La meningitis bacteriana en niños se asocia con una significativa morbilidad y mortalidad en todo el mundo. En los países en los que la vacuna contra Haemophilus influenzae tipo B es ampliamente utilizada, el Streptococcus pneumoniae es la causa más común de meningitis bacteriana en niños pequeños.
La epidemiología de la enfermedad neumocóccica invasiva en los Estados Unidos cambió después de obtener la licencia de la vacuna neumocócica conjugada 7-valente en 2000 (PCV7, Wyeth Lederle Vaccines/Pfizer; Philadelphia, PA). Las guías nacionales recomiendan que los niños reciban 4 dosis de PCV7 a los 2, 4, 6, y 12 a 15 meses de edad. El aumento de las tasas de inmunización se asoció con reducciones marcadas en la incidencia de meningitis por neumococo. Los Centros de Vigilancia Bacteriana Activa de los Centros para Control y Prevención de Enfermedades reportaron un incremento del 62% en la incidencia de meningitis neumocóccica en niños menores de 2 años en 2006 y 2007, en comparación con 1998 y 1999. En Utah, la incidencia de meningitis neumocóccica en este grupo de edad disminuyó en un 52% entre 1996-2000 y 2006 a 2009. La disminución de la meningitis neumocóccica fue primeramente debido a una disminución de la enfermedad por los serotipos de la PCV7. Antes de la introducción de la PCV7, el 64% de los casos de meningitis neumocóccica eran atribuibles a los serotipos de la PCV7 en Utah. Sin embargo, de 2001 a 2010, los serotipos de la PCV7 causaron el 22% de las meningitis neumocóccicas.
La meningitis neumocóccica se asocia frecuentemente con resultados neurológicos desfavorables como consecuencia de lesión cortical o subcortical. En 2 estudios sobre meningitis bacteriana antes del uso extendido de la PCV7, se reportaban secuelas neurológicas asociadas con S. pneumoniae en 20 a 40% de los niños en el momento del alta hospitalaria. No se sabe si la frecuencia de secuelas neurológicas graves y resultados adversos ha cambiado en la era del uso generalizado de PCV7 como consecuencia del cambio en los serotipos infectantes. El objetivo de los autores en el presente estudio fue describir la epidemiología, los serotipos, los resultados clínicos, y las secuelas de la meningitis neumocóccica pediátrica antes y después de que se licenciara la PCV7 en Utah. Según los autores, estos datos pueden informar cómo podría evolucionar la meningitis neumocócica en los años siguientes después de la licencia de la vacuna conjugada antineumocócica 13 -valente (PCV13) y ayudar en la identificación de objetivos para la futura investigación de vacunas contra el neumococo.
Métodos
Protección de seres humanos
Este estudio fue aprobado y se le concedió una dispensa del consentimiento informado por las juntas de revisión institucional de la Universidad de Utah y el Centro Médico Primario de Niños (CMPN).
Escenario
Este estudio se realizó en el CMPN en Salt Lake City, Utah. El CMPN es un hospital de niños que creció de 207 camas en 1997 a 289 camas en 2010. El CMPN sirve como hospital de la comunidad para el norte de Utah y como centro de referencia para el sur de Utah, Idaho, Wyoming, Nevada y Montana. Durante el período de estudio, del 75 al 85% de todos los ingresos pediátricos en Utah fueron al CMPN; la proporción fue mayor para los casos de enfermedad grave (J. Bradshaw, MPA, comunicación personal, 2012).
Identificación de niños con meningitis neumocóccica
El estudio se divide en 2 períodos: antes de la licencia de la vacuna PCV7 (período pre-PCV7; enero de 1997 a diciembre de 2000) y después de la licencia de la vacuna PCV7 (período PCV7; enero de 2001 a diciembre de 2010). Los casos de meningitis por neumococo se definen como aislamiento de S. pneumoniae en un cultivo de líquido cefalorraquídeo o la presencia de pleocitosis en el líquido cefalorraquídeo (>10 células/µl) en combinación con el aislamiento de S. pneumoniae en sangre en un niño <18 años. El CMPN archivó todos los aislamientos de neumococo en niños con enfermedad neumocóccica invasiva, ya en 1996. La serotipificación neumocóccica fue realizada utilizando métodos capsulares de inflamación descritos anteriormente.
Revisión de historias clínicas
Los autores revisaron las historias clínicas en papel y electrónicas de los niños con meningitis neumocóccica confirmada atendidos en el CMPN. Se recolectaron mediciones de gravedad, las cuales incluyeron duración de los síntomas, admisión a la UCIP, ventilación mecánica, duración total de la estadía hospitalaria, y muerte. Se utilizó el Sistema de Información sobre Vacunas de todo el estado de Utah (https://apps.usiis.org/) para documentar el estado de vacunación PCV7 en el momento de la hospitalización de la meningitis neumocócica. Se consideró que los niños estaban inmunizados plenamente si habían recibido un número de dosis apropiado para la edad, en base a las recomendaciones del Comité Asesor sobre Prácticas de Inmunización, antes de su hospitalización.
Los resultados neurológicos de los sobrevivientes fueron determinados por la revisión manual de los registros médicos de los datos asociados con el alta, la consulta con el servicio de neurología, y cualquier encuentro subsiguiente en el sistema sanitario Intermountain. Todos los neurólogos pediátricos consultados que participaron en el cuidado de estos pacientes utilizan este sistema de registro médico. Para ser consistentes con la literatura anterior, las secuelas neurológicas fueron definidas como nueva evidencia de ceguera cortical, hidrocefalia, institucionalización, microcefalia, cuadriplejía, retraso en el desarrollo, convulsiones 1 año después de la infección, ataxia, pérdida auditiva neurosensorial, hemiparesia, hiperactividad, parálisis del nervio craneal o implante coclear. La evaluación de las secuelas neurológicas fue realizada por un neurólogo pediátrico (Dr. Filloux) que desconocía los resultados de las pruebas del serotipo neumocóccico. Para los niños con problemas neurológicos preexistentes (n=7), se utilizó el criterio clínico para determinar si los hallazgos neurológicos anormales señalados al alta o en el seguimiento reflejaban secuelas de la meningitis neumocóccica o problemas anteriores.
Análisis estadístico
Los autores compararon los niños con meningitis neumocóccica debido a los serotipos de PCV7 versus los niños con meningitis neumocóccica causada por los serotipos no contenidos en la vacuna PCV7. También se compararon los niños que desarrollaron meningitis neumocóccica durante el período pre PCV7 de 1997 a 2000 frente a los que desarrollaron meningitis en el período 2001-2010 con PCV7. Por último, durante el período de PCV7, se compararon los niños que fueron vacunados con la vacuna PCV7 frente a los que no fueron inmunizados. Los datos categóricos se compararon mediante la prueba de X2 o el test exacto de Fisher, según corresponda. Las variables continuas se presentan como mediana y rango intercuartil (RIC) y se compararon mediante la prueba de suma de rangos de Wilcoxon. La incidencia específica por edad de meningitis neumocóccica se calculó utilizando datos de niños residentes de Utah con meningitis y las estimaciones de población de la Comisión de Estimaciones de la población de Utah y la Oficina del Gobernador de Planificación y presupuesto. Se calcularon los intervalos de confianza del 95% (IC) a partir de una distribución de Poisson para las estimaciones puntuales de la incidencia de meningitis neumocóccica antes y después de la licencia de la PCV7. La significación estadística se determinó con un valor de p=0,05, y todas las comparaciones reportadas son de 2 colas. Los análisis se realizaron utilizando Stata 11.2 (Stata Corp, College Station, TX).
Resultados
Incidencia de meningitis neumocóccica y cobertura de vacunas
Durante el período de estudio, 68 niños con meningitis neumocóccica confirmada por cultivo fueron atendidos en el CMPN (22 antes de la licencia de la PCV7 y 46 después). La incidencia de meningitis neumocóccica se redujo un 26%, de 0,78 casos por 100000 niños (IC 95%: 0,49 a 1,17) antes de la licencia de la PCV7 a 0,57 casos por cada 100000 (IC 95%: 0,42 a 0,77) después de la licencia; sin embargo, este hallazgo no fue estadísticamente significativo (P= 0,3). Entre los niños de 0 a 23 meses, la incidencia disminuyó un 29%, de 6,26 casos por 100000 niños (IC del 95%: 3,92 a 9,48) a 4,47 por 100000 (IC del 95%: 3,27 a 5,96). La disminución de la meningitis neumocóccica fue debida a una disminución del 72% en los serotipos de la PCV7 (0,49 por 100000 [IC del 95%: 0,27-0,83] a 0,14 por 100000 [IC 95 %: 0,07-0,25]). La incidencia de meningitis por serotipos no contenidos en la PCV7 aumentó en un 46%, de 0,28 por 100000 (IC del 95%: 0,12 a 0,56) a 0,41 por 100 000 (IC del 95%: 0,28 a 0,58).
La edad media al diagnóstico fue de 9 meses (rango: 6 días -16 años). La mediana de edad fue de 11 meses antes de la licencia de la PCV7 y de 9 meses después (P=0,5).
De los 46 niños con meningitis neumocóccica durante el período de PCV7, 28 (61%) fueron elegibles para la vacuna PCV7 según las recomendaciones de la Academia Americana de Pediatría. El resto eran demasiado jóvenes para recibir la vacuna o eran demasiado grandes para ser incluidos en las recomendaciones para la inmunización de captura. No estaban disponibles dos (7 %) registros de vacunación de los niños para su revisión. De los restantes 26 (93 %) niños con antecedentes de vacunación completos, 12 (46 %) habían recibido un número apropiado para la edad de dosis de PCV7. Sin embargo, 14 (54 %) niños que desarrollaron meningitis neumocóccica en el periodo PCV7 fueron elegibles para la PCV7 y no habían sido vacunados. Cinco (36 %) de estos niños desarrollaron meningitis por un serotipo incluido en la PCV7.
Cuatro niños desarrollaron meningitis neumocóccica después de la aprobación de la PCV13 en febrero de 2010. Todos estaban inmunizados y no habían recibido ninguna dosis de PCV7 o PCV13.
Distribución de los serotipos antes y después de la licencia de PCV7
Sesenta y seis (97 %) de los 68 aislamientos de neumococo fueron serotipificados y se identificaron 27 serotipos diferentes. En el período previo a la PCV7, se aislaron10 serotipos de niños con meningitis neumocóccica, el 64% de ellos eran serotipos de PCV7 y 14% eran los 6 serotipos neumocóccicos adicionales incluidos en PCV13. Los serotipos más comunes en el período pre PCV7 fueron 14 (27% de los aislamientos), 19F (18 %), 6A (9%), y 22F (9%).
Después de la licencia de la PCV7, se aislaron 24 serotipos diferentes. La proporción de casos de meningitis por neumococo atribuibles a serotipos de la PCV7 cayó 25% (P<0,01), y la proporción atribuible a los 6 serotipos de neumococo adicionales en la PCV13 aumentó a 36% (P=0,06). Durante este período, los serotipos 7F (23%), 22F (9%), 19A (7%), y 14 (7%) fueron los más comunes.
Dos niños (14%) desarrollaron meningitis neumocóccica por un serotipo de la PCV7 (serotipo 19F) a pesar de estar totalmente inmunizados con la vacuna PCV7. Los serotipos 7F (29%) y 19A (21%) también fueron comúnmente aislados (21%) en los niños vacunados. De los 28 niños no vacunados en el período de PCV7, los serotipos más frecuentes fueron también serotipos no PCV7, que incluyeron serotipos 7F (18%) and 22F (11%). Nueve niños no inmunizados (32%) desarrollaron meningitis neumocóccica por un serotipo de la PCV7.
Resultados clínicos de la vacuna PCV7 y serotipos no PCV7
De todos los niños con meningitis que se admitieron en el CMPN, 58 (85%) fueron atendidos en la UCI, y 32 (47%) requirieron soporte respiratorio mecánico. Nueve niños (13%) murieron. La mediana de duración de la estadía en el hospital fue de 12 días (RIC: 7-19).
Para probar la hipótesis de que las características clínicas de la meningitis neumocóccica cambiaron con el cambio de serotipos, los autores compararon los resultados clínicos entre los niños con serotipos de meningitis de PCV7 y no PCV7. La proporción que requirió ventilación mecánica fue mayor entre los niños infectados con serotipos PCV7 (68% vs 34%, p <0,01). Sin embargo, otros resultados clínicos, incluyendo la tasa de letalidad (16% vs 12%, p = 0,7), fueron similares entre los niños con meningitis neumocóccica causada por serotipos de PCV7 y por serotipos no PCV7. Los autores no pudieron detectar una asociación entre la mortalidad y los serotipos individuales (P> 5 para todos).
Secuelas neurológicas
Ocurrieron convulsiones durante el episodio de meningitis aguda en 48 (71%) de 68 niños. Los datos sobre secuelas se obtuvieron de 59 (100%) de los supervivientes. La media de duración del seguimiento fue de 3,1 años (RIC: 1,3 a 9,2). Se informó un deterioro neurológico nuevo en 37 sobrevivientes (63%). El retraso de cualquier grado en el desarrollo fue la secuela más común que se detectó a largo plazo, en el 43% de los niños. Las convulsiones de reciente inicio, que se definieron como la recepción de medicación para las convulsiones o ataques documentados ≥12 meses después de la infección, se diagnosticaron en 19 (32%) de los 59 sobrevivientes.
La pérdida auditiva neurosensorial fue documentada en 17 niños (29%). Once (65%) con pérdida auditiva fueron equipados y utilizan implantes cocleares.
La edad, sexo y raza no estaban asociados significativamente con el desarrollo de un nuevo deterioro neurológico. Sin embargo, la pérdida auditiva neurosensorial fue más común entre los niños < de 24 meses (41% vs 11%; p=0,02).
Las secuelas neurológicas fueron reportadas en 16 (76%) de los sobrevivientes infectados con serotipos de PCV7 y en 20 (56%) niños infectados con serotipos no presentes en la PCV7 (P=0,1). En general, no hubo diferencia en la proporción de niños que desarrollaron secuelas neurológicas según el estado de vacunación de PCV7 (P=0,7). Sin embargo, la ceguera cortical (P=0,07), hemiparesia (P=0,09), y convulsiones >1 año después de la infección (p=0,08) estuvieron más frecuentemente asociadas con los serotipos de PCV7. De los 14 niños no inmunizados que eran elegibles para PCV7, 5 tenían enfermedad debido a serotipos de la PCV7 y 4 (80%) tuvieron secuelas neurológicas.
Discusión
La licencia de la PCV7 se asoció con una disminución del 72% en la incidencia de meningitis neumocóccica atribuible a los serotipos de la PCV7 en niños de Utah. Más de la mitad (54%) de todos los niños que desarrollaron meningitis neumocóccica en el periodo PCV7 eran elegibles para la PCV7 y no se habían vacunado. La tasa de letalidad fue del 13% entre los niños con meningitis neumocóccica, y el 63 % de los sobrevivientes desarrolló un deterioro neurológico nuevo al alta o en el seguimiento. La severidad general, la morbilidad y la mortalidad en la fase aguda fueron similares entre los niños con meningitis por serotipo PCV7 y no PCV7. Sin embargo, la ventilación mecánica y algunas secuelas neurológicas graves, incluyendo ceguera cortical, hemiparesia, y convulsiones continuas, fueron ligeramente más comunes con meningitis por serotipos de la PCV7, aunque éstos no alcanzaron el nivel de significancia estadística.
El hallazgo de los autores de una disminución de la meningitis por serotipos de la PCV7 en todos los grupos de edad está de acuerdo con los informes anteriores de los 8 sitios de los Centros para el Control y la Vigilancia Activa del programa de Prevención bacteriana. Bingen y colaboradores también informaron un descenso del 28% en el número de niños de 2 a 24 meses con meningitis neumocóccica en Francia después de la licencia de la PCV7. Al igual que en el estudio de los autores, la disminución global de la meningitis neumocóccica se asoció con un modesto incremento en la incidencia de la enfermedad causada por los serotipos no incluidos en la PCV7; Bingen y colaboradores observaron una disminución del 68% en la enfermedad por los serotipos de la PCV7 y un incremento del 16 al 31% en la enfermedad por serotipos no incluidos en la PCV7.
Más de la mitad de los niños del estudio, que eran elegibles para la PCV7 no estaban vacunados en el momento en que desarrollaron meningitis neumocóccica, lo que representa una trágica oportunidad perdida. En los Estados Unidos, la falta de vacunación debido a la elección parental es una tendencia creciente que se asocia con resultados adversos para la salud. En un estudio de casos y controles, Whitney y colaboradores demostraron que la vacuna PCV7 fue 96% efectiva contra la meningitis neumocóccica causada por un serotipo de la vacuna en los niños sanos. Un estudio reciente encontró que los hijos de padres que rechazaron la vacuna PCV7 fueron 6,5 veces más propensos a ser hospitalizados por enfermedad neumocóccica invasiva o neumonía lobar, en comparación con una cohorte de controles vacunados emparejados por edad. Cuando se les pregunta a los padres por qué eligen no vacunar a sus hijos, muchos afirman que sus hijos "no están en riesgo de contraer enfermedades prevenibles mediante la vacunación" y que "las enfermedades prevenibles por vacunación no son peligrosas". En contraste, los datos de los autores muestran que la meningitis neumocóccica pediátrica se asocia frecuentemente con secuelas neurológicas potencialmente devastadoras y un riesgo considerable de muerte. La gravedad de estos resultados pone de relieve el importante papel que tienen los médicos para ayudar a educar a los padres sobre la decisión de vacunar a sus hijos. Estos hallazgos también ponen de relieve que la salud pública es imprescindible para fomentar la defensa basada en la comunidad y los esfuerzos de inmunización.
Los autores documentaron una tasa de mortalidad general de casos del 13%, lo que es un poco más alto que lo informado en otras partes de los Estados Unidos (8%), Europa (8%) y Australia (9%). Este hallazgo puede deberse en parte al retraso en la consulta debido a la gran área de referencia geográfica del hospital. La zona de influencia del CMPN es de 400000 kilómetros cuadrados, y la distancia puede resultar en retraso en la consulta. La tasa de mortalidad de los autores se mantuvo estable en el tiempo y no cambió significativamente después de la introducción y el uso generalizado de la vacuna PCV7. La tasa de letalidad fue también similar entre los niños con meningitis serotipo PCV7 y no PCV7. Jansen y colaboradores demostraron que ciertos serotipos estaban independientemente asociados con un aumento de las tasas de mortalidad entre los adultos en los Países Bajos. En una población pediátrica, Rückinger y colaboradores informaron que la infección por el serotipo 7F tuvo la tasa de mortalidad por caso más alta (15%) y representó un aumento del riesgo de consecuencias graves y fatales en comparación con otros serotipos de S. pneumoniae. Curiosamente, el serotipo 7F (17% de todos los aislamientos) fue el serotipo más común que causó meningitis neumocóccica pediátrica en Utah. Nueve (90%) de 10 niños con este serotipo fueron ingresados en la UCI, aunque ninguno murió.
Los autores encontraron que dos tercios de los niños que sobrevivieron a un episodio de meningitis neumocóccica fueron diagnosticados con un nuevo deterioro neurológico al alta o en el seguimiento. Esta alta proporción de secuelas neurológicas en los niños es similar a la proporción de secuelas entre los adultos con meningitis neumocóccica (54%- 75%). Los estudios pediátricos previos informaron secuelas neurológicas en el 20% al 40% de los niños con meningitis bacteriana. La mayor incidencia de secuelas neurológicas documentadas en esta cohorte de niños puede ser debido a la capacidad de encontrar datos de seguimiento a largo plazo (mediana del período de seguimiento: 3,1 años) a través de los datos electrónicos compartidos del Intermountain Healthcare, que es utilizado por todos los neurólogos pediátricos consultados por estos pacientes. El retraso en el desarrollo se documentó en el 37% de los sobrevivientes, las convulsiones persistentes en el 31%, y la pérdida de la audición en un 29%. Estos datos recuerdan la significativa carga humana y económica de la meningitis neumocóccica.
El presente estudio tiene varias limitaciones. Primero, fue realizado en forma retrospectiva, y la disponibilidad de historias clínicas puede influir en los resultados. En segundo lugar, porque recabaron sólo el 75% al 85% de las hospitalizaciones pediátricas en Utah (aunque es probable una mayor proporción de hospitalizaciones por enfermedades graves), la incidencia estimada por los autores puede ser conservadora. En tercer lugar, los registros de vacunación no se completaron en todos los sujetos en el periodo post PCV7, aunque el 94% de los pacientes tenían antecedentes de inmunización disponibles para su revisión. Entre los niños con los registros de vacunas disponibles, es posible que los registros incompletos puedan representar una fuente potencial de mala clasificación. Cuarto, los 7 chicos más grandes tenían condiciones neurológicas premórbidas como una lesión cerebral traumática (n=3), derivación ventriculoperitoneal (n=2), o un trastorno convulsivo anterior (n=1), lo que complicaría el análisis de los resultados neurológicos. Este resultado también puede contribuir con las tasas relativamente altas de secuelas neurológicas encontradas en el presente estudio. Los parámetros de referencia para la pérdida de audición no se obtuvieron frecuentemente antes de la aparición de la meningitis, lo que puede haber influido en la interpretación de los resultados de las pruebas audiológicas. Sin embargo, estos rara vez están disponibles en cualquier estudio sobre meningitis. Además, este estudio se centró en las secuelas neurológicas, y no fueron obtenidas otras formas de secuelas (por ejemplo, ortopédicas, psicológicas). Por último, no fue posible evaluar factores de riesgo potencialmente importantes para meningitis neumocóccica, incluyendo el tamaño del hogar y la asistencia a guarderías.
Conclusiones
A pesar de estas limitaciones, el presente estudio permite extraer algunas conclusiones. Hubo una disminución en la incidencia de meningitis por el serotipo PCV7 después de obtener la licencia de la vacuna antineumocóccica conjugada. Sin embargo, la enfermedad por serotipo no PCV7 continúa estando asociada con una importante mortalidad, así como morbilidad a largo plazo. Sesenta y tres por ciento de los sobrevivientes tenían secuelas neurológicas. Aunque hubo tendencias que sugieren una disminución de la gravedad, la frecuencia general de secuelas fue similar entre los serotipos de PCV7 y los serotipos no PCV7. Trágicamente, más de la mitad de los niños que eran elegibles para la vacuna PCV7 no estaban inmunizados en el momento que desarrollaron la meningitis neumocóccica. Dada la alta tasa de mortalidad y discapacidad de la meningitis neumocóccica, se necesitan urgentemente estrategias para aumentar las tasas de inmunización y atender dudas sobre inmunización. Más de un tercio de los casos de meningitis neumocóccica de 2001 a 2010 fueron causados por los serotipos contenidos en la recién licenciada PCV13. La inmunización con PCV13 probablemente reducirá aún más la carga de la meningitis pediátrica, aunque la vigilancia actual será crítica para documentar los cambios en la carga de serotipo y las secuelas asociadas.
Comentario
La incorporación de nuevas vacunas trae aparejados cambios epidemiológicos que requieren una estrecha vigilancia para la evaluación del impacto en la población objetivo y su entorno. El presente estudio retrospectivo sobre impacto de la vacuna PCV7 y posteriormente con PCV13 pone de manifiesto la importancia de contar con más y mejores estrategias de inmunización para lograr los objetivos de reducción de la morbimortalidad de la enfermedad neumocóccica invasiva.
♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa