• A biópsia é o padrão para o diagnóstico. No entanto, a identificação e caracterização da doença são cada vez mais precisas, por meio de melhor estratificação de risco e avanços na ressonância magnética, além do surgimento de biomarcadores.
• A vigilância ativa (controles seriados para progressão da doença) é a abordagem preferida para pacientes com câncer de próstata menos agressivo, especialmente aqueles com valores de antígeno específico da próstata (PSA) <10 ng/mL e tumores com uma pontuação de Gleason 3 + 3.
• A cirurgia e a radioterapia são tratamentos curativos para doenças circunscritas, mas têm efeitos adversos.
• Para doença metastática, a quimioterapia como tratamento inicial aumenta a sobrevida em relação à terapia de supressão androgênica sozinha. Abiraterona, enzalutamida e outras drogas podem melhorar os resultados em pacientes com câncer metastático resistente a hormônios.

O câncer de próstata é o câncer mais comum em homens nos Estados Unidos, onde aproximadamente 160.000 novos casos são diagnosticados a cada ano.^1,2 O curso lento da doença e a possibilidade de efeitos adversos do tratamento geraram discussões sobre a utilidade do rastreamento e detecção precoce.^3,4 No entanto, o câncer de próstata continua sendo a terceira principal causa de morte por câncer em homens.² No início em 2011, houve um progresso significativo na determinação do risco de desenvolver a doença e na identificação de opções de tratamento.

Os artigos relevantes foram identificados aplicando a Estratégia de Pesquisa Altamente Sensível da Cochrane para Estudos Randomizados às bases de dados PubMed e Cochrane de 1 ° de janeiro de 2011 a 31 de março de 2017. Os autores selecionaram os artigos de interesse dos médicos em geral.

♦ Estratificação do risco

O diagnóstico do câncer de próstata é baseado na avaliação microscópica do tecido prostático obtido por punção biópsia. A biópsia de próstata de rotina é realizada usando ultrassom transretal para obter 10 a 12 amostras de tecido em um padrão de grade. Ao examinar essas amostras, o patologista dá uma pontuação de Gleason primária para a característica histológica predominante e um grau secundário para a próxima característica mais frequente, ambos em uma escala de 1 a 5 com base na arquitetura microscópica e aparência das células.

Os médicos tradicionalmente estratificam o diagnóstico como risco baixo, intermediário e alto com base na soma dos padrões de Gleason, valor do antígeno específico da próstata (PSA) e estágio clínico. Devido à heterogeneidade dentro de cada grupo de risco, outras ferramentas foram criadas e validadas que podem diferenciar melhor.^7-14 Por exemplo, a estratificação de risco atualizado da National Comprehensive Cancer Network usa um sistema de 5 níveis que subdivide o baixo e alto risco.⁷

Em 2014, uma conferência de consenso revisou a classificação patológica em 5 estratos,^13,14 e 2 alterações principais foram incorporadas. Em primeiro lugar, recalibrou a classificação designando a pontuação de Gleason de 3 + 3 para câncer de grau 1. Em segundo lugar, correspondeu com mais precisão o comportamento do tumor ao diferenciar entre uma pontuação de Gleason de 3 + 4 (grau 2) e uma pontuação de Gleason de 4 + 3 (grau 3) e pontuações intermediárias de Gleason de 4 + 4,3 + 5 e 5 + 3 (grau 4) e pontuações de Gleason de 4 + 5, 5 + 4 e 5 + 5 (grau 5).

Em um estudo de validação de mais de 25.000 homens, esse sistema ofereceu a maior discriminação de prognóstico.¹⁴ Esse novo sistema de classificação foi incorporado à classificação de tumores da Organização Mundial da Saúde de 2016, que é o padrão internacional para tumores.¹³

♦ Precisão do diagnóstico da biópsia da próstata

A estratificação de risco depende da precisão da biópsia da próstata. Embora a biópsia de próstata de rotina seja a norma, este procedimento omite 21% - 28% dos tumores de próstata e tem classificação inferior em 14% - 17% .¹⁵ Vários novos biomarcadores (4Kscore, Prostate Health Index, teste de antígeno de câncer de próstata 3, ConfirmMDx) que ajudam identificar possíveis resultados falso-negativos.

Os testes para variantes do PSA estimam a probabilidade de câncer de próstata em pacientes com biópsia anterior negativa.^16,17 O teste do antígeno 3 do câncer de próstata é realizado na urina obtida após a massagem da próstata. A biópsia de próstata subsequente é negativa em 88% dos pacientes nos quais este teste foi negativo. Uma análise epigenética aplicada ao tecido de biópsia da próstata quantifica a metilação do DNA e tem um poder discriminatório semelhante.¹⁹

Novas tecnologias de imagem também aumentam a precisão do diagnóstico. O mais notável é a ressonância magnética multiparamétrica (MRI).²⁰ Quando os critérios de pontuação e relatórios padronizados (Prostate Imaging Reporting and Data System versão 2; colaboração do American College of Radiology, European Society of Uroradiology e AdMetech Foundation) são aplicados, o A ressonância magnética tem uma sensibilidade de 89% e especificidade de 73% para identificar o câncer de próstata.²¹

Biópsias direcionadas de lesões suspeitas também podem ser obtidas usando 3 abordagens: (1) fusão de imagens de ressonância magnética com ultrassom transretal usando programas computadorizados (2) biópsia percutânea durante ressonância magnética e (3) revisão visual de ressonância magnética com biópsia de próstata sequencial usando ultrassom transretal (biópsia cognitiva).

Um estudo prospectivo de 1.003 homens que se submeteram à biópsia de próstata com fusão por ultrassom e ressonância magnética vs biópsia de próstata sistemática identificou 30% mais casos de doença com uma pontuação de ≥4 + 3 (173 vs 122, respectivamente; P <0,001) e 17% menos casos de Pontuação de Gleason 3 + 3 ou doença de baixo volume com pontuação de Gleason 3 + 4 (213 vs 258; P <0,001).

A biópsia de próstata direcionada também superou a associação de biópsia sistemática e direcionada na detecção de doença de alto volume com uma pontuação de Gleason 3 + 4 ou superior).²² Em outro estudo prospectivo de 1.042 homens, 16% daqueles com ressonância magnética negativa tinham pontuação de Gleason da doença 3 + 4 ou superior na biópsia de rotina, o que não teria ocorrido apenas com a biópsia direcionada.²³

♦ Biomarcadores prognósticos moleculares e baseados em imagem

Novos biomarcadores moleculares (Decipher, Prolaris, Oncotype DX) estão atualmente disponíveis para classificar a agressividade do tumor. Usando tecido de biópsia, um escore de progressão do ciclo celular com base em 31 genes pode prever a progressão clínica e mortalidade devido ao câncer de próstata.²⁵ Uma análise de 17 genes aplicada ao tecido de biópsia pode prever o risco de anatomia patológica adversa na prostatectomia, recorrência bioquímica e metástase.²⁶

Um teste classificador genômico de 22 marcadores criado para quantificar o risco de metástase com base na amostra de prostatectomia também fornece informações prognósticas.²⁷ Esses biomarcadores moleculares podem ajudar a identificar tumor de crescimento lento classificado como Gleason score 3 + 4 ou tumores agressivos diagnosticados por biópsia como Gleason pontuação 3 + 3.

Os resultados da ressonância magnética também podem ter valor prognóstico em certas situações. Mais de 80% das lesões vistas na ressonância magnética com altos escores de Prostate Imaging Reporting e Data System contêm doença clinicamente significativa.²¹ Por outro lado, uma ressonância magnética negativa teve um valor prognóstico negativo de 84% em um grande estudo prospectivo.²³

Os resultados da ressonância magnética podem oferecer orientação para pacientes não tratados que estão sendo monitorados quanto à progressão. Em um estudo retrospectivo de 113 pacientes com câncer de próstata de risco muito baixo, aqueles com ressonância magnética negativa ou com lesões menos suspeitas tiveram um risco 24% - 29% maior de câncer na nova biópsia em relação a 45% - 100% em pacientes com lesões suspeitas na ressonância magnética.²⁸ O tópico permanece sob investigação.

♦ Atualização sobre a estratificação do câncer de próstata

Apesar de suas limitações, 99 tecnécio metil difosfonato ósseo e tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética continuam a ser recomendados para pacientes com risco de metástase (por exemplo, estágio clínico inicial T3-T4 em que o tumor se estende além da cápsula, PSA é> 20ng/ml, ou há> 10% de risco de envolvimento de linfonodos) e podem ser considerados para aqueles com evidência de possível recidiva (PSA> 0,2ng/ml após prostatectomia ou aumento de 2 ng/ml acima de seu valor mais baixo após radiação).^7,29

Há um interesse crescente em imagens moleculares ou funcionais com tomografia por emissão de pósitrons (PET). Vários radiotraçadores mostram atividade no câncer de próstata e três são autorizados pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos.^13,30

PET-CT com C-colina tem uma sensibilidade de 38% -98% e especificidade de 50% -100% dependendo do local da doença (local, linfonodo, distante) e o valor de PSA. 18F-fluciclovina PET-CT fornece sensibilidade de 89% - 100% e especificidade de 67% para câncer de próstata recorrente ou metastático. A PET-CT com fluoreto-18F tem sensibilidade de 87% - 89% e especificidade de 80%-91%, mas é limitada a metástases ósseas. PET-CT e PET-MRI com base no antígeno de membrana específico da próstata são úteis para pacientes com baixos valores de PSA e para a detecção de metástases em linfonodos regionais.

♦ Riscos concomitantes e tomada de decisão compartilhada

O tratamento sempre foi considerado de acordo com a expectativa de vida e o risco de morte por outras causas. De acordo com vários estudos randomizados, o risco de morte por outras causas excede o risco de morte por câncer de próstata.^31,32 De acordo com dados obtidos do Prostate Cancer Outcomes Study,³³ o risco de morte por câncer de próstata em 10 anos era 3% - 18% dependendo da categoria de risco, enquanto a mortalidade em 10 anos por outras causas de pacientes com doença concomitante foi de 33% ou mais.³³

As preferências e valores do paciente são cada vez mais importantes na tomada de decisões médicas.³⁴ A tomada de decisão compartilhada é um processo no qual pacientes e médicos tomam decisões conjuntas. Embora uma meta-análise de 14 estudos randomizados que investigam a tomada de decisão compartilhada tenha revelado apenas uma associação insignificante com os resultados de saúde,³⁵ estudos mais recentes demonstraram uma melhor tomada de decisão e escolha terapêutica, sugerindo a importância dessa questão.

♦ Tratamento para câncer de próstata circunscrito

A espera vigilante é o tratamento dos sintomas para fins paliativos, enquanto a vigilância ativa inclui uma série de exames complementares.

Os pacientes com câncer circunscrito (ou seja, sem nódulos regionais ou metástases identificáveis) têm três opções de tratamento: espera vigilante, cirurgia e radioterapia. O manejo expectante (monitorar a progressão do câncer, mas não realizar o tratamento) consiste em espera vigilante e vigilância ativa.³⁶

A espera vigilante é o tratamento dos sintomas para fins paliativos, enquanto a vigilância ativa inclui uma série de testes de PSA, exames físicos, biópsias de próstata ou uma combinação de todos eles para monitorar a progressão e curar aqueles que progridem para uma doença significativa. Vários estudos de coorte apoiam a utilidade dessa abordagem.

Por exemplo, o estudo de Tosoian e cols.³⁹ de 1.298 pacientes, a maioria com doença de muito baixo risco, monitorados por até 60 meses, encontrou metástases em 5 homens (0,4%) e morte por câncer de próstata em 2 (0,15%).

O estudo Prostate Test for Cancer and Treatment (ProtecT) randomizou 1.643 pacientes com câncer de próstata circunscrito para controle ativo (n = 545), cirurgia (n = 553) ou radioterapia (n = 545). Aos 120 meses, 8 de 545 homens (1,5%) no controle ativo morreram de câncer de próstata, um número que não foi significativamente diferente das 5 mortes (0,9%) após a cirurgia ou das 4 mortes (0,7%) após radioterapia.⁴¹ Esses dados apoiam a vigilância ativa como a melhor opção para pacientes com doença de baixo risco.^7,36,43

A cirurgia e a radioterapia continuam sendo tratamentos eficazes para pacientes com câncer mais significativo, como aqueles com valores de PSA> 10 ng/mL e aqueles com nódulos palpáveis ​​no toque retal. O Prostate Cancer Intervention versus Observation Trial (PIVOT) randomizou 731 pacientes para prostatectomia radical ou espera vigilante. Em pacientes com PSA> 10 ng/ml, menor mortalidade por todas as causas (48,4% vs 61,6%, respectivamente; P = 0,02) e menor mortalidade específica para câncer de próstata (5,6% vs 12,8%; P = 0,02) após a cirurgia.³¹

O estudo Scandinavian Prostate Cancer Group 4 randomizou 695 pacientes para cirurgia versus espera vigilante. Os benefícios da cirurgia tornaram-se mais pronunciados com o tempo. Entre 10 - 18 anos após o tratamento, o número a tratar para evitar uma morte com prostatectomia radical diminuiu de 20 para 8.³² Durante esse tempo, diminuições significativas na doença metastática e menos necessidade de terapia de supressão de androgênio também foram observadas.³² No estudo ProtecT, a cirurgia e a radioterapia, em relação à espera vigilante, reduziram o risco de progressão e doença metastática.

ProtecT também forneceu a primeira comparação randomizada entre cirurgia e radioterapia, onde nenhuma diferença foi encontrada na mortalidade por câncer de próstata, mortalidade geral ou metástases, mas houve uma diferença nos resultados funcionais. Por exemplo, os pacientes tratados com radioterapia tiveram melhor controle urinário e função sexual, mas mais noctúria e disfunção intestinal do que aqueles submetidos à cirurgia.^41,42

Dois estudos prospectivos relataram efeitos adversos do tratamento.^45,46 Eles encontraram diminuições de curto prazo na obstrução e irritação urinária e na função intestinal e hormonal após a radioterapia e diminuições prolongadas na função sexual e controle urinário após a cirurgia em pacientes com vigilância ativa. Em contraste, alguns pacientes experimentaram melhorias na obstrução urinária e irritação após a prostatectomia radical.^45,46 As informações fornecidas por esses dados estimulam a tomada de decisão compartilhada no tratamento do câncer de próstata.

Uma dificuldade em interpretar os dados dos estudos randomizados é que a cirurgia e a radioterapia evoluíram ao mesmo tempo. Na cirurgia, a prostatectomia radical aberta foi amplamente substituída pela prostatectomia radical robótica.

Duas metanálises de estudos observacionais sugerem que a cirurgia robótica está associada a melhores resultados de um ano na função urinária e sexual em relação à cirurgia aberta.^47,48 No entanto, em outro estudo, com 326 pacientes, a robótica da prostatectomia obteve menos sangramento e menor hospitalização tempo do que a prostatectomia aberta, mas sem diferença significativa nos resultados funcionais em 3 meses.⁴⁹

Também houve avanços tecnológicos na terapia de radiação. A radioterapia com modulação de intensidade substituiu amplamente a radioterapia conformada em 3D. Ambos usam programas computadorizados e estudos de imagem e tomografia computadorizada para seu planejamento. O primeiro emite raios não uniformes que podem se adaptar a órgãos de formato irregular e, assim, reduzir a radiação aos tecidos vizinhos e subsequentes efeitos tóxicos urinários e intestinais.^50,51 Dessa forma, é possível administrar doses maiores de radioterapia e, assim, produzir melhores resultados. ^52-54

O hipofracionamento encurta a duração do tratamento, administrando a radioterapia em doses mais altas, mas em menos sessões. Embora a eficácia desse método seja semelhante à da radioterapia tradicional,^55,56 alguns estudos relatam um ligeiro aumento nos efeitos tóxicos intestinais iniciais e urinários tardios.^57,58

A radioterapia estereotáxica é uma forma extrema de hipofracionamento que oferece radioterapia por feixe externo em 5 a 7 sessões usando planejamento e monitoramento especializado em imagens. Estudos de fase 2 indicam controle comparável do câncer em curto prazo, mas potencial para maiores toxicidades urinárias.⁵⁹ Alguns centros relatam resultados favoráveis ​​com braquiterapia de alta taxa de dose.⁶⁰

Ao contrário da braquiterapia de baixa taxa de dose (sementes radioativas permanentes), este método fornece altas doses de radiação por meio de sondas temporárias ao longo de várias sessões. Um estudo randomizado que avaliou a adição de braquiterapia de alta taxa de dose à radioterapia de feixe externo em 218 pacientes demonstrou maior melhora local com doses menores do que as usuais.⁶¹

O tratamento focal dos tumores também foi realizado com crioterapia, ultrassom focalizado de alta intensidade, excisão a laser, braquiterapia ou outras formas de energia. Os estudos de coorte tendem a incluir pacientes com tumores menos agressivos, mas as taxas de sucesso são variáveis, com tumores residuais em 5,1% - 45,9% dos casos.⁶²

As diretrizes recomendam a co-administração de terapia de supressão de androgênio (AST) para pacientes recebendo radioterapia, especialmente aqueles com doença significativa.⁷ Estudos randomizados confirmaram a utilidade do tratamento de 6 meses com AST para doença de risco intermediário e ≥ 24 meses para doença de alto risco de doença.^63,64

Para pacientes tratados com cirurgia, estudos clínicos apoiam a utilidade da radioterapia complementar para controle local e recorrência bioquímica naqueles com anatomia patológica adversa (por exemplo, doença T3, margens positivas).^65,66 É necessário conversar sobre o assunto. pacientes, antes e após a cirurgia.

♦ Tratamento para câncer de próstata metastático

A supressão androgênica continua a ser o tratamento de primeira linha para pacientes com câncer de próstata metastático, embora possa ter efeitos tóxicos. Além de efeitos adversos comprovados (diminuição da densidade óssea, alterações metabólicas, disfunção sexual, ondas de calor), morbidade cardíaca e disfunção cognitiva foram relatadas.^68,69 A administração intermitente de AST também foi investigada. Uma meta-análise relatou a não inferioridade desse método em relação à AST contínua com relação à progressão da doença, sobrevida específica do câncer e sobrevida global.⁷²

Dois ensaios clínicos randomizados apontaram para a importância emergente do docetaxel, que antes era reservado para pacientes que não respondiam ao TSA. Em um deles (ChemoHormonal Therapy Versus Androgen Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in Prostate Cancer, CHAARTED),⁷³ docetaxel aumentou a sobrevida mediana de 44,0 para 57,6 meses em 790 pacientes com doença metastática e atrasou a progressão de 11, 7 a 20,2 meses.

No outro (terapia sistêmica no avanço ou câncer de próstata metastático: avaliação da eficácia do medicamento, STAMPEDE) 74 em 2962 pacientes com câncer de próstata localmente avançado ou metastático, o docetaxel aumentou o tempo de recorrência bioquímica, progressão ou morte devido ao câncer de próstata em 17 meses e sobrevida global em 10 meses.⁷⁴ Em ambos os estudos, a tolerabilidade ao docetaxel foi boa.^73,74

Em muitos casos, o câncer de próstata metastático não responde ao TSA. Para esses pacientes, existem inúmeros medicamentos e inovações terapêuticas que melhoram a sobrevida e a qualidade de vida em estudos randomizados.^75-82

Duas dessas drogas atuam no eixo do andrógeno: o acetato de abiraterona inibe a biossíntese de andrógeno, enquanto a enzalutamida interfere nos sinais do receptor de andrógeno.^75,76,79,80

Sipuleucel-T, uma imunoterapia celular autóloga, é a primeira vacina contra o câncer licenciada pelo FDA nos Estados Unidos, que, em comparação com o placebo, aumentou a sobrevida média em 4,1 meses. Este tratamento é para pacientes assintomáticos ou minimamente sintomáticos e é mais eficaz quando administrado a pacientes com baixos valores de PSA.^82,83 O cabazitaxel aumentou a sobrevida média em 2,4 meses, mas teve muitos efeitos tóxicos (neutropenia, diarreia).⁷⁷

A saúde óssea é outro alvo terapêutico no tratamento do câncer de próstata metastático que não responde ao TSA. Denosumab, um anticorpo monoclonal humano, promove a formação e disseminação de osteoclastos. Em relação ao ácido zoledrônico, que é o tratamento preventivo usual para pacientes com castração e câncer de próstata recorrente e metástases ósseas, o denosumabe atrasou o primeiro episódio ósseo em 3,6 meses com efeitos tóxicos semelhantes, mas com maior facilidade de administração.⁸⁰

O rádio 223 emite partículas α que se ligam seletivamente às metástases ósseas e prolongam a sobrevida média em 3,6 meses e o tempo até o primeiro episódio relacionado ao esqueleto em 5,8 meses, em comparação com o placebo. Da mesma forma, com o raio 223, a diminuição da qualidade de vida foi mais lenta em alguns pacientes.⁸¹

O tratamento multimodal e a medicina de precisão podem surgir como descobertas futuras para o câncer de próstata. Dados recentes sugerem que pacientes com envolvimento de linfonodos podem se beneficiar da radioterapia além do TSA.^84,85

O tratamento do câncer de próstata metastático pode ser cada vez mais adaptado à biologia molecular do tumor de cada paciente. Com base em estudos recentes, o reparo de defeitos de DNA em aberrações genéticas (por exemplo, BRCA1, BRCA2) pode ser usado para selecionar tratamentos mais eficazes.^87,88

♦ Sobrevivência em relação ao  câncer de próstata

O treinamento do assoalho pélvico pode ajudar a restaurar o controle urinário em pacientes com incontinência pós-prostatectomia.

A sobrevida em 5 anos do câncer de próstata é próxima a 100% ^{2,31-33,41,89} e quase todos os pacientes terão que enfrentar as sequelas de seu diagnóstico e tratamento. A American Cancer Society criou recomendações para a sobrevivência ao câncer de próstata (ou seja, a vida e a saúde dos pacientes após o tratamento).⁸⁹ Essas recomendações incluem promoção da saúde, vigilância e rastreamento do câncer, bem como informações sobre fardos físicos e psicossociais, apoio social e saúde coordenação do cuidado.

Apoios farmacológicos, psicológicos e comportamentais deverão ser disponíveis para reduzir o sofrimento ou desconforto que pode ocorrer durante a sobrevivência. Para os pacientes afetados, os inibidores da fosfodiesterase tipo 5 podem melhorar a função sexual, e a terapia do parceiro ou de grupo pode ajudar a melhorar a experiência sexual.^90-93

O treinamento do assoalho pélvico pode ajudar a restaurar o controle urinário em pacientes com incontinência após prostatectomia.^94,95 Dieta e exercícios são benéficos para a qualidade de vida, especialmente para aqueles que recebem AST para doença metastática.^96,97 A terapia comportamental também pode ser útil.^98,99

Os avanços no diagnóstico e tratamento do câncer de próstata melhoram a capacidade de estratificar os pacientes de acordo com o risco e permitem que os médicos recomendem o tratamento com base no prognóstico do câncer e na preferência do paciente. O tratamento inicial com quimioterapia pode melhorar a sobrevida em comparação com o tratamento de privação de androgênio. Abiraterona, enzalutamida e outros medicamentos podem melhorar os resultados em pacientes com câncer de próstata metastático resistente à terapia hormonal tradicional.

Resumo e comentário objetivo: Dr. Ricardo Ferreira