O conceito de estresse permeia nossa cultura em vários níveis. É um estado exigente, às vezes opressor, acompanhado de emoções negativas. Foi descrito como a resposta de "lutar ou fugir" a uma ameaça (resposta adaptativa a um estímulo ambiental). Atualmente, é considerada uma resposta biológica negativa, resultante de vários mecanismos adaptativos que melhoram a sobrevivência.

É aceito que a biologia do estresse não é simplesmente um “sistema emergencial”, mas sim um processo contínuo: o corpo e o cérebro se adaptam às experiências diárias, estressantes ou não. Na resposta alterada, há falta ou falha de aderência ao ciclo circadiano e ao ambiente, repleto de pessoas, ruídos e perigos. O estresse crônico incontrolável não é apenas negativo, mas pode se tornar tóxico, prejudicando a saúde física e mental. Por esta razão, "bom estresse" foi diferenciado de "mau estresse".

Nesta visão, se aceita o conceito de alostase e alostática carga/sobrecarga, o qual se refere ao processo ativo de adaptação e manutenção de estabilidade (ou homeostase) através da produção de mediadores (cortisol) que promovem a adaptação. No entanto, se as perturbações no ambiente são implacáveis, o ponto de ajuste de equilíbrio deve ser alterado para um "novo normal", o que pode ser caro para o corpo.

A “carga alostática” refere-se ao preço que o corpo paga por ser forçado a se adaptar a situações psicossociais ou físicas adversas.

Esse conceito implica que o cérebro, como centro da resposta à experiência, integra informações sobre o ambiente interno e externo e molda as respostas, tanto sistêmicas quanto comportamentais.

O cérebro é um órgão vulnerável que pode ser danificado por estresse tóxico, mas também possui plasticidade adaptativa e resiliência. As adaptações neurais ao ambiente se acumulam ao longo da vida, e a função cerebral mais tarde na vida resulta de experiências e alterações epigenéticas que ocorrem antes da concepção. O nível molecular, os circuitos neurais e o nível endócrino são de grande importância.

Da mesma forma, distúrbios psiquiátricos, viciantes e neurológicos são frequentemente desencadeados ou agravados por estressores da vida. A biologia do estresse representa um trampolim para a pesquisa translacional em toda a gama de distúrbios cerebrais.

O cérebro é um órgão primário que percebe e responde ao que é estressante para um indivíduo. A principal função do cortisol e outros mediadores da alostase é promover a adaptação. No entanto, o uso excessivo e/ou desregulação entre os mediadores da alostase levam à carga alostática (ou sobrecarga) e aceleram os processos de doença, como doenças cardiovasculares, diabetes e distúrbios afetivos. Três regiões límbicas do cérebro são vistas.

A cascata de eventos que leva a uma resposta adaptativa ao estresse é bem conhecida. Um estímulo novo, inesperado ou ameaçador, que ocorre de forma aguda, interna ou externamente ao corpo, desencadeia respostas cerebrais apropriadas a esse estímulo. Além da codificação sensorial, existe uma resposta afetiva que classifica o estímulo como marcante, relevante, positivo ou, às vezes, ameaçador.

A via final comum dessa resposta afetiva ocorre no núcleo paraventricular do hipotálamo, onde ativa a liberação do hormônio liberador de corticotropina e vasopressina arginina, que por sua vez estimula a liberação do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) da glândula pituitária anterior, levando à síntese e liberação de glicocorticóides do córtex adrenal. Existem também fatores hipotalâmicos que liberam ACTH da região anterior da hipófise.

O estudo do estresse começou com a descoberta em 1968 de receptores de esteróides adrenais putativos no hipocampo. A descoberta desses receptores estendeu a ação hormonal além do hipotálamo para uma região do cérebro conhecida por intervir na aprendizagem e na memória, preparando o terreno para uma conceituação muito mais ampla.

Atualmente, sabe-se que o impacto dos glicocorticóides no cérebro é mediado por 2 receptores principais, os receptores de glicocorticóides (GR) e os receptores de mineralocorticóides (MR). Ambos são fatores de transcrição cuja ativação influencia a regulação positiva ou negativa da expressão de seus genes-alvo.

Uma resposta saudável a um estresse agudo requer tanto a ativação da resposta rápida e vigorosa que leva à síntese e liberação de glicocorticóides, quanto um meio eficaz de encerrar essa resposta ao estresse, para evitar sobrecarregar o sistema com poderosas ações dos hormônios do estresse. 

Essa terminação depende de um mecanismo de feedback negativo que ocorre em vários níveis (hipófise, núcleo paraventricular do hipotálamo e especialmente o hipocampo, rico em RG, mas no qual a variação diurna dos glicocorticóides induz o sistema a cancelar a resposta do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, em vez de atuar como termostato.

Considera-se que existe uma via sináptica do hipocampo ao núcleo paraventricular, com uma estação retransmissora no núcleo leito da estria terminal. As lesões ao longo dessa via levam à superexpressão do mRNA do hormônio liberador de corticotropina no núcleo paraventricular e a uma longa duração da resposta ao estresse.

Fatores ambientais e psicossociais que perturbam o hipocampo também podem levar a níveis excessivos de glicocorticóide, que por sua vez podem aumentar os danos ao hipocampo.

A identificação de receptores para "hormônios do estresse" no hipocampo levou a outros conceitos. Além do hipocampo, esses receptores foram encontrados para expressar e agir em outras regiões do cérebro envolvidas na cognição e emoção, como a amígdala e córtex pré-frontal, e estressores agudos e crônicos foram encontrados para causar plasticidade estrutural adaptativa dentro regiões cerebrais interconectadas.

A plasticidade adaptativa é um termo que descreve como o estresse crônico pode remodelar o cérebro de forma neuroprotetora, causando retração dendrítica e perda de sinapses em áreas que são altamente sensíveis ao estresse, como o hipocampo, a amígdala medial e a córtex pré-frontal medial, ao mesmo tempo causando a expansão dos dendritos e novas sinapses em outras áreas, como a amígdala basolateral e o córtex orbitofrontal.

Essas mudanças morfológicas favorecem alterações de comportamento, funções autonômicas e neuroendócrinas, adequadas para enfrentar estressores contínuos.

Quando as condições melhoram, o cérebro saudável mostra resiliência e se recupera, embora tenha sido observado que essa não é uma reversão verdadeira. No entanto, se as demandas relacionadas ao estresse continuarem, o cérebro pode "atolar", ou seja, não se adapta estrutural ou funcionalmente, mesmo quando os estressores externos diminuem, levando a condições patológicas, nas quais é necessária uma intervenção externa.

Alguns exemplos seriam ansiedade clínica ou depressão maior, que podem começar com uma resposta apropriada a um evento estressante, mas se tornam desajustadas quando persistem e se tornam crônicas. Isso demonstra o conceito de que existe uma função em forma de U invertido para as ações ideais dos glicocorticóides e outras moléculas de sinalização em resposta ao estresse.

As ações dos hormônios e experiências em geral resultam na regulação epigenética da informação genética que leva a diferenças, mesmo entre gêmeos idênticos. A perspectiva epigenética do curso de vida deixa claro que a vida é uma via de mão única onde as influências, mesmo antes da concepção até a idade adulta, determinam as trajetórias de saúde ou risco de doença.

A trajetória de vida de um indivíduo pode ser modificada por experiências que serão registradas como positivas ou negativas, dependendo da resposta adaptativa do sujeito. Essas experiências (intervenções) podem ocorrer ao longo da vida, mas são particularmente poderosas durante as “janelas de oportunidade”, como o desenvolvimento fetal, a primeira infância e a adolescência.

Ainda há muito a saber sobre os mecanismos moleculares, celulares e de circuitos que fundamentam esse processo dinâmico, mas pode-se partir da base de conhecimento básica, que é a existência de uma "organização molecular" que desempenha um papel fundamental na neurodesenvolvimento e plasticidade vitalícia.

Os glicocorticóides e fatores de crescimento representam exemplos daqueles organizadores moleculares que afetam o desenvolvimento, a expressão gênica e o impacto epigenético do meio ambiente, na biologia do estresse e enfrentamento.

Os GR e as ressonâncias magnéticas dos hormônios corticosteroides são fatores de transcrição dependentes de ligantes que residem principalmente no citoplasma. A interação com ligantes glicocorticóides faz com que os receptores atuem como um lançador no núcleo, modulando as taxas de transcrição dos genes alvo.

Apesar dessa modulação, os pesquisadores descobriram mecanismos celulares e moleculares adicionais (não transcricionais) pelos quais os glicocorticóides afetam os processos do núcleo à superfície celular, incluindo as mitocôndrias, que causam a remodelação estrutural dos neurônios.

Os glicocorticóides são de grande importância em regiões específicas do cérebro e em animais, foi demonstrado que seu cancelamento por todo o cérebro causa um desequilíbrio endócrino significativo, com níveis elevados de corticosteróides e alterações no metabolismo energético e controle de peso, associados a alterações em hormônios como leptina e insulina.

A pesquisa genética, juntamente com o estudo da regulação do GR nos níveis genômico e epigenético e nos níveis de expressão gênica, estabeleceram a importância desses receptores na regulação das emoções e da emocionalidade, mesmo em termos de reatividade dinâmica ao meio ambiente, ambiente social e desenvolvimento inicial.

Dada a natureza contínua, poderosa e dinâmica da biologia do estresse, não é surpreendente que a desregulação do sistema de estresse e o aumento da carga alostática desempenhem um papel em muitos transtornos psiquiátricos.

Na verdade, os transtornos afetivos, incluindo depressão maior, bipolar, ansiedade, pânico e transtorno de estresse pós-traumático, podem ser vistos como transtornos de estresse, nos quais os principais circuitos neurais que regulam a reatividade ao estresse não funcionam de maneira ideal. Embora hereditária em vários graus, a natureza da vulnerabilidade a esses transtornos está relacionada à forma como o indivíduo responde ao ambiente.

Todos os seres humanos carregam um número maior ou menor de fatores de risco genéticos para depressão maior. Ressalta-se que os achados de um importante estudo mostram que na depressão há desregulação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. O modo como essas influências genéticas se desenvolvem depende do ajuste fino e da plasticidade da resposta ao estresse, pela trajetória de desenvolvimento do indivíduo e das experiências de vida.

Os autores afirmam que: Embora o cérebro desempenhe um papel fundamental em orquestrar e ajustar a capacidade de resposta ao estresse, é importante lembrar que ele também é alvo de mudanças corporais, que são um tipo importante de estresse proximal contínuo e às vezes tóxico.

A demonstração do impacto do estresse tóxico e da depressão no cérebro humano envolveu tanto a estrutura quanto a função do cérebro, acompanhada pela contração do hipocampo, como pode ser visto na ressonância magnética funcional. A pesquisa mostrou a importância do hipotálamo não apenas na depressão e no estresse, mas também em outras funções cruciais para a motivação e a afetividade.

Ressaltando ainda mais a natureza insidiosa do transtorno de estresse é a desregulação de várias famílias de genes relacionadas ao desenvolvimento, reparo celular e fatores de crescimento. Uma família de genes que está ligada à ansiedade e à depressão também mostrou estar ligada à capacidade de resposta emocional, vulnerabilidade e resiliência.

No geral, a combinação de estudos de neuroimagem humana e análises post-mortem revelam que os transtornos afetivos relacionados ao estresse têm um impacto mais amplo no cérebro do que o estimado anteriormente: eles afetam a conectividade em várias regiões do cérebro e afetam vários circuitos, tipos de células e moléculas.

Talvez tudo isso se deva à alteração da neuroplasticidade adaptativa que não compensa o estresse contínuo.

Essa falha tem consequências neuronais e comportamentais, que por sua vez requerem esforços cada vez maiores de adaptação e compensação, até que esses mecanismos falhem, expressando-se como um transtorno devastador.

Glicocorticóides, aminoácidos excitatórios e outros mediadores e processos operam de forma bifásica não linear para promover a plasticidade adaptativa, por um lado, e para resiliência e promover danos, por outro. A falta de resiliência após experiências estressantes requer intervenção externa, como é o caso dos transtornos afetivos.

A imagem que emerge dos estudos neurobiológicos da depressão, juntamente com os resultados das análises epidemiológicas, evidencia a interação entre a biologia do estresse e a saúde em geral , fortemente influenciada pelo contexto social.

Isso envolve todo o curso da vida, onde a pobreza, bem como outras formas de adversidade no início da vida, abuso e negligência aumentam desproporcionalmente o risco de diabetes, depressão, doenças cardiovasculares, abuso de substâncias e, posteriormente, demência, aumentando assim a miséria humana e os custos dos cuidados de saúde.

Por outro lado, o hipocampo e as regiões cerebrais interconectadas, como a amígdala e o córtex pré-frontal, apresentam efeitos associados na estrutura e na função.

A soma de todas as experiências pode se tornar restritiva e, da mesma forma, minar o funcionamento ideal, a capacidade adaptativa, o enfrentamento e a remodelação do cérebro, de forma contínua ou proporcionando oportunidades de mudança. Na verdade, vários estudos revelaram o impacto positivo de atividades como exercícios regulares e aprendizado intenso, na melhora do volume e da atividade do hipocampo e na mediação de maior resiliência ao estresse.