Diversos factores como el nivel socioeconómico y el condicionamiento de la salud provocado por la experiencia de situaciones estresantes representan una carga alostática, la cual produce cambios epigenéticos a nivel genómico o en ciertos mecanismos reguladores mediante la acción de hormonas como las esteroideas (suprarrenales y sexuales) y moléculas de señalización celular.

De esta forma, la carga alostática ejerce un efecto determinante en la comunicación entre el cerebro y los sistemas energético, inmunitario, nervioso autónomo y neuroendocrino. En este sentido, a la comunicación y retroalimentación existente en el eje hipotalámico- hipofisiario-suprarrenal (HHS) se suma el efecto que los mediadores químicos ejercen en los mecanismos reguladores de la cognición, la emoción y las funciones neurológicas.

Dicho efecto se manifiesta en la presentación de trastornos del estado de ánimo, el grado de afección del individuo por su contexto social y el envejecimiento. En particular, las hormonas esteroideas regulan la secreción de factores de liberación y hormonas del hipotálamo y la hipófisis mediante un mecanismo de retroalimentación activado en respuesta a la acción de estos mensajeros químicos en la expresión de genes al unirse a sus receptores intracelulares en los órganos diana (útero, próstata e hígado).

Asimismo, en estudios preclínicos (modelos murinos y con primates) se ha demostrado que existen receptores específicos de las hormonas esteroideas suprarrenales y los estrógenos, en el hipocampo y diversos núcleos cerebrales, implicados en la regulación de las emociones y las facultades intelectuales.

El objetivo de la presente revisión fue exponer el efecto que los diversos mensajeros químicos ejercen en el cerebro y que explica las modificaciones en su arquitectura y función.

El hipocampo no sólo constituye una alerta temprana del compromiso de las funciones cerebrales provocado por procesos naturales como el envejecimiento o por lesiones producidas por convulsiones o isquemia, sino que al presentar los receptores de hormonas esteroideas suprarrenales (de mineralocorticoides y glucocorticoides) media la propagación de la señal de las hormonas a otras áreas cerebrales que modulan la conducta, las emociones, el estado de ánimo y las facultades intelectuales (memoria y aprendizaje).

De esta forma, la función de los glucocorticoides en el cerebro no se limita a la señalización de retroalimentación negativa en el eje HHS, sino que incluye otros procesos cerebrales. Por otra parte, la memoria espacial, proceso elaborado en el hipocampo, como la memoria episódica, puede ser afectada por las hormonas sexuales.

Los diversos mensajeros químicos esteroideos y metabólicos (como el factor de crecimiento tipo 1 similar a la insulina [IGF1], insulina y grelina), las citoquinas secretadas por las células inmunitarias y las señales nerviosas provenientes del sistema nervioso autónomo, simpático y parasimpático, actúan en respuesta a estímulos estresantes, de manera de asegurar la permanencia de la homeostasis en el organismo o la alostasis.

Asimismo, los cambios en la señalización de uno de los sistemas implicados en la alostasis, repercuten en los demás sistemas, en lo que constituye una red de alostasis. Si bien la participación de los diversos sistemas, en ese contexto, confiere protección a las funciones cerebrales y corporales, al modular su adaptación puede generar una respuesta anómala, provocada por la acumulación de cambios, que resulte nociva para dichas funciones (se produce carga y sobrecarga alostática).

La alteración en las señales que modulan la alostasis puede determinar la aparición de diversas condiciones como obesidad, aterosclerosis y diabetes

En este sentido, los efectos de la carga alostática se ponen de manifiesto en los cambios estructurales observados en neuronas del hipocampo y en la corteza prefrontal medial, en las cuales se produce la retracción de dendritas y la disminución en el número de espinas dendríticas, en respuesta al estrés crónico (en las dendritas del complejo basolateral de la amígdala se observa el efecto contrario).

La respuesta al estrés y el desarrollo de carga alostática. La percepción del estrés está influenciada por las propias experiencias, la genética y el comportamiento. Cuando el cerebro percibe una experiencia como estresante, se inician las respuestas fisiológicas y conductuales, que conducen a la alostasis y la adaptación. Con el tiempo, la carga alostática puede acumularse, y la sobreexposición a los mediadores del estrés neural, endocrino e inmune puede tener efectos adversos en varios sistemas de órganos, lo que lleva a la enfermedad. Reimpreso de (McEwen 1998).

Cabe destacar que las modificaciones registradas en las dendritas de las neuronas del hipocampo se encuentran, asimismo, luego de la administración continua de glucocorticoides. Esta hormona esteroidea ejerce su acción mediante la unión de su receptor al elemento de respuesta a glucocorticoides en el núcleo celular, complejo que regula la expresión de genes diana o, de manera indirecta, mediante la interacción de su receptor con otros factores de trascripción (AP1, Stat5 y NF-kappaB), implicados en el control de dicha expresión.

Asimismo, existen moléculas intermediarias del efecto de los glucocorticoides en la estructura neuronal, en respuesta al estrés; entre ellas es importante mencionar al activador tisular del plasminógeno, el BDNF y la lipocalina 2.

En contraposición, los endocannabinoides, en particular el receptor CB1, contrarrestan el efecto del glucocorticoide en respuesta al estrés, en la corteza prefrontal medial y el complejo basolateral de la amígdala.

Por otra parte, los glucocorticoides y los estrógenos modulan los procesos metabólicos en la mitocondria, lo que se traduce en cambios en los niveles de calcio intracelular y en la formación de radicales libres. Es importante mencionar que estudios preclínicos sugieren que los estrógenos modularían la respuesta al estrés crónico al evitar la retracción de las dendritas en las neuronas del hipocampo y la corteza prefrontal medial.

Por otra parte, en diversos modelos con animales, se ha observado que las hormonas esteroideas y demás mediadores químicos provocan cambios moleculares en las neuronas, los cuales determinan respuestas diferentes en animales que fueron expuestos con anterioridad a ciertos estímulos estresantes, respecto de aquellos que no se encontraron sometidos a estos estímulos.

En el contexto de carga alostática, las modificaciones se verificarían en la presencia de un patrón de expresión de genes diferente del registrado en condiciones no estresantes, determinado por cambios en la actividad de los ARN no codificantes, en la metilación de la citosina en el ADN y en la estructura de las histonas. Los glucocorticoides inducirían la expresión de cannabinoides en respuesta a situaciones extremas, lo que conferiría la plasticidad cerebral necesaria para evitar la aparición del trastorno de estrés postraumático.

Cabe destacar que las diferentes vivencias de un individuo desde su niñez, como las situaciones estresantes, condicionan la expresión de los genes, mediante la determinación de patrones de metilación específicos de las islas de CpG.

Asimismo, se ha postulado que los receptores de mineralocorticoides, en respuesta al estrés agudo y crónico, provocan la disminución en la expresión del receptor metabotrópico de glutamato (mGlu2) en el hipocampo, lo que se traduce en un aumento de los síntomas de depresión y ansiedad.

En concordancia, los pacientes con trastorno depresivo mayor muestran una mayor activación del sistema de receptores de mineralocorticoides, en combinación con una reducción de la cascada de señalización mediada por glucocorticoides, alteraciones que afectan el funcionamiento del eje HHS y la elaboración de procesos cognitivos.

Sin embargo, es necesario efectuar estudios adicionales para establecer las consecuencias de la activación de la señalización mediada por mineralocorticoides en los cambios epigenéticos en respuesta a diferentes factores del entorno como el cuidado materno.

El cerebro reconoce el estímulo estresante y regula la activación del sistema neuroendocrino y autónomo, de manera de lograr la adaptación o alostasis

En este sentido, el modelo de alostasis epigenética postula que, en el adulto, la respuesta al estrés, que comprende la activación de ciertos mecanismos fisiológicos y la manifestación de determinadas conductas, se encuentra condicionada por los cambios epigenéticos o de los factores que regulan la expresión génica.

Cabe destacar que el cerebro reconoce el estímulo estresante y regula la activación del sistema neuroendocrino y autónomo, de manera de lograr la adaptación o alostasis.

No obstante, existen factores extrínsecos que pueden afectar la determinación de alostasis o carga alostática, como el ejercicio físico, los hábitos alimentarios, el consumo de alcohol o cigarrillos y el contacto social.

Asimismo, otros factores, como un nivel socioeconómico bajo, se correlacionan con un aumento en las anomalías registradas en la conformación de la sustancia blanca (al igual que en las personas con diabetes tipo 2) y en la mielina y, en la presencia de deterioro cognitivo (tener un significado y un objetivo en la vida, contrarresta la disminución de las facultades intelectuales).