Introducción
El derrame pleural paraneumónico (DPP) se define como un derrame pleuralasociado con infección pulmonar.1 De acuerdo con su presentación clínica, se puede dividir en 3 etapas distintas: DPP simple(etapa inicial donde el exudado generalmente es estéril), DPP complicado (el derrame tiene particiones o tabiques de fibrina, que pueden detectarsepor ecografía) y empiema (etapa final definida por la presenciade bacterias y / o fluido purulento en la cavidad pleural).2
Se estima que aproximadamente el 10% de las neumonías en pacientes pediátricos puede complicarse por DPP o empiema, 3 y el porcentaje aumenta a aproximadamente el 30% de los pacientes hospitalizados.4,5El Streptococcus pneumoniae es el agente etiológico más común en el DPP, 1 dando cuenta del 50% al 75% de los DPP en la población pediátrica.6-9
La introducción de la vacuna conjugada neumocócica de 7 valencias (PCV7) coincidió con importantes cambios epidemiológicosen la incidencia delDPP en América, 10,11 en Europa12-14 y en otras regiones del mundo.15 Sin embargo, se informaron aumentos similares antes de la introducción de la vacuna, 4,16-18 y por lo tanto es posible que el origen de estos aumentos en la incidencia sea multifactorial.8,19,20
Algunos estudios etiológicos de casos de DPP que usan la reacción en cadena de la polimerasa(PCR) descubrieron que la mayoría de los serotipos neumocócicos involucrado en causar DPP se incluyen en la vacuna conjugada de neumococo 13 valente (PCV13).21,22 Pocos estudios publicados demostraron el efecto protector de esta nueva vacuna contra elDPP.23-26 Además, la mayoría de estos estudios se realizaron en países donde la vacunación antineumocócica se integró sistemáticamente en los programas de inmunización infantil y aborda suefecto desde la perspectiva del impacto en la población.
El propósito de este estudio fue evaluar el efecto directo e indirecto de la vacunación conjugada neumocócica sobre el riesgo de DPP en niños menores de 15 años en una región donde estas vacunas se utilizan, pero no están incluidas en el programa oficial de vacunación y, por lo tanto,donde la cobertura de vacunación fue relativamente baja.
| MÉTODOS |
El estudio incluyó todos los casos de neumonía asociada conDPP en niños menores de 15 años diagnosticados entre 1995 y2014 en el Complejo Hospitalario de Navarra, hospital de referencia terciario para una población de aproximadamente 640000 habitantes, incluyendo ≈100,000 niños menores de 15 años. El diseño del estudio, la obtención y el trabajo de los datos, se hizo de acuerdo con los estándares éticos y de confidencialidad del centro de los autores.
Los criterios de inclusión fueron pacientes diagnosticados con neumonía que requirieron hospitalización y también una cantidad significativa de DPP evaluado por ecografía de tórax realizada por un radiólogo (incluyendo DPP simple, complicado y empiema).
Los criterios de exclusión fueron pacientes con derrame pleural secundario a otras enfermedades,cáncer, pacientes posquirúrgicos o aquellos que habían sido internados con DPP dentro de las 4 semanas previas.
Se recolectó información sobre la edad, las pruebas microbiológicas (hemocultivo, cultivo de líquido pleural, prueba de antígeno oPCR para neumococo), las técnicas quirúrgicas (toracocentesis,toracostomía y toracoscopia asistida por video), los días de hospitalización y el estado de vacunación (no vacunado, vacunado con PCV7o vacunado con PCV13). Se consideró que el DPP era de etiología neumocócica confirmada en aquellos que presentaron: hemocultivo y / o cultivo de líquido pleural, y / o antígeno o PCRde líquido pleural positivo a neumococo.
Se consideró que el DPP tenía una probable etiología neumocócica en aquellos con un antígeno neumocócico urinario positivo que no mostró una etiología por neumococo confirmada. Los niños considerados vacunados con PCV7 fueron aquellos que habían seguido un programa de vacunación correcto de acuerdo con lasespecificaciones técnicas del fabricante, generalmente 3 dosis en elprimer año y una dosis de refuerzo en el segundo año de vida. Los niños considerados vacunados con PCV13 fueron los que siguieron el esquema correcto para PCV13 o una vacunación primaria correcta para PCV7 y PCV13.
La población de estudio se definió a partir de los registros médicos computarizados de la atención primaria, incluyendo todos los niños menores de 15 añosde edad y cubiertos por el servicio de salud de Navarra (sistema público de salud universal que cubre prácticamente a toda la población).
De esta fuente, los autores obtuvieron el estado de vacunación con PCV7 y PCV13 para cada edad y año de todo el período de estudio. Las tasas de incidencia de DPP se calcularon para períodos y grupos de edad y se compararon usando la prueba exacta mid-p.
La efectividad de la vacuna se estimó mediante el método de detección, que se basa en la comparación entre la proporción de casos vacunados y la proporción de la población vacunada (ambos obtenidos de los registros de vacunación de Navarra), utilizando el enfoque descrito por Farrington.27
Se usaron modelos de regresión logística para estimar odds ratios(OR), con sus intervalos de confianza (IC) del 95% ajustados por grupo de edad y periodo.
La edad se agrupó en 3 categorías: niños menores de 2 años, de 2 a 4 años y de 5 a 14 años. Los períodos de estudio se dividieron en un período pre vacuna (1995-2001), un período de vacunación PCV7 (2002-2010) y un período de vacunación PCV13 (2011-2014).
Para separar los efectos directos e indirectos decada vacuna, se incluyóen ciertos modelos una variable combinada de periodos y estado de vacunación, tomando a los niños no vacunados del período 1995-2001 como categoría de referencia.
Se utilizó una prueba de análisis de varianza para comparar los días de hospitalización,y se utilizó la prueba de χ2 para comparar la proporción detratamiento quirúrgico en los casos.
| RESULTADOS |
En total, se incluyeron 321 casos de DPP diagnosticados entre enero de 1995 y diciembre de 2014. La edad promedio en el momento del diagnóstico fue de 4,54 años, y el 57,6% eran varones.
En el 47,7% (153/321) de los casos,se obtuvo una muestra de líquido pleural para el análisis microbiológico. Detodos los casos incluidos en el estudio, el 23,7% (76/321) tuvo etiología neumocócica, y este porcentaje aumentó al 49% (75/153) de los pacientes en los pacientes que se obtuvo líquido pleural.
Se realizó una determinación de antígeno neumocócico en orina en el 54,5% (175/321)de los casos, y un 47,7% (153/321) de todos los casos fueron de etiología neumocócica probable o confirmada. Este porcentaje aumentó a 68% (104/153) en pacientes en los que se obtuvo líquido pleural.
El serotipo neumocócico pudo ser conocido en un bajo porcentaje de casos en el período pre vacuna (14, 3 y 1) y enmuy pocos casos en el período de PCV13 (14, 19A y 24F).
En el período de PCV7, los serotipos encontrados fueron 1 (60%), 19A (16,6%), 3 (10%), 7F(6,6%), 14 (3,3%), 6A (3,3%) y 10A (3,3%).
En el período PCV7, solo uno de los casos se correspondió con los serotipos de la vacuna PVC7,pero el 96,6% fueron serotipos incluidos en la vacuna PCV13. En el período PCV13, solo un caso correspondiente con los serotipos de la vacuna PCV13había sido vacunado.
El promedio de días de internación fue de 11,91 (desvío estándar,6,28), y el 47,7% de los pacientes necesitaron alguna técnica quirúrgica (toracocentesis, toracostomía o toracoscopia asistida por video).
No se encontraron diferencias significativas debido al estado de vacunación en la duración de la hospitalización (no vacunado 11,98, vacunado con PCV711,63, y vacunado con PCV13 13,58; p=0,578) o a la proporción de tratamiento quirúrgico (no vacunado 43,2%, vacunado con PCV753,8%, vacunado con PCV13 58,3%; p=0,146).
La incidencia promedio anual de DPP fue de 16,13 casos por100,000 niños menores de 15 años, aunque hubo amplias variacionesdependiendo del grupo de edad de los pacientes y el año.
La cobertura de vacunación aumentó con el tiempo en todos los grupos de edad. En niños menores de 2 años, la cobertura aumentó de menos de15% en 2002 a más del 70% en 2014, el año en que la cobertura de vacunación en todos los niños menores de 15 años fue ligeramente menor al60%.
Tras la comparación del período pre vacuna y el período de PCV7, se encontró un aumento significativo en la incidencia en todos los grupos de edad. Al comparar la incidencia en los períodos de uso de PCV7 y PCV13, se observaron disminuciones estadísticamente significativas en todos los grupos de edad excepto en el grupo de 5-14 años.
Tras comparar el período pre vacuna y ajustando por edad y estado de vacunación, se observó un mayor riesgo de DPP en el período PCV7. En el mismo modelo multivariado, el riesgo de DPP fue significativamente mayor para los niños vacunados con PCV7 en comparación con aquellos que no habían sido vacunados y fue mucho más alto en niños menores de 5 años que en aquellos de 5 a 14 años.
Se observó una disminución significativa en el riesgo de DPP cuando se comparan los períodos PCV13 y PCV7. A pesar de la diferencia de riesgo por período, los niños vacunados con PCV13 mostraron una efectividad del 45% (IC 95%: -9 a 72) para reducir el riesgo de DPP en comparación con los niños que no recibieron esta vacuna.
Tomando niños no vacunados en el período prevacuna(1995-2001) como referencia y ajustando por edad, el riesgo de DPP fue mayor en niños vacunados con PCV7 tanto en el período 2002-2010 (OR, 4,78; IC 95%: 3,32-6,89) y en el período 2011-2014(OR, 3,64; IC 95%: 2,15-6,17).
También se vio un mayor riesgo de DPP en niños no vacunados durante el período PCV7 (OR, 3,34;IC 95%: 2,37-4,72), pero disminuyó y ya no fue significativo durante el período PCV13 (OR, 1,69; IC 95%: 0,96-2,98). Los niños vacunados con PCV13 recuperaron el riesgo inicial de DPP (OR, 1.07;IC 95%: 0,56-2,04). Estos hallazgos fueron consistentes para todos los análisis estratificados según el grupo de edad.
Estos análisis se repitieron en el subgrupo de pacientes con DPP de etiología neumocócica confirmada y también de etiología neumocócica confirmada o probable con resultados similares,aunque con pérdida de significación estadística en ciertas comparaciones debido a una disminución de la potencia estadística (datos no mostrados).
| DISCUSIÓN |
La introducción de la PCV7 trajo una significativa disminución de la enfermedad neumocócica invasiva en todo el mundo
La introducción de las PCVs ha sido seguida por cambios transcendentales en la incidencia de neumonía asociada a DPP en la población de estudio. La introducción de la PCV7 trajo una significativa disminución de la enfermedad neumocócica invasiva en todo el mundo,un hecho que ha sido reportado repetidamente en varios países, 28-32incluyendo España.33 Sin embargo, al mismo tiempo, hubo un aumento en la incidencia de DPP y empiema, que puede relacionarse con el reemplazo de serotipos después de la introducción de la vacuna.10-15,34-36
Estos estudios se realizaron en países dondela vacuna se había incorporado a los programas sistemáticos de vacunas oficiales. En Navarra, la vacuna no se introdujo sistemáticamente, por lo que la cobertura de vacunación fue menor que la de otrospaíses.
Esta circunstancia hizo posible estimar el impacto directo en niños vacunados con PCV en la incidencia de neumonía asociada con DPP y el efecto indirecto en niños no vacunados viviendo en una región con una parte de la población vacunada.
En el estudio de los autores, el riesgo de DPP en el conjunto de la población pediátrica fue 3 veces mayor en el período PCV7 que en el período pre vacuna, y la población objetivo de esta vacuna (menos de 5años) fue la más afectada. Además, los niños vacunadoscon PCV7 tenían un riesgo 40% más alto de DPP en comparación con aquellos queno fueron vacunados.
Estudios previos habían demostrado un aumento en la incidencia de DPP después de la introducción de la PCV7,10-15 pero este es el primer estudio que describe el efecto directo de la PCV7 en la incidenciade la neumonía asociada con DPP.
Una posible razón deeste hallazgo podría ser un efecto directo de la PCV7 que previene la colonización de la orofaringe por serotipos incluidos en la vacuna. La colonización por otros serotipos sería más viable en estos niños debido a una menor presión bacteriológica, por lo que podrían ser los primeros en sufrir los efectos de esta nueva colonización, antes y en forma más intensiva que los niños no vacunados.
El cambio de PCV7 a PCV13 fue seguido por el efecto opuesto, reduciendo el riesgo de DPP a los niveles del período pre vacunación. Despuésdel cambio de PCV7a PCV13, se reportó una disminución de la incidencia de enfermedad neumocócica invasiva37 y de las tasas de internación debido a neumonía.26,38,39
También se describió una disminución en las tasas de internación debido a neumonía después de la introducción de la vacuna antineumocócica 10-valente en Brasil, 40 un país donde previamente no se había vacunado sistemáticamente con PCV7.
En poblaciones donde la vacuna PCV13 se introdujo sistemáticamente, también se documentó una reducción en la incidencia de neumonía asociada con DPP y empiema.23-25,41
Un estudio reciente realizado en los Estados Unidos describe los mismos resultados que en este estudio: un aumento en la incidencia de empiema después de la introducción de la PCV7 y una posterior disminución de la incidencia al nivel pre vacuna después de la introducción de la PCV13,aunque en este caso, la vacunación se introdujo sistemáticamente.42
| Un hallazgo relevante de este estudio fue que el riesgo de DPP se modifica según, no solo el tipo de vacuna introducido en la población en el período de estudio, sino también por el estado de vacunación y el tipo de vacuna a nivel individual. |
En niños menores de 5 años,el efecto protector directo de la PCV13 en niños vacunados fue estadísticamente significativo y la tasa de incidencia de DPP regresó a la encontrada en el período pre vacuna. El exceso de riesgo de DPP observado en el período PCV7 también se redujo en el período PCV13 entre niños no vacunados. Este cambio sugiere un efecto indirecto de la PCV13 en la incidencia de DPP.
En vista de estos resultados, podría haberse aconsejado una campaña de recuperación con PCV13 para los niños que recibieron PCV7 para reducir el riesgo de DPP. Un estudio en Italia después de la comercialización de la PCV13 apoya la estrategia de llevar a cabo una campaña de recuperación con PCV13 en niños menores de 5 años, tanto desde una perspectiva clínica como económica.43
El riesgo también parece ser mayor enniños mayores de 5 años que recibieron PCV7 durante este período;sin embargo, la menor frecuencia de enfermedad en esta edad, los altos costos de ponerse al día en un grupo de población tan grande y la disminución del riesgo por efecto indirecto de la vacunación lleva a que la recomendación de una campaña de recuperación en estos pacientes no sea tan evidente.
La limitación más importante de este estudio fue quese analizaron los casos, pero una parte de ellos no se confirmaron en ellaboratorio para Streptococcus pneumoniae.
Los autores establecieron una relación entre la introducción de las vacunas y los cambios en la incidencia de DPP sin entrar en la etiología microbiológica. Sin embargo,en casi el 70% de los pacientes estudiados en profundidad, el S. pneumoniaefue el agente etiológico más probable. Además, en el subconjunto de etiología neumocócica confirmada o probable, los resultados fueron similares,aunque se perdió significación estadística debido al tamaño reducido de la muestra.
Tampoco se incluyó un análisis de los serotipos neumocócicos, de modo que no se puede decir categóricamente que los cambios en la incidencia se deben a cambios en los serotipos, pero los datos descriptivos de los serotipos del período de PVC7 muestran que casi todos los serotipos recuperados estaban incluidos en la vacuna PCV13.
Algunos estudios indican que esa reducción del DPP después de la introducción de la PCV13 fue consecuencia de la reducción en los serotipos que con mayor frecuencia causan DPP, como el serotipo 1, 19A, 3 y 7F, 23,41 siendo estos serotipos los más frecuentes en este estudio.
Sin embargo, un estudio reciente del contexto de los autores sugiere una disminución significativa en la incidencia de enfermedad neumocócica invasiva después de la introducción de la PCV13,especialmente a expensas de una disminución de los serotipos incluidos enla vacuna, 44 por lo que es razonable suponer que este cambio puede ser aplicable a la neumonía asociada con DPP.
Estos hallazgos muestran la importancia crucial de la vigilancia epidemiológica en el seguimiento de los programas de vacunación neumocócica para detectar cambios en la distribución de serotipos que pueden guiar el desarrollo de vacunas con cobertura más amplia de serotipos.
| CONCLUSIONES |
En una población con cobertura intermedia de PCV7, esta vacuna se asoció con una mayor incidencia de neumonía asociado con DPP. En este contexto, el cambio de PCV7por PCV13 en la vacunación infantil ayudó a restaurar el riesgo de DPPa los niveles del período pre vacuna. Estos efectos fueron vistos principalmente en niños vacunados, pero también han afectado a los no vacunados, probablemente debido al efecto indirecto. Una campaña de recuperación usando PCV13 para niños previamente vacunados con PCV7 podría prevenir el DPP.
| Comentario: |
- El presente estudio evalúa el impacto de la vacunación no sistemática contra neumococo en la incidencia de neumonía con derrame en niños vacunados y no vacunados de una población determinada.
- La aplicación no sistemática de PCV7 produjo un incremento de la incidencia de DPP, que retornó a los niveles previos luego de la introducción de la PCV13.
- Se destaca que la introducción de la PCV13 en los programas universales de vacunación disminuye la incidencia de neumonía con derrame y empiema.
- Es indispensable realizar una adecuada vigilancia epidemiológica para el seguimiento de la distribución de serotipos para orientar la inmunización a nivel poblacional.
Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa