La insulina es una poderosa hormona anabólica segregada por las células ß del páncreas. Actúa en numerosos tejidos para estimular la síntesis y el almacenamiento de los hidratos de carbono, los lípidos y las proteínas.

La falta de producción y secreción apropiadas de insulina o la incapacidad de los tejidos para responder adecuadamente a la insulina contribuyen a la alteración de la homeostasis de la glucosa y a la patogénesis de la diabetes tipo 2. La secreción inapropiada de insulina y la resistencia a la insulina se asocian también con otros trastornos, como obesidad, aterosclerosis e hipertensión.

Los efectos de la insulina sobre la homeostasis de la glucosa fueron bien estudiados a nivel  fisiológico de las células y biológicos de todo el cuerpo, pero los efectos más potentes de la insulina sobre la homeostasis lipídica han sido menos estudiados in vivo.

Recién en 2012 se publicaron los efectos específicos in vivo de la reducción de la producción de insulina en el contexto de la prevención de la obesidad y se estudió formalmente la relación causal. Mucho más recientemente se halló que la obesidad se puede revertir con la reducción específica y parcial de la producción de insulina.

En esta revisión, los autores repasan los mecanismos moleculares que actúan como mediadores en la acción de la insulina sobre el tejido adiposo, así como en la secreción de insulina, con un análisis del desequilibrio de estos procesos en la obesidad y la diabetes tipo 2 en sus inicios.

Se centrarán después en lo aprendido sobre la obesidad y la sensibilidad al regular de manera específica y directa la producción de insulina en diversos contextos. Esperan evaluar cómo la normalización temprana de la producción y secreción de insulina puede tener importancia en la prevención y la reversión de la obesidad, la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2

El remodelado del tejido adiposo teóricamente se puede producir a través de la hipertrofia o la hiperplasia lipídica y hay evidencia de que la insulina tiene múltiples efectos directos sobre el metabolismo lipídico celular y la diferenciación de los adipocitos.

La insulina inhibe la lipólisis en los adipocitos en estado posprandial y promueve el depósito de lípidos a través de la estimulación de la captación, la síntesis y el almacenamiento de triglicéridos en los adipocitos. Experimentos iniciales en roedores revelan que inyecciones de insulina en las almohadillas de grasa provocan expansión tisular debida a la acumulación de lípidos.

Roedores con pérdida de los receptores de insulina en el tejido adiposo blanco sufren alteración del desarrollo del tejido adiposo y están protegidos contra la obesidad inducida por la alimentación. Esto avala la importancia de la acción de la insulina en la expansión adiposa.

La adipogénesis se puede estimular con acción de la insulina por dos mecanismos:

(i) activación de los factores de transcripción C/EBP-b y C/EBP-, que inducen la transcripción del receptor activado g por el proliferador del peroxisoma (PPARg por las siglas del inglés), un importante regulador de la formación del tejido adiposo

(ii) inhibición de la actividad de FOXO1, que en condiciones normales regula negativamente la adipogénesis.

Los ratones que no poseen PPARg en el tejido adiposo tienen cuerpos delgados y valores de insulina inferiores a los de sus compañeros de la misma camada,  pero esto solo se vio al ofrecer a los roedores una dieta rica en grasas.

No obstante, debido a la alteración de la función del tejido adiposo, estos animales tienen mayor acumulación de lípidos en el tejido hepático y muscular. La S6 cinasa1 (S6K1) es activada por los nutrientes y la insulina, generando aumento de la fosforilación del sustrato de los receptores de insulina1 (IRS1).

Los ratones transgénicos sin S6K1 tienen disminución de la fosforilación  de IRS1 y amortiguación de la señalización de insulina. Estos animales, ya sea con alimentación común o hipergrasa, tienen menor masa corporal debido a adipocitos más pequeños y aumento de la lipólisis en relación con los ratones de control.

Su desarrollo general parece alterado ya que su masa corporal es menor ya antes de comenzar con la dieta. Estos datos en conjunto ofrecen evidencias de que la acción de la insulina impacta sobre varios depósitos de tejido adiposo.

Los tejidos de grasa blanca se pueden separar en subtipos según su función, distribución y contribución a la obesidad. Los tejidos adiposos subcutáneo y visceral difieren en el tipo de adipocitos, la función, la actividad lipolítica, la vascularidad y la inervación, así como su respuesta a la insulina y otras hormonas.

• El tejido adiposo subcutáneo es el reservorio del exceso de calorías, pero cuando este reservorio está saturado o su capacidad para generar nuevos adipocitos está disminuida, los lípidos se acumulan en otros lugares, como los depósitos viscerales, el hígado y el páncreas.
   
• El tejido adiposo visceral es metabólicamente más activo, más sensible a la lipólisis y parece tener mejor respuesta al descenso de peso. Los mecanismos que determinan la expansión de las grasas no se conocen totalmente y quizás dependan del sexo, la etnia y la edad.

Las insulina se produce, se almacena y se segrega por células ß especializadas, uno de los cinco tipos celulares que producen hormonas y componen los complejos microórganos de los islotes de Langerhans del páncreas. La transcripción de los genes de insulina y el traslado del ARNm son controlados principalmente por la glucosa.

Aunque desde hace tiempo se suponía que solo cambiar la expresión de los genes de insulina quizás no alterara la secreción de insulina circulante, los estudios de los autores en roedores muestran que cambios estables, pero moderados, de la insulina circulante se pueden lograr a largo plazo al regular la cantidad de genes de insulina circulantes.

La glucosa es el estímulo principal de la secreción de insulina, pero en algunos casos la liberación hormonal también se puede regular por los nutrientes circulantes, como los aminoácidos y los ácidos grasos. La respuesta secretora de la insulina a los nutrientes varía según la edad. A medida que se envejece, los valores de secreción de insulina estimulada por los nutrientes disminuyen.

La hipersecreción de insulina puede desensibilizar la capacidad de responder del receptor de insulina

La hiperinsulinemia crónica se vincula con la reducción de la sensibilidad a la insulina en modelos en roedores. Además, los pacientes con insulinoma hipersegregan insulina y pueden sufrir reducción de la sensibilidad a la misma.

La obesidad y la resistencia a la insulina son fuertes factores pronósticos del comienzo de diabetes tipo 2, aunque la resistencia a la insulina leve puede proteger en una etapa muy temprana de la diabetes tipo 2 al prevenir la sobrecarga de glucosa en los tejidos.

Mientras que la relación entre resistencia a la insulina y diabetes tipo 2 se acepta y parece ser directa, con el concepto que las células ß sintetizan e hipersegregan insulina para intentar compensar por la disminución de la acción de la misma, varias líneas de evidencia pintan un panorama más complejo de la relación entre hiperinsulinemia y sensibilidad a la insulina.

Por ejemplo, como cualquier otra hormona, la hipersecreción de insulina puede desensibilizar la capacidad de responder del receptor de insulina al actuar sobre los valores de este, así como en las señales de insulina más allá del receptor. Es decir que hay un fundamento biológico celular para opinar que la hiperinsulinemia es parte del problema, no solo una respuesta compensatoria.

La hiperinsulinemia es un evento patobiológico en la cascada de defectos homeostáticos que incluyen la obesidad, la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2. Estudios en roedores muestran evidencia de esto. La hiperinsulinemia parece estar más ligada al riesgo de obesidad en niños que en adultos.

El aumento de la secreción de insulina se produce como un mecanismo de compensación de la resistencia a la insulina. La insulina aumentada también parece correlacionarse con el inicio del aumento de la adiposidad. La hipersecreción de insulina conduce a una falla eventual de células B; sin intervención, esto eventualmente resulta en una reducción de la secreción de insulina y, en un entorno clínico, como una prueba de la diabetes tipo 2.