Visión de conjunto

El cerebro es el órgano central de la respuesta al estrés y es vulnerable pero resiliente; se comunica recíprocamente en un diálogo cruzado con el resto del cuerpo. Este artículo explica los conceptos de alostasis y de carga alostática y cómo afectan epigenéticamente los procesos neurales y sistémicos a lo largo del curso de la vida.

Los conceptos revelan cómo el cerebro y el cuerpo se influyen mutuamente durante el curso de los trastornos psiquiátricos y de sus frecuentes multimorbilidades, un aspecto que requiere de mayor reconocimiento en la matriz de los criterios de investigación dominantes.

Las experiencias estresantes pueden precipitar trastornos como la esquizofrenia, la enfermedad bipolar, la ansiedad y depresión mayor. El cerebro percibe y determina lo que es amenazador así como el comportamiento y respuestas fisiológicas frente al estresor, que no sólo se utilizan para la adaptación ("alostasis") sino también contribuyen a la fisiopatología ("carga alostática / sobrecarga ") cuando esas respuestas son sobreutilizadas y disreguladas.

Los comportamientos promotores de la salud son un componente esencial para una alostasis exitosa junto con un sueño y función circadiana normales y una función energética eficiente. Los comportamientos deletéreos para la salud contribuyen a una sobrecarga alostática.

La alostasis se refiere a la estrategia de adaptación y supervivencia que promueve múltiples procesos sistémicos y neurales que se activan por experiencias nuevas y potencialmente amenazadoras. Por mediadores, nos referimos no sólo al cortisol y a la adrenalina, sino también al sistema nervioso parasimpático, a las citoquinas pro y anti-inflamatorias y a las hormonas con acciones metabólicas. Por otra parte, el cerebro utiliza la interacción de mediadores para alterar los circuitos y las funciones neuronales^3,5.

La carga y sobrecarga alostática representan los grados de un efecto acumulativo en el cuerpo y el cerebro, son términos que reconocen que los mismos mediadores, cuando son excesivamente utilizados y desregulados entre sí (por ejemplo, demasiado o muy poco cortisol o inflamación, o insuficiente tono parasimpático o resistencia a la insulina), causa una fisiopatología, en especial si se sostiene en el tiempo¹. Esto representa estados alostáticos de disregulación de la actividad en el cerebro y el cuerpo que pueden ocurrir en el desarrollo de enfermedades psiquiátricas y conducir a la sobrecarga alostática.

No es posible “volver el reloj hacia atrás” después de una experiencia estresante y es más apropiado hablar de “resiliencia” o de “recuperación” que de “reversión”

Los mecanismos cerebrales de plasticidad alostática y las influencias hormonales proporcionan a los cerebros adultos, así como a los cerebros en desarrollo, una notable capacidad de adaptación a través de la plasticidad estructural y funcional en respuesta al estrés y otras experiencias, incluyendo el reemplazo neuronal, la remodelación dendrítica y el turnover o remplazo de sinapsis.

Los cambios en la arquitectura neural influencian no solo el comportamiento sino también la fisiología sistémica que se retroalimenta con el cerebro de manera epigenética⁵. Estos cambios epigenéticos se refieren a la regulación de la expresión de genes mediante la vía de procesos moleculares que promueven cambios post-traslacionales de histonas, metilación de bases del ADN, acciones de regulación de la transcripción del ARN mediante separación y edición.  Los elementos transponibles representan hasta el 40% del genoma humano y desempeñan un papel importante en la regulación del estrés y el envejecimiento del cerebro humano ^3-5.

Por lo tanto no es posible “volver el reloj hacia atrás” después de una experiencia estresante y es más apropiado hablar de “resiliencia” o de “recuperación” que de “reversión”, las cosas no serán como eran antes. Sin embargo las alteraciones en la estructura y función neuronal pueden parecer como que presentan “reversión” pero ya no serán las mismas que antes.

En el corto plazo, ya sea por un incremento del miedo, la vigilancia o la ansiedad en un ambiente amenazante, estos cambios pueden resultar adaptativos. No obstante, si la situación amenazante se supera pero el estado conductual y de los circuitos neurales persisten “atascados”, esa maladaptación requiere de una intervención combinada de fármacos y terapias conductuales para “desatascarlas”, como en los casos del trastorno crónico de ansiedad, o el trastorno depresivo mayor ^{1 3 5}.

La plasticidad estructural y funcional alostática es particularmente evidente en el hipocampo, una estructura clave para la memoria espacial y episódica y la regulación del humor en la que se han reconocido los tres tipos de plasticidad estructural mediante investigaciones con metodologías que emplearon abordaje morfológico, molecular, farmacológico, electrofisiológico y conductual.

El hipocampo fue la primera estructura cerebral por fuera del hipotálamo en la que se encontraron receptores de hormonas sexuales y del stress y constituyó la puerta de entrada para el estudio de la sensibilidad hormonal del resto del cerebro³.

La amígdala, que es mediadora del miedo, la ansiedad y la agresión con la corteza prefrontal, importante para la memoria de trabajo, las funciones ejecutivas y la regulación celular, también muestra plasticidad estructural. Las neuronas basolaterales de la amígdala expanden sus dendritas en el stress crónico⁵, mientras que las neuronas de la región prefrontal media y las del hipocampo muestran contracción de las dendritas durante la misma experiencia estresante⁷.

Los aminoácidos excitatorios y el factor neurotrófico derivado del cerebro son mediadores de la plasticidad alostática a través de los endocanabinoides, el factor liberador de corticotrofina, noradrenalina, serotonina y otros mediadores celulares y procesos ^{3 5}. Estos mediadores proveen el fundamento para desarrollar tratamientos más efectivos y que produzcan un alivio más rápido de la depresión y un enlentecimiento de la demencia ^{2 3 4 5}.

Los disruptores de los ritmos circadianos afectan tanto al cerebro como a la fisiología sistémica conduciendo al acortamiento de las neuronas prefrontales, a la rigidez cognitiva así como a la resistencia a la insulina y a la leptina¹. Las alteraciones del sueño deterioran en equilibrio simpático / parasimpático, incrementan la inflamación sistémica y la regulación de la glucosa ^{1 3 7}.  La diabetes y la resistencia a la insulina son factores de riesgo de depresión y demencia². Diabetes

Las mitocondrias, que tienen su propio AND heredado de la madre, son sensibles a los glucocorticoides y a los estrógenos regulando el secuestro de calcio y el balance de radicales libres con lo que hacen su propia contribución a la alostasis, a la carga alostática y a la sobrecarga⁵.

Existen importantes diferencias entre los sexos en el modo mediante el cual el cerebro responde a los estresores y en la plasticidad estructural y funcional⁷lo que contribuye al concepto de que hombres y mujeres en las estrategias que emplean antes las mismas situaciones³.  El cerebro entero tiene diferencias respecto de los receptores de hormonas sexuales³.

Finalmente, la pobreza y la adversidad en etapas tempranas de la vida interaccionan con alelos de ciertos genes que afectan al cerebro y el resto del cuerpo por mecanismos epigenéticos³ ocasionando la carga de multimorbilidad de trastornos mentales y físicos¹. Los factores epigenéticos pre-concepción² y gestacionales^{1 2} también ejercen una importante influencia.

Allostasis and the Epigenetics of Brain and Body Health Over the Life CourseThe Brain on Stress. Bruce S. McEwen, PhD1. JAMA Psychiatry. Published online April 26, 2017. doi:10.1001/jamapsychiatry.2017.0270