Introducción

La mayoría de las drogas que alteran la función mental, ya sea con fines recreativos o para tratar trastornos mentales, afectan la transmisión sináptica. Algunos fármacos remodelan el potencial de acción alterando la liberación del neurotransmisor; otros antagonizan o potencian el efecto de un neurotransmisor sobre la proteína receptora sináptica.

Otras drogas inhiben la recaptación del neurotransmisor del espacio extracelular, lo que prolonga su acción en la sinapsis. Esto conduce naturalmente a la idea de que los trastornos del pensamiento, la atención y el estado de ánimo son fundamentalmente trastornos de la sinapsis. Además, presenta un fundamento para tratar los trastornos mentales mediante la farmacoterapia de la sinapsis.

La razón de ser sigue siendo el venerable modelo de la regulación fisiológica, la homeostasis, donde se supone que cada parámetro debe mantener un cierto valor fijo y estable. Un valor superior o inferior se considera "inapropiado" (un desvío o defecto) y, por lo tanto, potencialmente una causa de desorden y un objetivo lógico para el reajuste terapéutico.

Supuestamente, el funcionamiento normal requiere de varios parámetros sinápticos para mantener sus valores establecidos, mientras que los trastornos mentales supuestamente resultan de valores "inapropiados" de esas variables.

Ciertas neuronas pueden liberar demasiado neurotransmisor; otras pueden liberar muy poco. La acción de un neurotransmisor puede ser demasiado débil o demasiado intensa; o puede ser demasiado breve o demasiado prolongada. Tales son los valores hipotéticos "inapropiados" que las drogas deben corregir.

Los defensores de esta teoría a menudo analogizan el trastorno mental con la diabetes tipo 1, en la que la glucosa sanguínea "inapropiada" es causada por la deficiencia de insulina y ese trastorno se controla al administrar la hormona exógena.

Para los trastornos cognitivos no hay evidencia de un valor "inapropiado" de ningún parámetro sináptico

Pero la analogía no se sostiene.

Para los trastornos cognitivos no hay evidencia de un valor "inapropiado" de ningún parámetro sináptico. La búsqueda continua dentro de las sinapsis individuales, los circuitos locales y las grandes áreas del cerebro, y eventualmente el análisis genético asociará ciertos trastornos mentales a variantes moleculares de un canal de iones particular o a un receptor de cierto neurotransmisor. Pero esto probablemente explique solo una pequeña fracción de los trastornos comunes, y hasta entonces no hay nada específico para corregir mediante la farmacoterapia.

Homeostasis vs Allostasis

Sin embargo, hay una falla más profunda en el modelo de la homeostasis. La regulación fisiológica eficiente no intenta mantener un parámetro en un punto fijo establecido. Por el contrario, la demanda fluye constantemente, por lo que un valor fijo a menudo sería demasiado bajo para lo que se necesita o, por el contrario, sería demasiado alto. Además, una estrategia para regular el cambio del punto de ajuste creado introduciría demoras: el valor del parámetro a menudo sería diferente y el ajuste llegaría cuando la demanda ya había pasado.

La estrategia de regulación predictiva se ha denominado alostasis, que significa "estabilidad" a través del cambio

Una estrategia más eficiente es que el cerebro monitoree continuamente muchos parámetros y use su conocimiento almacenado para predecir qué valores serán los más necesarios; luego los establece rápidamente al controlar los sistemas neuroendócrino y autonómico. Esta estrategia de regulación predictiva se ha denominado alostasis, que significa "estabilidad" a través del cambio"^1,2.

Mientras que la homeostasis espera errores y luego los corrige (reactiva), la alostasis usa el conocimiento previo, tanto innato como aprendido, para prevenir errores y minimizarlos (predictiva).

Los valores de los parámetros varían ampliamente por encima y por debajo de la media, pero no porque sean "inapropiados". Más bien, se debe a que el cerebro predice cambios en la necesidad y vuelve a sintonizar los parámetros para mantenerlos de manera correcta.

Reconsidere la glucosa frente a la insulina: cuando usted está sentado frente a la computadora, el cerebro predice una necesidad modesta de absorción de glucosa por el músculo y una modesta necesidad de insulina, lo que permite esa captación. Entonces, el cerebro controla los sistemas neuroendócrino y autonómico para establecer los niveles bajos.

Cuando el cerebro decide jugar al tenis, predice una mayor demanda metabólica. Luego aumenta la glucosa en sangre y la insulina a través de mecanismos neuroendócrinos y autonómicos. Anticipando la competencia atlética intensa, el cerebro puede elevar momentáneamente la glucosa a niveles diabéticos que se derraman en la orina (glucosuria).

Un paciente diabético aprende a imitar la regulación predictiva “natural” del cerebro autoadministándose una dosis de insulina justo antes del tenis y antes de una comida, y esto funciona hasta cierto punto.

Sin embargo, el cerebro lo hace mucho mejor porque monitorea continuamente los niveles de todos los metabolitos clave y de las hormonas. Los circuitos neuronales integran estos datos en tiempo real junto con la temperatura del cuerpo y del cerebro, la temperatura ambiente, la humedad y las estimaciones de la habilidad del oponente.

Los circuitos efectores coordinan y controlan continuamente múltiples las salidas (output). En consecuencia, cuando los valores de los parámetros fluctúan por encima o por debajo de la media, reflejan las mejores predicciones calculadas por el cerebro de lo que el cuerpo está por necesitar en todos los niveles. De este ejemplo, tomamos 3 puntos.

De esta forma, los ajustes podrían reflejar todos los cálculos normales en la escala de tiempo normal. Aunque esto es imposible para la diabetes, funciona bien como la terapia principal para un trastorno neurológico, el síndrome de Parkinson.

A medida que las neuronas especializadas para liberar el transmisor dopamina mueren gradualmente, sus sinapsis se pierden en muchas regiones cerebrales, incluidas la corteza frontal, el cuerpo estriado y la retina. La pérdida de la liberación de dopamina en sitios críticos en un tiempo crítico claramente causa que tengan síntomas parkinsonianos.

La terapia administra un precursor molecular que las neuronas convierten en dopamina y luego liberan en las sinapsis restantes. Las neuronas continúan modulando la liberación de dopamina a través de sus circuitos establecidos con su sincronización natural. Debido a que esta terapia utiliza los mecanismos existentes de regulación predictiva, puede ser sustancialmente efectiva siempre que se mantengan suficientes neuronas dopaminérgicas.

Lecciones para tratar trastornos mentales

Primero, dado que la fisiología normal requiere que todos los parámetros varíen, será difícil identificar las causas de la psicopatología a nivel sináptico. ¿Las sinapsis o los circuitos fluctuarán de forma diferente al generar pensamientos benignos o malvados? ¿Hay algún parámetro sináptico deficiente cuando la atención cambia fácilmente y es excesiva cuando persiste?

Parece tan probable que el sistema controlador de la atención simplemente responda apropiadamente a las instrucciones de otras regiones del cerebro. Aunque las drogas pueden proporcionar algún alivio sintomático, hasta que se demuestre que los déficits sinápticos específicos causan trastornos mentales importantes, la farmacoterapia carecerá de una base racional.

En segundo lugar, cualquier tratamiento que intente sujetar un parámetro clave a un nivel promedio en todo el cerebro en una sola escala de tiempo tenderá a reducir las variaciones sinápticas esenciales para el pensamiento, la atención y el estado de ánimo normales. Tal embotamiento puede empeorar las cosas. De hecho, esto explica ciertos efectos comunes de las farmacoterapias sinápticas (aplanamiento emocional).

Estos no son "efectos secundarios" como comúnmente se los llama; más bien son exactamente lo que predice el modelo de alostasis y de la  pérdida de su función adaptativa y predictiva con el tratamiento.

Tercero, el modelo de alostasis sugiere una definición de principios de la salud mental: como la capacidad de respuesta de la mente consciente e inconsciente a la gama completa de señales de muchas fuentes: pensamientos actuales, recuerdos personales y familiares, recuerdos y apetitos innatos.

El trastorno mental es lo opuesto: es la capacidad reducida para responder a las demandas. El paciente está siendo atrapado en un pensamiento: una voz convincente; o un miedo a la contaminación; o un estado de ánimo como la depresión. Esto sugiere un objetivo terapéutico de acuerdo con esos principios: restaurar la capacidad de respuesta a la gama completa de señales que constituyen la demanda adaptativa de una vida “normal”.

Restaurando la responsividad

Para explotar, como en la terapia de Parkinson, el funcionamiento natural de los mecanismos sinápticos, las terapias basadas en estos principios deben usar los mecanismos naturales para la regulación predictiva.

Estos implican la actualización continua de las fuentes de  conocimiento del ambiente externo e  interno (señales); es decir, el aprendizaje continuo que implica la remodelación permanente de los circuitos neuronales. El cerebro adulto continúa generando nuevas sinapsis. Por lo tanto, la respuesta a la salud mental implica tanto el aprendizaje como el olvido.³

Para aprender un nuevo comportamiento debemos repetirlo, y para provocar la repetición, el cerebro emplea un circuito especial. Si el comportamiento proporciona una recompensa mayor a la predicha, este circuito administra un pulso de dopamina más otros neuroquímicos que incluyen opioides endógenos, al cuerpo estriado y al cortex frontal.⁴

Con este pulso experimentamos un breve placer, y para obtener otro pulso, repetimos el comportamiento. Es decir, practicamos. Para aprender, sin embargo, la práctica sola es insuficiente.

Remodelar un circuito también requiere de un estado de plasticidad donde las sinapsis sean sensibles a las señales químicas como el factor de crecimiento derivado del cerebro, que les permite crecer o reducirse. La plasticidad se ve reforzada por diversas actividades, incluido el ejercicio físico⁵ y esto sugiere un enfoque basado en los principios básicos para mejorar un trastorno mental.

Conclusiones

La estrategia de "Práctica + Plasticidad" puede no reparar una molécula variante que contribuye a un trastorno mental. Por otro lado, los circuitos neuronales, en la reestructuración para mejorar sus predicciones, cambian constantemente sus patrones de expresión génica y modifican constantemente las estructuras de las proteínas sinápticas, por ejemplo, al alterar los niveles de fosforilación.

Entonces la estrategia de práctica + plasticidad ofrece infinitas oportunidades para mejorar la salud mental mediante la reestructuración a nivel molecular del circuito para expandir el rango de capacidad de respuesta adaptativa al ambiente.