décima Revisión.

Pilishvili y colaboradores¹³ incluyeron niños de 6 años de edad, y Pelton y colaboradores¹⁴ informaron estimaciones separadas para niños de 5 y 5 a 17 años de edad; en contraste, Kwak et al¹⁵ y Weycker et al¹⁶ informaron estimaciones para niños de 18 años. Pilishvili y colaboradores ¹³ incluyeron niños de un grupo de edad para el que se recomendó PCV7 y ajustaron sus análisis al recibir una dosis ≥ de PCV7, Pelton afirmó que los datos del estudio se recopilaron durante un período en el que el 89% de los niños de 2 años habían recibido 3 dosis de PCV7 y Kwak y colaboradores¹⁵ solo mencionan que los niños que no recibieron corticoides orales y los niños con asma de 6 años de edad fueron excluidos de recibir PCV13 y PPSV23.

Pilishvili et al¹³ fue financiado por los CDC y la Oficina del Programa Nacional de Vacunas, Pelton y colaboradores¹⁴ y Weycker y colaboradores¹⁶ fueron financiados por P?zer Ink y Kwak y colaboradores¹⁵ fueron financiados por Pfizer Korea.

> Resultados primarios

Los autores de los 5 estudios informaron ENI.^13–17 Pilishvili y colaboradores¹³ informaron que el 27% de los pacientes con ENI tenían asma en comparación con el 18% de los pacientes en el grupo control, para un odds ratio ajustado (aOR) de 1.8 (IC 95% = 1.50-2.22).

Pelton y colaboradores ¹⁴ informaron tasas de ENI (por 100000) de 11.6 para niños, 5 años con asma (en comparación con 7.3 para niños sanos) y 2.3 para niños de 5 a 17 años con asma (en comparación con 1.1 para niños sanos); las tasas ajustadas (RR) fueron 1.6 (1.0–2.4) y 2.1 (1.4–3.2) para cada grupo de edad, respectivamente. Kwak y colaboradores ¹⁵ informaron aOR de 2.08 (1.25–3.45) en 2010 y 3.26 (1.74–6.11) en 2011 para ENI entre niños con asma versus niños sin asma. Weycker y colaboradores informaron una tasa de ENI de 3.7 por 100000 para niños con asma (en comparación con 2.5 para controles sanos), con un RR ajustado de 1.5 (1.1–2.0).

El metaanálisis de ENI reveló una estimación agrupada de 1.90 (1.63–2.11) usando un modelo de efectos fijos y 1.90 (1.63–2.21) usando un modelo de efectos aleatorios. Hubo baja heterogeneidad (I2 = 1.7%; P = .40) entre los estudios. Los estudios de Pelton y colaboradores ¹⁴ y Weycker y colaboradores¹⁶ se informaron sobre la misma cohorte.

Solo las estimaciones informadas por Pelton y colaboradores¹⁴ se incluyeron en el análisis agrupado porque informaron los datos sobre preescolares y escolares por separado. En cambio, en un análisis de sensibilidad que incluye datos de Weycker et al¹⁶, la estimación agrupada permaneció prácticamente sin cambios (OR 1.86 [1.48–2.35]). Hsu y colaboradores¹⁷ no se incluyeron en el metaanálisis de ENI porque solo informaron datos sobre neumonía.

Los autores de algunos de los estudios incluidos realizaron análisis de subgrupos. Pilishvili y colaboradores¹³ evaluaron el riesgo de ENI de serotipos no cubiertos por PCV7 e informaron un aOR de 1.5 (1.1–2.1) para niños con asma en comparación con niños en un grupo de control.

Pelton y colaboradores¹⁴ evaluaron el riesgo de ENI por gravedad del asma e informaron RR ajustados de 0.9 (0.3–2.4), 1.4 (0.8–2.6) y 6.6 (3.0–14.8) para asma leve, moderada y severa, respectivamente entre los niños < de 5 años de edad. Para los niños de 5 a 17 años, los RR ajustados fueron 1.7 (0.8–3.4) para el asma leve y 2.6 (1.5–4.3) para el asma moderado (el asma grave no se analizó en ese grupo de edad).¹⁴

Los autores de 3 estudios también informaron sobre el riesgo de neumonía neumocócica o por todas las causas en niños con asma.^14,16,17 Entre los niños < de 5 años de edad, Pelton y colaboradores¹⁴ informaron RR ajustados de 3.5 (3.0-4.0) para la neumonía neumocócica y de 3.0 (3.0–3.0) para neumonía por todas las causas. Para los niños de 5 a 17 años, los RR fueron 2.8 (2.6–3.1) y 3.5 (3.4–3.5), respectivamente.¹⁴ Usando datos de la misma cohorte, Weycker y colaboradores¹⁶ informaron un RR ajustado de 2.9 (2.9–3.0) para neumonía por todas las causas en niños con asma < 18 años de edad.

Hsu y colaboradores¹⁷ informaron que una mayor proporción de niños con asma tenían neumonía neumocócica en comparación con niños sin factores de riesgo conocidos (65% frente a 31%; P < 0.5); Cabe destacar que ese estudio incluyó solo a niños con asma que no estaban recibiendo corticoides. Como se mencionó anteriormente, Pelton y colaboradores¹⁴ y Weycker y colaboradores¹⁶ informaron sobre la misma población; por lo tanto, no se realizó un metaanálisis.

> Resultados secundarios

En ninguno de los estudios incluidos, los autores informaron datos sobre el asma para el ingreso hospitalario, la mortalidad, la duración de la estancia hospitalaria, el ingreso en la UCI, la asistencia respiratoria invasiva o el uso de medicamentos adicionales. Weycker y colaboradores ¹⁶ informaron sobre los costos asociados con la ENI y la neumonía por todas las causas.

Los costos estimados (por 100000 personas / año) para ENI fueron de $ 100020 para niños con asma leve, $ 172002 para asma moderada y $ 638452 para asma grave (en comparación con $ 72581 para controles sanos), con una relación de costos de 1.4 (0.1-3.9), 2.4 (0.6 –5.0) y 8.9 (0.0–33.9), respectivamente.

Para la neumonía por todas las causas, los costos estimados por 100000 personas por año para el asma leve, moderada y severa fueron de $ 7.5, $ 14.6 y $ 46.8 millones, respectivamente (en comparación con $ 1.7 millones para controles sanos), y las respectivas relaciones de costos fueron 4.3 (3.8–4.9), 8.4 (7.7–9.1) y 26.8 (22.5–31.3).

Esta revisión revela que los niños con asma tienen un mayor riesgo de ENI y neumonía que los niños sin asma, incluso después de la introducción de PCV.

Por primera vez, este metaanálisis revela un 90% más de probabilidades de padecer ENI en niños con asma en poblaciones vacunadas con PCV7, vacuna conjugada neumocócica 10 valente y/o PCV13 pero no con PPSV23.

Si se confirman, estos hallazgos tendrán importancia clínica y de salud pública porque las pautas de CDC⁷ y AAP⁵ actualmente recomiendan la vacuna de polisacárido (PPSV23) después de los 2 años de edad para niños con asma solo "si se trata con corticoides orales de dosis altas prolongados".

Sin embargo, es importante tener en cuenta que el análisis agrupado se basó en un pequeño número de estudios; por lo tanto, no hay evidencia suficiente en este momento para hacer recomendaciones clínicas o políticas.

Los resultados informados tienen explicaciones biológicamente plausibles. En un estudio de control de casos, los niños con asma que recibieron terapia con corticoides inhalados (CSI) durante al menos 30 días (duración media 8,6 meses) tuvieron una prevalencia significativamente mayor de colonización orofaríngea por S. pneumoniae que aquellos que no fueron tratados con CSI (relación de prevalencia ajustada de 3.75 [ 1.72–8.18]).²³

La deposición de CSI en la orofaringe puede inhibir la respuesta inmune de la mucosa y contribuir parcialmente al riesgo de candidiasis orofaríngea, un evento adverso local bien conocido de los CSI,²⁴ y uno podría hipotetizar que lo mismo puede ser cierto para S. pneumoniae. Por lo tanto, una tasa más alta de portadores de S. pneumoniae en la orofaringe, junto con la alteración de la limpieza de las vías aéreas que puede estar presente en el asma, podría aumentar el riesgo de enfermedades neumocócicas como la neumonía o la ENI.

Además, la colonización por S. pneumoniae puede ser común en todos los niños y adolescentes con asma en edad escolar, independientemente de la gravedad de la enfermedad y la administración de PCV7 en los primeros años de vida.²⁵

Un estudio reciente de cuasi cohorte²⁶ que incluyó 152412 pacientes con asma de 12 a 35 años (de los cuales 1928 tenía neumonía durante el seguimiento) reveló un mayor riesgo de neumonía asociada con el uso actual de los CSI (RR: 1.83 [1.57–2.14]) por un exceso de riesgo de 1.44 casos por 1000 años/persona (diferencia de tasa [RD]: 1.44 [1.03–1.87]).

Hubo un exceso de riesgo de neumonía con dosis bajas (RD: 1.60 [1.06–2.45]), dosis moderadas (RD: 1.53 [1.12–2.08]) y dosis altas (RD: 1.96 [1.64–2.34]) de los CSI, y este mayor riesgo estaba presente tanto para el budesonide como para la fluticasona. Ese estudio se realizó entre 1990 y 2007 en Canadá, donde el PCV7 para niños se implementó en 2001.²⁶ Los serotipos 19F, 4 y 9V (todos contenidos en PCV7) fueron los serotipos identificados con mayor frecuencia en los sujetos vacunados, destacando la protección limitada contra la colonización proporcionada por PCV7 y el problema de la colonización persistente por los serotipos neumocócicos incluidos en la vacuna, lo que podría dejar a los niños con asma en riesgo de infección.

Los niños con afecciones atópicas que no sean asma también pueden tener una respuesta alterada a S. pneumoniae.²⁷ Entre los niños de 3 a 8 años, solo el 18% de aquellos con eccema mostraron respuestas de anticuerpos adecuadas a PPSV23, en comparación con el 57% de aquellos sin eccema (OR : 0.2 [0.05–0.84]; P = .03).

Por otro lado, sin embargo, Quezada y colaboradores²⁸ informaron recientemente que los niños con asma bien controlada sin antecedentes de infecciones respiratorias recurrentes tenían niveles de anticuerpos neumocócicos y porcentajes de protección específica de serotipo para S. pneumoniae comparables a los de niños sanos.

Rose y colaboradores²⁹ inscribieron a niños en edad preescolar (de 2 a 5 años de edad) con asma leve a moderada para someterse a una inmunización secuencial con 1 dosis de PCV7 seguida de una dosis única de PPSV23, con la mitad de ellos asignados al azar a recibir PPSV23 8 semanas después de PCV y el la otra mitad a un intervalo de 10 meses. Informaron que aunque ambos regímenes secuenciales  vacuna antineumocócica fueron seguros e inmunogénicos, la inmunogenicidad fue mayor cuando se administró el refuerzo después de 10 meses en comparación con 8 semanas.

Por lo tanto, las limitaciones en la respuesta de anticuerpos en suero pueden contribuir al aumento de las tasas de ENI entre los niños con asma.

Finalmente, un estudio canadiense diseñado para estimar el número necesario para vacunar (NNV) para prevenir 1 caso de ENI revelado para PPSV23 en niños con asma es más alto que para niños sanos y comparable al de otras afecciones de alto riesgo.³⁰.

El NNV para PPSV23 osciló entre 905 y 1023 para niños sanos, 581 a 677 para asma de bajo riesgo y 318 a 371 para asma de alto riesgo. Sobre la base de este hallazgo, concluyeron que estaba garantizado agregar asma a la lista de condiciones de alto riesgo recomendadas para la vacunación neumocócica.

Los resultados de los autores resaltan que la recomendación de administrar PPSV23 a niños con asma debe ser independientemente de la gravedad del asma o del uso crónico de corticoides orales. Esta revisión sistemática y metaanálisis tienen varias limitaciones.

Primero, había un pequeño número de estudios disponibles en la literatura, con diferencias en diseño, población de estudio y metodología de informe. Dado el pequeño número de estudios, no fue posible realizar una evaluación formal del sesgo de publicación. Ninguno de los estudios identificados tenía información sobre el tratamiento del asma o cumplimiento del tratamiento.

Ninguno de los resultados secundarios se informó en los estudios disponibles. Dado el pequeño número de estudios con información sobre la neumonía neumocócica (la mayoría de ellos definidos por los códigos de Clasificación Internacional de Enfermedades), no se pudo realizar un análisis cuantitativo.

Aunque en su estudio, Weycker y colaboradores¹⁶ informaron un aumento notable en los costos del tratamiento de la neumonía por todas las causas en niños con asma, no hubo análisis sobre la neumonía neumocócica, y las relaciones de costos para la ENI no fueron significativas.

Finalmente, 3 de 4 estudios que informaron financiamiento fueron apoyados por compañías farmacéuticas, y solo 1 fue financiado por los CDC; Aunque no es posible hacer ninguna afirmación a este respecto sobre la base de los datos disponibles, será importante que los estudios futuros continúen siendo transparentes sobre el papel de la fuente de financiación en el diseño, ejecución, interpretación y publicación del estudio.

La presente revisión y metaanálisis revelaron que los niños con asma que recibieron PCV como parte de sus programas regulares de vacunación todavía tienen 90% más probabilidades de padecer ENI que los niños sin asma.

La neumonía neumocócica y por todas las causas también fueron significativamente más frecuentes en niños con asma.

Si se confirma más en estudios grandes e independientes, estos hallazgos sugerirían que los niños con asma de .2 años de edad deben recibir PPSV23 después de su programa regular de vacunación contra PCV, independientemente del uso de corticoides orales en dosis altas indicadas en las guías actuales de CDC y AAP.

Es bien conocido que Streptococo pneumoniae continua siendo responsable de enfermedad invasiva como sepsis y meningitis, y causa frecuente de neumonía, otitis media aguda y sinusitis.  Si bien estas patologías pueden darse tanto en niños sanos como en aquellos con patología crónica, su incidencia y gravedad son significativamente mayores en niños con enfermedad crónica subyacente.

La enfermedad neumocócica invasiva (ENI) es una causa principal de morbimortalidad en el mundo.

Este estudio tiene como objetivo evaluar el riesgo de ENI o neumonía en niños con diagnóstico de asma luego de la introducción de vacunas conjugadas neumocóccicas (PCV).

Se realizaron búsquedas en cuatro bases de datos electrónicas y se seleccionaron cohortes o estudios de casos y controles de ENI y neumonía en poblaciones que ya recibieron PCV, pero no vacuna polisacárida neumocócica 23 valente.

Se concluye que a pesar de la vacuna PCV, los niños con asma continúan teniendo un mayor riesgo de ENI que aquellos niños sin asma y es fundamental mayor investigación sobre la necesidad de vacunación complementaria con vacuna polisacárida 23 valente en niños con asma independientemente del uso de corticoides.

Resumen y comentario objetivo: Dra. María José Chiolo